El papel de Micofenolato de Mofetilo en la Inducción y Mantenimiento de la Nefritis Lúpica Gabriel Contreras, M.D.,M.P.H. Profesor asociado, Nefrología Universidad de Miami, Escuela de Medicina

Abordajes terapéuticos secuenciales con inmunosupresores en nefritis lúpica Induction Maintenance Mycophenolate Mycophenolate Mofetil Mofetil Cyclophosphamide Cyclophosphamide Azathioprine Azathioprine Chan TM, et al, Nephron 1995. Chan TM et al. New Engl J Med 2000; 343:1156-62. Chan TM, et al, JASN 2005; A1010. Houssiau F, et al, Arthritis Rheum 2002;8:2121-31. Contreras G, et al. NEJM. March 2004.

Razones para el estudio de nuevos abordajes terapéuticos con inmunosupresores Toxicidad con terápia prolongada con ciclofosfamida (CY). Nuevos abodajes terapéuticos con inmunosupresores disminuyen la exposición prolongada a ciclofosfamida. Sobre vida renal inadecuada en Afro-Americanos. NIH trial 1970s-1996. Dooley et al. KI 1997; 51: 1188-95. Chan et al. Nephron 1995.

Nefrítis Lúpica Complicaciones Grupo % de pacientes Pred AZA POCY AZACY IVCY Infecciones mayores 25 11 17 14 10 Herpes zoster * 7 11 33 32 25 Cistítis Hemorrágica  0 0 17 14 0 Cancer 0 11 17 0 0 Menopausia premat. 8 18 71 53 45 Mortalidad 11 11 11 14 15 * p<.05 grupos 1 and 2 vs 3, 4 and 5  p<.01 grupos 1, 2 and 5 vs 3 and 4  p<0.01 grupos 1 and 2 vs 3, 4 and 5 NIH. N Engl J Med 1986;314:614-619

Amenorrea sostenida en pacientes tratados con IVCY de acuerdo a la duración de la terápia y edad % Corto-IVCY Largo-IVCY p= 0.04 corto-IVCY vs. Largo-IVCY. Boumpas DT. et al. Ann Inter Med 1993; 119: 366-369.

Ciclofosfamida en nefrítis lúpica: pobre sobre vida renal en Afro-Americanos. Dooley MA, et al. KI 1997. P = 0.007

Razones para el estudio de Micofenolato Mofetilo (MMF) en LES Ácido micofenólico inhibe la dehidrogenasa de inosina monofosfatada-5’. MMF tiene un efecto antiproliferativo selectivo en los linfocitos: Bloquea la proliferación de células B y T Disminuye la formación de autoanticuerpos, B-cel. Disminuye la expresión de citokinas y moléculas de adhesión MMF dismunuye complemento C3 en los glomérulos MMF es efectivo en modelos de animales. La eficacia de MMF en pacientes con trasplantes renales. Allison AC, Eugui EM, Mirkovich A, Scand J Immunol 1991.Corna et al, KI 1997. USA study, Transplantation 1995. European study, Lancet 1995. Tricontinental study, Transplantation 1996.

Eficacia de MMF vs POCY-AZA secuencial en 42 pacientes con nefrítis lúpica difusa proliferativa Grupo 1: MMF (2 g x 6 meses, despues 1 g) + prednisona (0.8 mg/kg) Grupo 2: POCY (2.5 mg/kg/d x 6 meses), despues AZA (1.5 mg/kg/d) + prednisona Pacientes (%) Chan TM et al. New Engl J Med 2000; 343:1156-62.

Uso prolongado de MMF (n=32) (Inducción-Mantenimiento) o seguido por AZA en nefrítis lúpica difusa proliferativa comparado a uso secuencial POCY-AZA (n=30) Groupo 1: MMF inducción (2 g x 6 meses, 1 g ó 1.5 g x 6 meses, 1 g x 12 meses ó AZA (1-1.5 mg/kg/d) Groupo 2: POCY (2.5 mg/kg/d x 6 meses), AZA (1.5-2 mg/kg/d x 6 mese, 1-1.5 mg/kg/d). ambod groupos recivieron corticosteroides P=0.013 P=0.004 Pacientes (%) Chan TM et al. JASN 2005; April

Chan TM et al. JASN 2005; April

Inducción con Micofenolato de mofetilo (1. 0 to 1 Inducción con Micofenolato de mofetilo (1.0 to 1.5 g/d) en pacientes con recaídas o resistentes a IVCY vs. IVCY inducción (0.75 g/m2) en nefrítis lúpica proliferativa Weixin H, et al. Chin Med J 2002; 115: 705-9 Fallo renal Remisión parcial de Proteinuria:  >50% Remisión completa de proteinuria: <0.5 g/d Remisión de Hematuria:  >50% * P <0.05 Eventos adversos Gastrointestinales MMF MMF Infecciones IVCY

Inducción con Micofenolato de mofetilo (1. 0 to 1 Inducción con Micofenolato de mofetilo (1.0 to 1.5 g/d) en pacientes con recaídas o resistentes a IVCY vs. IVCY inducción (0.75 g/m2) en nefrítis lúpica proliferativa Resultados MMF (n = 23) IVCY (n = 23) ANA positivo 38% 50% Anti-DNA positivo 0% 10% Crioglobulina positivo 25% * 50% Actividad histológica 4.0 ± 2.0 * 6.4 ± 3.0 Cronicidad histológica 2.8 ± 2.8 2.2 ± 2.3 * P <0.05 MMF vs. IVCY. Weixin H, et al. Chin Med J 2002; 115: 705-9

MMF vs. IVCY inducción por 6 meses en nefrítis lúpica severa Características basales MMF (n = 71) IVCY (n = 69) Edad (años) 32.5 ± 10.0 31.0 ± 9.0 Mujeres 61 (86%) 65 (94%) Afro-Americanos 43 (61%) 36 (52%) OMS clase IV 39 37 OMS clase III 11 11 OMS clase V 14 13 Membrano-proliferativa 7 8 SCr, mg/dL 1.06 ± 0.52 1.08 ± 0.49 Orina: proteína, g/24 h 4.06 ± 3.14 4.41 ± 3.51 Orina: sedimento RBC/HPF WBC/HPF 24.1 ± 50.3 12.6 ± 23.5 33.2 ± 115.5 10.3 ± 17.3 Albúmina, g/L 2.81 ± 0.95 2.69 ± 0.56 Ginzler E, et al. Arthritis Rheum. 2003;48:S647; ASN Appel et al. 2003

Completa + Parcial, Remisión Porcentaje (%) con respuesta MMF vs IVCY Remisión Remisión completa: normalización de creatinina, proteinuria y sedimento urinario Remisión parcial: mejoramiento en parámetros de función renal de al ménos 50% 10 20 30 40 50 60 Completa Remisión Parcial Remisión Completa + Parcial, Remisión MMF IVCY 16/71 4/69 21/71 17/69 37/71 21/69 P = NS P = 0.005 P = 0.009 Porcentaje (%) con respuesta

MMF vs IVCY Remisión Complete + Parcial en Afro-Americanos vs. Otros 10 20 30 40 50 60 70 IVCY P = 0.002 P = 0.554 MMF Afro-Americanos Otros Respuesta (%)

Creatinina serica y proteina urinaria Creatinina (mg/dL) Proteina Urinaria (g/24 hr) p = NS p = NS MMF IVCY

Sedimento Urinario RBC WBC RBC/hpf WBC/hpf p = NS p = NS MMF IVCY

MMF tolerancia Dosis de MMF = 1 g TID 64% de pacientes recibieron MMF por al menos 1 mes dosis de 3 g/d Promedio de dosis tolerada = 2.7 g/d Dosis mas baja tolerada = 1.5 g/d en 1 paciente; 1.75 g/d en 1 paciente

MMF toxicidad Efectos adversos GI Nausea, vomitos, flatulencia generalmente controlados con incremento gradual de MMF y/o el uso de inhibidores de bomba de protones Diarrea mas frecuente con MMF que con IVCY; la mayoria de episodios leves A ningun paciente se le removio del estudio por effectos GI adversos due a MMF Infecciones menos frecuentes con MMF que con IVCY Infeciones severe piogenicas Herpes genital y de piel Tiña de piel y uñas Erupcion de piel severa y recurrente en 1 paciente

Terápias Secuenciales en nefrítis lúpica proliferativa G Contreras, V Pardo, B Leclercq, O Lenz, P O’Nan, E Tozman, D. Roth. NEJM 2004; 350: 971-80.

Tratamiento: protocolo Fase de Inducción Mensual IVCY por 4–7 dosis (0.5–1.0 g/m2) con 0.5–1 mg/kg/d prednisona Randomización: carta cerrada Estratificada de acuerdo a Afro-Americanos Fase Mantenimiento (1-3 años) IVCY q 3 meses (0.5 - 1.0 g/m2) AZA (0.5 - 3 mg/kg/d) MMF (0.5 - 3.0 g/d) Durante mantenimiento, pacientes recibieron < 0.5 mg/kg/d prednisona o corticosteroides equivalentes Contreras G, et al. NEJM. March 2004

Terápias de mantenimiento en NL severa: Pacientes , N = 59 OMS (WHO) Clase III n = 12 índice de Actividad: 8/24 OMS (WHO) Clase IV n = 46 índice de Cronicidad: 1.9-3.6 OMS (WHO) Clase Vb n = 1 Edad 33, 46% Afro-Americanos, 49% Hispanos, 5% Caucásicos 93% mujeres, 95% hipertensos 64% nefróticos; orina, proteina/Cr: > 5.0, Alb: 2.7 Cr: 1.6 mg/dL, Contreras G, et al. NEJM. March 2004

Resultados (I): <0.001 1.72.7 5.24.2 Orina, proteína/Cr(mg/mg) 1-5  1-5 10-25  1-5 Orina GRs (x HPF) 5-10  0-2 Orina GBs (x HPF) 2310 135 Complemento C4 (mg/dL) 9933 6129 Complemento C3 (mg/dL) 117127 7631088 Anti-dsDNA (IU/L) 160 (40-2560) 640 (40-2560) ANA 3.40.5 2.70.7 Albúmina (g/dL) 1.00.6 1.61.3 Creatinina (mg/dL) 2013 3337 BUN (mg/dL) 9315 10615 MAP (mm Hg) 0.003 48 33 I-ECA o BRA (n) 8 38 Nefrótico (n) 49 Remisión (n) Valor P Pre-Mantenimiento n=59 Pre-Inducción n=59 Características

Resultados (II) P = 0.106, MMF vs. IVCY P = 0.022, AZA vs. IVCY P = 0.331, MMF vs. AZA 19 19 15 10 9 4 2 AZA 20 19 12 6 3 2 1 IVCY 20 20 14 11 6 2 2 MMF

Resultados (III) P = 0.24, MMF vs. IVCY P = 0.17, AZA vs. IVCY P = 0.95, MMF vs. AZA 19 17 13 9 7 3 1 AZA 20 16 10 4 3 2 1 IVCY 20 18 12 9 6 2 1 MMF

Resultados (IV) P = 0.049, MMF vs. IVCY P = 0.009, AZA vs. IVCY P = 0.503, MMF vs. AZA 19 19 15 10 9 4 2 AZA 20 19 12 6 3 2 1 IVCY 20 20 14 11 6 2 2 MMF

Terápias de Mantenimiento: IVCY vs AZA vs MMF Hospitalizaciones y efectos adversos Hospital días Amenorrea * Infecciones 100 pt-año por pt-año * % Totales  Severas  IVCY 10 32 77 25 AZA 1 8 29 2 MMF 1 6 32 2 AZA or MMF vs. IVCY: * p  0.03;  p < 0.01;  p  0.02. Infecciones severas: neumonía, sepsis, meningítis. Contreras G, et al. NEJM. March 2004

Dósis de inmunosupresores durante fase de mantenimiento Visitas rango AZA mg/kg/d IVCY mg/m2 MMF mg/d, mediana (95%CI) 0-6 1.2  0.4 542  70 1500 (1500-2000) 6-12 1.0  0.5 565  62 12-18 1.1  0.6 562  106 1250 (1000-1500) 18-24 0.8  0.6 530  119 1000 (500-1500) 24-30 1.1  0.5 644  4 1000 (500-1250) 30-36 541  36 500 (250-500) MMF dósis = mediana y 95% IC. Datos reportados como media  DS.

Preguntas en el Tratamiento de Nefrítis Lúpica Inducción Es MMF eficáz como terapia de inducción-mantenimiento a largo plazo en poblaciones Caucásicas, Afro-Americanas y Hispanas? Se debe continuar la inducción con MMF a la dosis máxima tolerada en pacientes que no responden en 6 meses? Mantenimiento Es MMF superior a AZA? Por cuanto tiempo se debe continuar la terapia de mantenimiento?