Factores determinantes de la anemia en el trasplantado renal con insuficiencia renal grado III-IV. Resultados preliminares del estudio ARES M.A. Gentil, F. Ortega, M. Arias, J.M. Campistol por el Grupo de Estudio ARES Leer

OBJETIVO DEL TRABAJO El estudio ARES es un estudio observacional multicéntrico a 3 años, sobre prevalencia, manejo y repercusión en la calidad de vida de la anemia en pacientes trasplantados renales con enfermedad renal crónica estadios III-IV. En este trabajo planteamos un análisis preli-minar sobre factores asociados a la anemia en el momento de iniciar el seguimiento de los pacientes. Leer

UNIDADES PARTICIPANTES Centros participantes Amado de Andrés (Hospital 12 de Octubre.) Angel Blasco (Hospital Miguel Servet) Antonio Alarcon Zurita (Hospital Son Dureta) Eduardo de Bonis (Hospital Universitario de Canarias)  Dra. Olea (Hospital La Paz)  Eduardo Gallego (Hop. Ntra Sra de la Candelaria)  Enrique Peláez Pérez (Complexo Hospitalario de Pontevedra)  Fernando Anaya y Manuel Rengel (Hospital Gregorio Marañón) Gabriel de Arriba de la Fuente (Hospital General de Guadalajara)  Gomez Alamillo (Hospital Marqués de Valdecilla)  J. Baltar (Hospital Central de Asturias)  Jaime Sánchez (Hospital La Fe)  José Maria Campistol (Hospital Clinico de Barcelona)  Lola Lorenzo Aguiar (Hospital Juan Canalejo)  Luis Pallardó (Hospital Dr. Peset)  Manuel Rivero Sanchez (Hospital Puerta del Mar)  Martinez Castelao (Hospital de Bellvitge)  Miguel Angel Gentil (Hospital Virgen del Rocio)  Montserrat Pousa Ortega/Cristobal Donapetri Garcia/Ana Isabel Diaz Marque (H. de Burela. Lugo)  Rafael Romero Burgos (Hospital Clinico de Santiago)  Servicio de Nefrología (Hospital German Trias y Pujol)   Servicio de Nefrología (H de Meixoeiro de Vigo)

Etiopatogenia de la anemia post-trasplante renal Factores pre-trasplante Edad y sexo del receptor, poliquistosis, diabetes, Hb basal, EPO basal, polimorfismo ECA Ligados al trasplante Edad donante, compatibilidad HLA, retrasplante, función retrasada, rechazo agudo, duración del trasplante  Función renal (déficit de eritropoyetina) Causas añadidas Desnutrición Déficit de factores: Fe, fólico, B12 Infecciones: parvovirus, CMV, agudas Inmunosupresión: AZA, MMF, sirolimus Uso de IECA / ARA2 La anemia del paciente trasplantado se ha relacionado con una serie de factores ya presentes en el receptor o ligados al trasplante que en definitiva condicionan un déficit de producción de EPO como mecanismo principal, en relación con una función del injerto disminuida. A esto se añaden una serie de otros mecanismos fisiopatogénicos, incluido el uso de inmunosupresores mielodepresores y el bloqueo R-A-

Factores causales de anemia: ESTUDIOS SECCIONALES Lorenz (JASN, 2002): Función renal ↓, edad, mujer, IMC, poliquistosis, IST bajo, ferritina alta, uso EPO, AZA/MMF. Yorgin (AJT, 2002): Función renal ↓, acidosis. Vanrenterghem (TRESAM; AJT, 2003): Función renal ↓, Edad donante, IECA/ARA2, MMF/AZA, poliquistosis, infección reciente. Sibagaki (NDT, 2004): Función renal ↓, mujer, afroamericanos. Winkelmayer (JASN, 2004): Función renal ↓, mujer, IECA, MMF, tacrolimus. Fdez. Fresnedo (MOST, TP, 2005): Función renal ↓, MMF. Al-Khoury (NDT, 2006): Función renal ↓, edad, mujer, MMF, sirol. Molnar (Clin Tr, 2005): Función renal ↓, albúmina, IST bajo. En particular, hay una serie de estudios seccionales similares a este que asocian la anemia a distintos factores (quizás en parte por diferencias metodológicas) pero todos están de acuerdo en la importancia de la insuficiencia renal

Pacientes y Métodos

24 Centros españoles – 528 casos registrados PACIENTES 24 Centros españoles – 528 casos registrados 439 casos evaluables para este estudio Edad: 56.6 ± 13 años Sexo: 61.5 % varones Duración del TR: 6.6 ± 5.1 años Creatinina: 2.0 ± 0.6 mg/dl Aclar. Cr (Cockroft-Gault): <60 y >15 ml/min media: 38.6 ±9.0 ml/min Hemoglobina: 12.87 ± 1.6 g/dl Dentro del estudio ARES analizamos datos preliminares, de 439 casos con una duración del TR de 6.6 años y función renal insuficiente, con un aclaramiento medio calculado de 38.6 ml/min, que es precisamente lo que tiene de original este análisis

PREVALENCIA DE ANEMIA Definición de anemia: Hb =< 13 g/dl (varones) o =< 12 g/l (mujeres) y / o empleo de EPO Frecuencia total: 59.4% 56 % 74 % La anemia se ha definido por ...leer. La frecuencia de anemia con estos criterios era elevada, 59,4%, especialmente entre los casos con nefropatía grado IV en los que alcanzaba el 74%.

RESULTADOS Estudio de factores relacionados con la anemia

Relación ANEMIA – GRADO DE AFECTACIÓN RENAL Correlación Hb / I. Cockroft (sin EPO) Los pacientes con anemia tenían un aclar. Sign. inferior y, limitandonos a los casos sin EPO, la Hb guardaba correlación sign. con el Cockroft, aunque relativamente laxa. COCKROFT (ml/min)

Factores de ANEMIA – Comparación univariable No hay diferencias Donante Evolución Retrasplante Función retrasada Edad donante Rechazo agudo Isquemia fría Cr al alta Receptor Cr mínima Edad receptor Duración del trasplante Sexo receptor Factores Etiología ERC Grado de ferropenia Hepatitis Nivel ácido fólico Hb pre-TR Nivel vitamina B12 Por otra parte, en el análisis univariable no había diferencias signif. para los pacientes anémicos respecto a una serie de características del donante, receptor, de la evolución del TR o la deficiencia de factores hemopoyéticos.

Factores de ANEMIA – TAMAÑO CORPORAL Es notable que los anémicos tendían a poseer un mayor tamaño corporal, en cuanto a peso o IMC p=0.14

Hallazgos relacionados con AFECTACIÓN RENAL Asociación con: Hipertensión p = 0.067 Uso diuréticos 0.001 Calcio bajo <0.001 Fósforo alto < 0.001 iPTH NS Uso vit. D 0.013 Proteinuria (mg /24 h) Como era de esperar dada su peor función renal, los pacientes anémicos tenían mayor frecuencia de HTA, hipocalcemia, hiperfosforemia y uso de diuréticos o vitamina D, aunque no de PTH elevada. También tenían una proteinuria media de más del doble.

Factores de ANEMIA – USO DE HIPOTENSORES En congruencia con lo anterior, la anemia se asociaba a un uso más frecuente de hipotensores pero con significación solo para IECA y ARA2.

Factores de ANEMIA – USO DE INMUNOSUPRESORES En cuanto a la inmunosupresión no encontramos para los anémicos diferencias significativas en la frecuencia de empleo o dosis de los distintos fármacos, excepto un empleo más frecuente de sirolimus.

Interrelación de factores con la función renal

RELACIÓN DE VARIABLES con Ccr - COCKROFT-GAULT PROTEINURIA TAMAÑO CORPORAL Los factores examinados estaban muy intricados, deificultando la interpretación de las comparaciones univariables. Así, la proteinuria guardaba relación con el grado de IR, mientras que un mayor peso o IMC correlacionaba con un mejor aclaramiento calculado.

% USO DE INMUNOSUPRESORES según GRAVEDAD de la IRC Hay que destacar que las nefropatías grado IV se usaba menos frecuentemente tacrolimus y bastante más sirolimus. Los casos con AZA, CsA o retirada de esteroides eran sign más antiguos, los demas sign menos. Más proteinuria con siro y menos con CsA. Peor función con siro y mejor con tacro.

% USO DE HIPOTENSORES según GRAVEDAD de la IRC No había diferencias sign. en el uso de hipotensores por grado de ERC, excepto mayor frecuencia de ARA2 en grado IV (aunque no hay diferencia sign en la media del Cockroft). Por otro lado los que empleaban bloqueantes del eje RA tenían proteinuria más severa, que probablemente había condicionado su indicación. Los casos con ARA2 presentaban mayor frecuencia con proteinuria >500 mg (aunque las medias de proteinuria inicial no alcanzan dif sign) y los con IECA, proteinuria media sign mayor (no en la proporcion de más de 500 mg/día)

Estudio multivariante

ESTUDIO MULTIVARIABLE: ELECCIÓN DE COVARIABLES Edad del donante Edad y sexo del receptor Peso o IMC del receptor ERC por poliquistosis ERC por diabetes Aclaramiento Cr por Cockroft-Gault Proteinuria (<500 / >= 500 mg/ día) Grado de ferropenia (no / moderada / severa / missing) Grado de hiper PTH (<mediana />= mediana / missing) Uso tacrolimus – MMF – Azatioprina – Sirolimus : sí /no y estratif. Uso de IECA y / o Ara2 (conjunto y por separado) Para tratar de aclarar estas interrelaciones, planteamos un estudio de regresión logística para el riesgo de presentar anemia escogiendo aquellas variables sign. en el análisis univariable, con exclusión de aquellas en obvia relación con la función renal y añadiendo como control otras que han sido señaladas en estudios anteriores.

REGRESIÓN LOGÍSTICA – Modelo inicial Factor Exp(beta) IC (95%) p CCr (Cockroft) 0.93 0.91 - 0.96 0.000 Uso de IECA y/o ARA2 (sí) 1.84 1.19 – 2.84 0.006 Proteinuria (>500 mg/día) 1.73 1.09 – 12.75 0.020 IMC 1.06 1.01 – 1.11 0.02 En un primer análisis paso a paso, resultan factores significativos pronósticos de anemia el CCR, la proteinuria por encima de 500 mg/día, el IMC y el uso de bloqueo R-A. Este modelo, por lo demás bastante pobre en su capacidad de predicción, presenta dudas respecto a la interpretación fisiológica del IMC y la proteinuria y se puede criticar la combinación de los dos tipos de bloqueo R-A. Si los separamos y retiramos las covariables proteinuria y de tamaño corporal, resulta Clasificación correcta: 65%. Test Hosmer-Lemeshaw, p= 0.78

REGRESIÓN LOGÍSTICA – Modelo reducido Factor Exp(beta) IC (95%) p CCr (Cockroft) 0.93 0.92 - 0.96 0.000 Uso de IECA (sí) 2.07 1.20 – 3.60 0.01 Otro modelo mucho más simple en el que solo quedan el grado de deterioro funcional y el uso de IECA. Clasificación correcta: 64%. Test Hosmer-Lemeshaw, p= 0.55

CONCLUSIONES La anemia es muy frecuente en el TR con ERC grado III-IV Los factores más claros en su determinación son el grado de deterioro funcional renal y el uso de IECA

Afectación de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) de los pacientes con trasplante renal, anemia y enfermedad renal crónica grado III-IV. Resultados preliminares del estudio ARES Francisco Ortega, Carlos Gomez-Alamillo, Josep Mª Campistol, Miguel Ángel Gentil en nombre del grupo ARES Afectación de la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) de los pacientes con trasplante renal, anemia y enfermedad renal crónica grado III-IV. Resultados preliminares del estudio ARES. Francisco Ortega (1), Carlos Gomez-Alamillo(2), Josep Mª Campistol (3), Miguel Ángel Gentil (4), en nombre del grupo ARES (1). H. Universitario Central de Asturias (2) H. Marqués de Valdecilla, Cantabria (3) H. Clínic, Barcelona (4) Nefrología, H. Virgen del Rocío, Sevilla

OBJETIVO DEL TRABAJO El estudio ARES es un estudio observacional multicéntrico a 3 años, sobre prevalencia, manejo y repercusión en la calidad de vida de la anemia en pacientes trasplantados renales con enf renal crónica estadios III-IV. Analizamos en una segunda parte la CVRS y su relación con la anemia y otros factores en el momento basal, a los 6 y 12 meses postrasplante, según datos preliminares. Leer

Pacientes y Métodos

24 Centros españoles – 528 casos registrados PACIENTES 24 Centros españoles – 528 casos registrados 482 casos evaluables para este estudio Edad: 56.6 ± 13 años Sexo: 61.5 % varones Duración del TR: 6.6 ± 5.1 años Creatinina: 2.0 ± 0.6 mg/dl Aclar. Cr (Cockroft-Gault): <60 y >15 ml/min media: 38.6 ±9.0 ml/min Hemoglobina: 12.87 ± 1.6 g/dl CVRS (cuestionario SF-36)

RESULTADOS Estudio de factores relacionados con la CVRS

Componentes Sumarios Físico y Mental p NS p NS Es notable que los anémicos tendían a poseer un mayor tamaño corporal, en cuanto a peso o IMC

Factores de CVRS – Comparación univariable Hay diferencias CSF Receptor Factores Edad PTH Sexo CsA Nivel educativo Tk Factores Tk + MMF Etiología ERC (PQ) IECAs Cr y CCr EPO Hto/ Hb Evolución Grado de ferropenia deterioro de 0 a 12 m (IST/sideremia) tamaño efecto pequeño Por otra parte, en el análisis univariable no había diferencias signif. para los pacientes anémicos respecto a una serie de características del donante, receptor, de la evolución del TR o la deficiencia de factores hemopoyéticos.

Factores de CVRS – Comparación univariable Hay diferencias CSM Receptor Factores Sexo ARA-II Nivel educativo Supl de Hierro EPO Factores Evolución CCr Ningún factor Hto/ Hb Grado de ferropenia (IST/sideremia) Por otra parte, en el análisis univariable no había diferencias signif. para los pacientes anémicos respecto a una serie de características del donante, receptor, de la evolución del TR o la deficiencia de factores hemopoyéticos.

Estudio multivariante

REGRESIÓN LOGÍSTICA – CSF Factor Exp(beta) IC (95%) p PQR -3.96 0.91 - 0.96 <0.003 Nivel Educativo 1.75 1.19 – 2.84 <0.000 Hemoglobina 1.5 1.09 – 12.75 Tac +MMF 3.05 1.01 – 1.11 <0.005 En un primer análisis paso a paso, resultan factores significativos pronósticos de anemia el CCR, la proteinuria por encima de 500 mg/día, el IMC y el uso de bloqueo R-A. Este modelo, por lo demás bastante pobre en su capacidad de predicción, presenta dudas respecto a la interpretación fisiológica del IMC y la proteinuria y se puede criticar la combinación de los dos tipos de bloqueo R-A. Si los separamos y retiramos las covariables proteinuria y de tamaño corporal, resulta

REGRESIÓN LOGÍSTICA – CSM Factor Exp(beta) IC (95%) p Sexo 3.69 0.91 - 0.96 <0.000 Nivel Educativo 1.14 1.19 – 2.84 <0.001 Hematocrito 0.5 1.09 – 12.75 En un primer análisis paso a paso, resultan factores significativos pronósticos de anemia el CCR, la proteinuria por encima de 500 mg/día, el IMC y el uso de bloqueo R-A. Este modelo, por lo demás bastante pobre en su capacidad de predicción, presenta dudas respecto a la interpretación fisiológica del IMC y la proteinuria y se puede criticar la combinación de los dos tipos de bloqueo R-A. Si los separamos y retiramos las covariables proteinuria y de tamaño corporal, resulta

CONCLUSIONES La anemia origina deterioro del CSF (y muy discreto del CSM) de la CVRS en el TR con ERC grado III-IV Los factores más claros en su determinación son para el CSF: la poliquistosis, el nivel educativo y el tratamiento inmunosupresor (Tac+MMF) y para el CSM: el sexo y el nivel educativo