ANTICONVULSIVOS DANIEL ENRIQUE ZAMUDIO BALDENEGRO. ABRAHAM ALEJANDRO ABAROA MENESES. JONATHAN VALENZUELA ROMERO.

 DIFENILHIDANTOINATO (FENITOÍNA)  Fármaco anticonvulsivo no sedante más antiguo.  Es una hidantoína con sustitución difenílica.  Un profármaco más soluble de la fenitoína, la FOSFENITOÍNA, está disponible para uso parenteral.  Este compuesto éster fosfato se convierte con rapidez en fenitoína en el plasma.  Altera la conductancia de Na+, K+ y Ca2+, los potenciales de membrana y la concentración de aminoácidos y de los neurotransmisores noradrenalina, acetilcolina y ácido aminobutírico γ (GABA).  La principal acción de la fenitoína es bloquear los conductos del sodio e inhibir la generación de potenciales de acción rápidamente repetitivos.  MECANISMO DE ACCION:

 TOXICIDAD:  Diplopía,  Ataxia,  Hiperplasia gingival,  Hirsutismo,  Neuropatía  INTERACCIONES:  Fenobarbital,  Carbamazepina,  Isoniazida,  Felbamato,  Oxcarbazepina,  Crisis tónico-clónicas generalizadas, crisis parciales.  La absorción depende de la fórmula.  Se une con gran afinidad a las proteínas plasmáticas.  No hay metabolitos activos.  Eliminación dependiente de la dosis, t1/2 de 12 a 36 h.  La fosfenitoína es para vías IV e IM.  FARMACOCINÉTICA:

 CARBAMAZEPINA:  Es un componente tricíclico eficaz para el tratamiento de la depresión bipolar.  Eficaz en el manejo de la epilepsia.  Bloquea las descargas de alta frecuencia de las neuronas por su acción sobre los conductos del Na+ VG.  Disminuye la emisión sináptica de glutamato.  FARMACOCINÉTICA  MECANISMO DE ACCIÓN:  Se absorbe con facilidad por vía oral con concentraciones máximas en 6 a 8 h.  No hay unión significativa a proteínas.  Se metaboliza en parte a epóxido activo.  T1/2 de la sustancia original varía de 8 a 12 h en pacientes tratados a 36 h en sujetos normales.  TOXICIDAD:  Náusea.  Diplopía.  Ataxia.  Hiponatremia.  Cefalea.  INTERACCIONES:  Fenitoína.  Carbamazepina.  Valproato.  Fluoxetina.  Verapamilo.

 OXACARBAZAPINA:  Es similar a la carbamazepina; tiene una semivida más breve pero metabolitos activos con mayor duración y menos interacciones reportada  Tiene una semivida de sólo 1 a 2 h.  Su actividad, reside casi de manera exclusiva en el metabolito 10-hidróxido (en especial el enantiómero S(+), eslicarbazepina), al que se convierte con rapidez y que tiene una semivida similar a la de la carbamazepina, de ocho a 12 h.  El fármaco se excreta en general como glucurónido del metabolito 10-hidróxido.

 FENOBARBITAL: Es el más antiguo de los fármacos anticonvulsivos disponibles hoy en día. Considerado uno de los fármacos anticonvulsivos más seguros. Se recomienda el uso de otros medicamentos con menos efectos sedantes.  MECANISMO DE ACCIÓN:  Aumenta las respuestas fásicas del receptor GABA A.  Disminuye las respuestas excitadoras en las sinapsis.  FARMACOCINÉTICA:  Absorción casi completa.  No se une a las proteínas plasmáticas.  Concentraciones máximas en 0.5 a 4 h.  Sin metabolitos activos.  T1/2 varía de 75 a 125 h.  APLICACIONES CLÍNICAS:  Crisis tónico-clónicas generalizadas.  Crisis parciales.  Convulsiones mioclónicas.  Convulsiones generalizadas.  Crisis neonatales.  Estado epiléptico.  TOXICIDAD :  Sedación.  Aspectos cognoscitivos.  Ataxia.  Hiperactividad.

 PRIMIDONA:  Se introdujo al mercado a principios del decenio de  Después se informó que dicho fármaco se metabolizaba generando fenobarbital y feniletilmalonamida (PEMA).  Las tres moléculas tienen actividad anticonvulsiva.  Se absorbe con facilidad por vía oral.  no se une con gran afinidad a las proteínas del plasma.  Concentraciones máximas en 2 a 6 h.  t1/2 de 10 a 25 h.  2 metabolitos activos (fenobarbital y feniletilmalonamida)  FARMACOCINÉTICA:  TOXICIDAD:  Sedación.  Aspectos cognoscitivos.  Ataxia.  Hiperactividad.

 GABAPENTINA:  Es un aminoácido, análogo del GABA, eficaz contra las crisis parciales.  MECANISMO DE ACCIÓN:  Disminuye la transmisión excitadora al actuar sobre los conductos del Ca2+ VG antes de la sinapsis (subunidad α2δ).  FARMACOCINÉTICA:  La biodisponibilidad disminuye 50% conforme aumenta la dosis.  No se une a las proteínas plasmáticas.  No se degrada.  T1/2 de 6 a 8 h.  APLICACIONES CLÍNICAS:  Convulsiones tónicoclónicas generalizadas,  Convulsiones parciales.  Convulsiones generalizadas  TOXICIDAD:  Somnolencia.  Mareo.  Ataxia.

 LAMOTRIGINA:  Prolonga la inactivación de los conductos del Na+ VG.  Actúa en el espacio presináptico sobre los conductos del Ca2+ VG, disminuye la secreción de Glutamato.  MECANISMO DE ACCIÓN:  Se absorbe con facilidad por vía oral.  sin unión significativa a proteínas.  con metabolismo extenso pero sin productos activos.  T1/2 de 25 a 35 h.  FARMACOCINÉTICA:  Convulsiones tónicoclónicas generalizadas.  Convulsiones parciales.  Convulsiones generalizadas.  Convulsiones de ausencia.  TOXICIDAD:  Mareo.  Cefalea.  Diplopía.  Exantema.  APLICACIONES CLÍNICAS:

 LEVETIRACETAM :  Es un análogo piracetámico, ineficaz contra las crisis inducidas con electrochoque máximo o pentilentetrazol, pero tiene actividad notable en modelos de estimulación eléctrica repetida.  MECANISMO DE ACCIÓN:  Actúa sobre la proteína sináptica SV2A.  FARMACOCINÉTICA :  Se absorbe con facilidad por vía oral.  No se une a proteínas plasmáticas.  Se degrada a tres metabolitos Inactivos.  T1/2 de 6 a 11 h.  APLICACIONES CLÍNICAS:  Convulsiones tónicoclónicas generalizadas.  Convulsiones parciales.  Convulsiones generalizadas.  TOXICIDAD:  Nerviosismo.  Mareo.  Depresión.  Convulsiones.

 TOPIRAMATO:  Es un monosacárido sustituido, diferente desde el punto de vista estructural a todos los demás fármacos anticonvulsivos.  Antagoniza las descargas repetitivas de neuronas de la médula espinal en cultivo, al igual que la fenitoína y la carbamazepina.  MECANISMO DE ACCIÓN:  FARMACOCINÉTICA :  APLICACIONES CLÍNICAS:  TOXICIDAD:  Se absorbe con facilidad.  No se une a proteínas plasmáticas.  Con metabolización extensa, 40% se excreta sin cambios en la orina.  No tiene metabolitos activos.  T1/2 de 20 h, pero disminuye con fármacos concomitantes.  Convulsiones tónicoclónicas generalizadas.  Convulsiones parciales.  Convulsiones generalizadas.  Convulsiones de ausencia.  Migraña.  Somnolencia.  Lentitud cognitiva.  Confusión.  Parestesias.

 VIGABATRINA:  MECANISMO DE ACCIÓN:  FARMACOCINÉTICA :  APLICACIONES CLÍNICAS:  Inhibe de manera irreversible a la transaminasa de GABA.  Biodisponibilidad del 70%.  No se une a proteínas plasmáticas.  No se metaboliza.  T1/2 de 5 a 7 h (sin importancia por el mecanismo de acción).  Convulsiones parciales.  Espasmos infantiles.  Somnolencia.  Mareo.  Psicosis.  Pérdida de campos visuales  TOXICIDAD:

 ZONISAMIDA:  MECANISMO DE ACCIÓN:  FARMACOCINÉTICA :  APLICACIONES CLÍNICAS:  Es un derivado sulfonamídico.  Bloquea las descargas de alta frecuencia por su acción sobre los conductos del Na+ VG.  Biodisponibilidad de casi 70% por vía oral.  Unión mínima a proteínas plasmáticas.  >50% se metaboliza.  T1/2 de 50 a 70 h.  Convulsiones tónico-clónicas generalizadas.  Convulsiones parciales.  Convulsiones mioclónicas.  Somnolencia.  Alteración cognitiva,  Confusión.  Mala concentración.  TOXICIDAD:

 ETOSUXIMIDA:  MECANISMO DE ACCIÓN:  FARMACOCINÉTICA :  APLICACIONES CLÍNICAS: Tiene muy poca actividad contra el electrochoque máximo, pero considerable eficacia contra las crisis inducidas por pentilentetrazol; se introdujo como fármaco para el “pequeño mal puro”.  Disminuye las corrientes de Ca2+ de umbral bajo (de tipo T).  Se absorbe con facilidad por vía oral con cifras máximas de 3 a 7 h.  No se une a proteínas.  Se degrada por completo hasta compuestos inactivos.  T1/2 por lo general de 40 h.  Crisis de ausencia.  TOXICIDAD:  Náusea.  Cefalea.  Mareo.  Hiperactividad.

 VALPROATO SÓDICO:  MECANISMO DE ACCIÓN:  FARMACOCINÉTICA :  APLICACIONES CLÍNICAS:  TOXICIDAD:  Bloquea las descargas de alta frecuencia de las neuronas.  Modifica el metabolismo de aminoácidos.  Se absorbe con facilidad a partir de varias fórmulas.  Altamente unido a las proteínas plasmáticas.  Se metaboliza en forma extensa.  T1/2 de 9 a 16 h.  Convulsiones tónico-clónicas generalizadas.  Convulsiones parciales.  Convulsiones generalizadas.  Convulsiones de ausencia.  Convulsiones mioclónicas.  Náusea.  Temblor.  Aumento de peso.  Pérdida de pelo.  Actividad teratogénica y hepatotóxica.

 DIAZEPAM:  Administrado por vía intravenosa o rectal es muy eficaz para detener la actividad convulsiva continua, en especial en las crisis epilépticas tónico-clónicas generalizadas.  El fármaco en ocasiones se administra por vía oral a largo plazo, aunque no se considera muy eficaz cuando se aplica de esta manera, tal vez por el rápido desarrollo de tolerancia.  Se dispone de un gel rectal para pacientes resistentes en quienes se necesita el control agudo de crisis de actividad convulsiva.

a) Facilita la acción inhibidora del neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico o GABA en el S.N.C. b) Actúa sobre la membrana postsináptica como modulador de la actividad GABAérgica. c) Actúa en receptores específicos en el SNC, situados en la membrana postsináptica. DIAZEPAM posee una acción tranquilizante (ansiolítica), miorrelajante, anticonvulsivante e inductora del sueño. De las cuatro propiedades mencionadas, la que más destaca es la miorrelajante. DIAZEPAM, como sucede con otros medicamentos psicotrópicos, corresponde a una acción depresora selectiva de los centros nerviosos, y la acción tranquilizante ansiolítica que se ejerce sobre el sistema activador ascendente reticular (acción no muy intensa) y en el sistema límbico.  MECANISMO DE ACCIÓN:  FARMACOCINÉTICA  APLICACACIONES CLÍNICAS Crisis epilépticas Crisis en grupos

 Anestesiología:  Premedicación: mg I.M. (Niños mg/kg) una hora antes de la inducción de la anestesia.  Inducción de la anestesia: mg/kg I.V.  Sedación basal antes de procedimiento, exámenes e intervenciones: mg I.V. (niños mg/kg).  Status epilepticus : mg/kg I.V., repetir después de10-15 minutos. Dosis máxima: 3 mg/kg en 24 horas.  Estados de excitación: (Estados agudos de ansiedad y pánico, delirium tremens). Inicialmente mg/kg I.V., pudiendo repetir a las 8 horas hasta que los síntomas cedan a cambiar la vía oral.  DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: :

 LORAZEPAM:  Parece ser más eficaz y tener una acción más prolongada que el diazepam en el tratamiento de estado epiléptico y algunos expertos lo prefieren.  Al gual que las benzodiazepinas, ejerce su efecto por unión a receptores específicos en varios sitios del sistema nervioso central, potenciando efectos de inhibición sináptica mediada por el ácido gama-aminobutírico.  En dosis mayores de 2 mg, el LORAZEPAM no sólo daña la coordinación, sino también la velocidad y exactitud de la ejecución.  Estos efectos fueron máximos a las 4 horas o más después de la dosificación.  MECANISMO DE ACCIÓN:

 Somnolencia, otras reacciones adversas reportadas son los mareos, debilidad, fatiga y letargia, desorientación, ataxia, náuseas, alteración del apetito, cambio de peso, depresión visión borrosa y diplopia, agitación psicomotora, disturbio del sueño, vómito, disturbio de la libido, cefalea, reacciones dermatológicas. Disturbios en el sistema gastrointestinal, oídos, nariz y garganta, músculo esquelético y sistema respiratorio.  TOXICIDAD  APLICACIONES CLÍNICAS Crisis epilépticas Crisis en grupos

 CLONAZEPAM:  Es un fármaco de acción prolongada con eficacia demostrada contra crisis de ausencia; con base en miligramos es uno de los fármacos anticonvulsivos más potentes que se conocen.  Es efectivo en algunos casos de convulsiones mioclónicas y se ha intentado utilizar en los espasmo.  La sedación que causa es notoria, en especial al inicio del tratamiento.  Las dosis iniciales deben ser pequeñas.  Las dosis máximas toleradas suelen oscilar entre 0.1 y 0.2 mg/kg, pero es posible que se necesiten varias semanas de aumento gradual de la dosis diaria para alcanzar esas concentraciones en algunos pacientes infantiles.

Las benzodiazepinas actúan a nivel de las regiones límbica, talámica e hipotalámica del cerebro produciendo sedación, hipnosis, relajación muscular, actividad anticonvulsivante y coma. Los efectos farmacológicos se deben al efecto del GABA, un neurotransmisor inhibitorio. Al interactuar alostéricamente los receptores benzodiazepínicos con los receptores GABA-érgicos, se potencia el efecto del GABA con las correspondiente inhibición del sistema reticular ascendente. Las benzodiazepinas bloquean además los efectos corticales y límbicos que tienen lugar al estimular las vías reticulares.  MECANISMO DE ACCIÓN:

Estado convulsivo  La más frecuente es la crisis epiléptica tónico-clónica generalizada :  Urgencia que pone en riesgo la vida y requiere de inmediato tratamiento cardiovascular, respiratorio y metabólico, además de terapia farmacológica.  Siempre requiere la administración intravenosa de anticonvulsivos. El diazepam es el más eficaz para detener los ataques y se administra en forma súbita hasta una dosis total máxima de 20 a 30 mg en adultos.  El diazepam intravenoso puede deprimir la respiración (y con menos frecuencia la función cardiovascular) y debe contarse de inmediato con recursos para la reanimación durante su administración.  El efecto no es duradero pero el intervalo de 30 a 40 minutos sin convulsión permite iniciar un tratamiento más definitivo.

 Algunos médicos prefieren el lorazepam, que tiene un efecto equivalente al del diazepam y tal vez una acción un poco más prolongada.  En pacientes que no se encuentran en realidad en medio de una convulsión, se puede omitir el tratamiento con diazepam y tratar al individuo de inmediato con un fármaco de acción prolongada, como la fenitoína. Su clasificación es de suma importancia para determinar un Tx Farmacológico.  Se pueden dividir en dos grupo:  Crisis Parciales (Focales): Se puede localizar el inicio del ataque, por clínica o EEG. Los farmacos utilizados para sus subtipos son mas o menos los mismos.  Convulsiones Generalizadas: No se encuentran datos de un inicio localizado. Éste grupo es bastante Heterogéneo. Los farmacos utilizados para su Tx se determina por el subtipo individual.

Convulsiones Parciales  Simples:  Se conserva la conciencia y el Estado de Alerta.  EEG muestra localización de la descarga anormal en la porción afectada del cerebro.  Puede dar inicio súbito de sacudidas clónicas en una extremidad por seg. Después dejar una debilidad residual en miembros afectados por min.  El paciente esta por completo al tanto del ataque y lo puede describir con detalle.  Complejas:  También tiene un inicio localizado pero la descarga se amplía.  Casi siempre involucra al sistema Límbico.  Las crisis mas complejas surgen de uno de los lóbulos temporales (Susept. A Hipox. O Infe.)  El paciente puede percibir una breve señal antes de que su conciencia se afecte, tras lo que algunos fijan la mirada, otros se tambalean o caen.

 La mayoría muestra automatismos, de los cuales el paciente no tienen memoria posteriormente.  Tras seg se recupera gradualmente la conciencia, se puede sentir cansado o abatido por varias horas tras el ataque. Crisis con Generalización secundaria:  Un ataque parcial precede de inmediato a una convulsión Tónico-Clónica generalizada (De Gran Mal)

Convulsiones Generalizadas  Crisis Tónico-Clónica Generalizada (De Gran Mal)  La mas espectacular de todas.  Convulsiones de Ausencia (Pequeño Mal)  Inicio Abrupto y Cese Súbito  Sacudidad Mioclonicas  Convulsiones Atónicas  Espasmos infantiles

Epilepsia mioclónica juvenil  Abarca cerca de 10% de todos los síndromes epilépticos.  La edad de inicio es al principio de la adolescencia y el trastorno se expresa de modo característico por convulsiones micológicas y tónico-clónicas y, en muchos casos, por crisis de ausencia.  Al igual que la mayor parte de las epilepsias de inicio generalizado, es un padecimiento genético complejo, causado tal vez por la herencia de múltiples genes de sensibilidad; hay acumulación familiar de casos, pero el modelo hereditario no es mendeliano.

 Tx Farmacologicos  Tónico-ClónicasParciales y generalizadas:  Farmacos Antiguos: Fenitoina, Carbamazepina, Valproato y Barbituricos.  Farmacos nuevos: Eslicarbazepina, Lamotrigina, Levetiracetam, Gabapentina, Oxcarbazepina, Pregabalina, Topiramato, vigabatrina, Lacosamida y Zonisamida  Crisis de ausencia:  Se prefieren la etosuximida y el valproato porque no son sedantes. El clonazepam también es muy eficaz pero tiene la desventaja de efectos adversos relacionados con la dosis y el desarrollo de tolerancia. La lamotrigina y el topiramato también pueden ser útiles.

 Síndromes mioclónicos específicos:  Suelen tratarse con valproato ; si es necesario, se puede usar en forma aguda una fórmula intravenosa. No es sedante y puede ser muy eficaz.  Otros pacientes responden a clonazepam, nitrazepam u otras benzodiazepinas, aunque pueden requerirse dosis altas, con la somnolencia acompañante.  La zonisamida y el levetirazetam pueden ser útiles.  Crisis atónicas:  A menudo son resistentes a todos los medicamentos disponibles.  Valproato puede ser beneficioso, al igual que la lamotrigina.  Las benzodiazepinas mejoran el control de las convulsiones en algunos de esos pacientes, pero es posible que en otros empeoren las crisis.  Felbamato es eficaz en algunos individuos, aunque la toxicidad idiosincrásica del fármaco limita su uso.

 Espasmos infantiles:  Infortunadamente se limita a mejorar el control de las convulsiones en vez de otras manifestaciones del trastorno, como el retraso mental.  La mayoría de los pacientes recibe un ciclo de corticotropina intramuscular.  Las benzodiazepinas, como el clonazepam o el nitrazepam ; su eficacia puede ser casi tan buena como la de los corticosteroides.  La vigabatrina es eficiente y muchos neurólogos pediatras la consideran el fármaco ideal.  Se desconoce el mecanismo de acción de los corticosteroides y de la corticotropina en el tratamiento de los espasmos infantiles, pero puede involucrar la disminución de los procesos inflamatorios.  Epilepsia mioclónica juvenil:  se puede agravar por el uso de fenitoína o carbamazepina ; el valproato es el fármaco ideal, seguido por lamotrigina y topiramato

Sx de West  Encefalopatía epiléptica dependiente de la edad caracterizada por la triada electroclínica de:  Espasmos epilépticos en salvas.  Trazado EEG hipsarrítmico.  Detención o regresión en el desarrollo psicomotor.  Incidencia : 0.31x1000 nac. Vivos

 La fisiopatología se desconoce. Por lo general se piensa que los espasmos constituyen una respuesta inespecífica de un cerebro inmaduro a cualquier daño.  Desequilibrio de los neurotransmisores del tallo cerebral.  Lesiones corticales.  Anomalías en el sist. Inmunitario: 1. ESPASMOS. Contracción brusca, bilateral y simétrica de los músculos del cuello, tronco y miembros.  3 tipos: Flexión, extensión y mixtos. Un mismo paciente puede mostrar más de 1 tipo de espasmo o incluso el tipo de espasmo puede variar en un mismo periodo  FISIOPATOLOGÍA  MANIFESTACIONES CLINICAS

2. HIPSARRITMIA : EEG: Puntas y ondas lentas de gran amplitud, desordenadas que varían de un momento a otro tanto en duración como en localización.