TIROIDES

En 1891 George Redmayne Murray (1865-1939) trató con éxito una paciente con mixedema inyectándole un extracto de tiroides de oveja

El tiroides secreta dos moléculas que contienen yodo OH CH2 CH COOH NH2 Tiroxina (T4) I O OH CH2 CH COOH NH2 Triyodotironina (T3)

T3 T4 10 mg Las necesidades mínimas de yoduro son 150 μg/día DIETA LÍQUIDO EXTRACELULAR 80 µg 60 µg bilis 20 µg 480 µg heces

Se absorbe en el intestino y se elimina principalmente por la orina En el intestino el yodo se reduce a yoduro En el riñón se reabsorbe parcialmente de forma pasiva

Las hormonas tiroideas se sintetizan fuera de las células Células foliculares coloide

El yoduro es transportado en contra de gradiente en las células foliculares K+ I- Na+ NIS (Na-I simporter) Na+

El NIS pertenece a la familia de transportadores sodio-glucosa 2Na+ NIS (Na-I simporter) intracelular 2Na+ I- intracelular

Se puede determinar la captación tiroidea de yoduro con 123I radiactivo normal aumentado La concentración en el tejido tiroideo es 20-50 veces mayor que en el plasma

Las células tumorales pueden perder el NIS y aparecer como un nódulo “frio”

El yodo también se concentra en las glándulas salivares, la mucosa gástrica, la glándula mamaria y la placenta

El yodo se secreta en la saliva, el jugo gástrico y la leche boca saliva estómago Jugo gástrico intestino leche absorción

I- I- El yoduro sale por la membrana apical de forma pasiva pendrina El síndrome de Pendred consiste en sordera congénita e hipotiroidismo leve K+ I- Na+ Na+

Transportador apical de yoduro La pendrina no es el único transportador apical Transportador apical de yoduro I- K+ I- Na+ Na+

Las células sintetizan la proteína tiroglobulina tirosina

El yoduro es oxidado a yodo por la peroxidasa tiroidea utilizando peróxido de hidrógeno Duox1 Duox2 O2 peroxidasa NADPH H2O2 I0 I-

Las Duox y la peroxidasa están en la membrana de las células foliculares heme H2O2 O2 Fe3+ NADPH peroxidasa Duox

Organificación de I (µg) Dosis muy grandes de yodo inhiben la síntesis de hormonas tiroideas inhibiendo la producción de peróxido de hidrógeno (efecto Wolf-Chaikoff) Organificación de I (µg) Dosis de I- (µg/rata)

La peroxidasa oxida el yoduro a yodo y lo une a los residuos de tirosina de la tiroglobulina OI0 Fe3+ Fe3+ Fe3+ I- peroxidasa H2O H2O2 OH OH- OH I

La peroxidasa une dos residuos de yodotirosina OH I O I OH e- OH I O I

Las tiocarbamidas inhiben la peroxidasa tiroidea

Las células foliculares fagocitan e hidrolizan la tiroglobulina liberando la T3 y T4 proteasas I I I I I lisosoma

La T3 y T4 se secretan a la circulación ? ?

También se producen monoyodotirosina y diyodotirosina pero no se secretan OH CH2 CH COOH NH2 I O OH CH2 CH COOH NH2 monoyodotirosina 2I O OH CH2 CH COOH NH2 I O OH CH2 CH COOH NH2 I diyodotirosona desiodinasa

T4 80 µg/día T3 4 µg/día La mayor parte de la secreción es T4 I I O OH CH2 CH COOH NH2 T4 80 µg/día I O OH CH2 CH COOH NH2 T3 4 µg/día

T4 T3 La T4 es desiodada a T3 en los tejidos periféricos Desiodinasa I D1 y D2 O OH CH2 CH COOH NH2 I O OH CH2 CH COOH NH2 I I T4 T3

La desiodinasa D1 produceT3 plasmático y la D2 produce T3 nuclear

T3 inversa (rT3) T4 diyodotironina T3 La desiodinasa D3 inactiva a la T3 y T4 T3 inversa (rT3) inactiva T4 Desiodinasa D3 O OH CH2 CH COOH NH2 I O OH CH2 CH COOH NH2 I I diyodotironina inactiva T3 Desiodinasa D3 O OH CH2 CH COOH NH2 I O OH CH2 CH COOH NH2 I I

Las desiodinasas D1 y D3 producen T3 que es la forma más activa rT3 D1 D2 D3 T3 T3 T2 T3 T3 TR receptor

T3 inversa (rT3) inactiva T3 inversa (rT3) inactiva En el ayuno o desnutrición aumenta la producción de T3 inversa que es inactiva O OH CH2 CH COOH NH2 I T4 EN EL AYUNO O DESNUTRICIÓN O OH CH2 CH COOH NH2 I T4 D3 D1 O OH CH2 CH COOH NH2 I O OH CH2 CH COOH NH2 I T3 inversa (rT3) inactiva D3 T3 (activa) D1 O OH CH2 CH COOH NH2 I T4 T3 rT3 O OH CH2 CH COOH NH2 I T3 inversa (rT3) inactiva T3 (activa) ayuno Burger AG: New aspects of the peripheral action of thyroid hormones. Triangle, Sandoz J Med Sci 1983;22:175

T3 inversa (rT3) inactiva Las hormonas inactivadas se eliminan por la orina y en menor medida por las heces O OH CH2 CH COOH NH2 I T4 bilis D3 heces D1 O OH CH2 CH COOH NH2 I O OH CH2 CH COOH NH2 I T3 inversa (rT3) inactiva T3 (activa) Excreción renal O OH CH2 CH COOH NH2 I diyodotirosina

Concentración en plasma (mg/dL) En el plasma, la mayor parte de las hormonas tiroideas están unidas a proteínas Concentración en plasma (mg/dL) 2 15 3500 % unido T4 67 20 13 T3 46 1 53 Globulina fijadora de tiroxina (TBG) Transtiretina (prealbumina fijadora de tiroxina, TBPA) Albúmina T4 concentración total 8 μg/dl hormona libre 2 ng/dl (0.02%) T3 concentración total 0.15 μg/dl hormona libre 0.3 ng/dl (0.2%)

T3 T4 T3 T3 T4 T4 T4 T3 T3 T4 T4 T3 T4 T3 T4 T4 T3 T4 T3 T3 T4 T4 T3 La pequeña proporción de hormona libre es la que puede actuar en los tejidos T3 T4 T3 T3 T4 T4 T4 T3 T3 T4 T4 T3 T4 T3 proteína T4 T4 T3 T4 T3 T3 T4 T4 Hormona libre T3 T3 T3 T4 T4 T3

T3 T3 T4 T4 T3 T3 T4 T4 T4 T3 T4 T3 T4 T4 T4 T4 T3 T3 T4 T4 T3 T4 T3 La unión a proteínas amortigua las variaciones en la actividad de las hormonas T3 T3 T4 T4 T3 T3 T4 T4 T4 T3 T4 T4 T3 T4 T4 T4 T3 T4 T3 T4 T3 T4 T3 T4 T3 T3 T4 T4 T4 T3 T4 T4 T3 T3 T3 T4 T3 T4 T3

T3 T3 T4 T4 T3 T3 T4 T4 T4 T3 T4 T4 T3 T3 T4 T4 T3 T4 T4 T3 T4 T4 T3 La mayor pare de la hormona añadida se une a proteínas T3 T3 T4 T4 T3 T3 T4 T4 T4 T3 T4 T4 T3 T3 T4 T4 T3 T4 T4 T3 T4 T4 T3 T4 T3 T3 T4 T4 T4 T4 T3 T4 T3 T3 T4 T3 T4 T3 T3

T3 T3 T4 T4 T3 T3 T4 T4 T4 T3 T4 T3 T3 T4 T4 T4 T3 T4 T3 T4 T4 T3 T3 Si disminuye la hormona libre T3 T3 T4 T4 T3 T3 T4 T4 T4 T3 T4 T3 T3 T4 T4 T4 T3 T4 T3 T4 T4 T3 T3 T4 T3 T4 T4 T4 T4 T3 T3 T4 T3 T4 T3 T3

T3 T3 T4 T4 T3 T3 T4 T4 T4 T3 T4 T3 T4 T4 T4 T3 T4 T3 T4 T4 T4 T3 T3 Se libera parte de la que está unida a proteínas T3 T3 T4 T4 T3 T3 T4 T4 T4 T3 T4 T3 T4 T4 T4 T3 T4 T3 T4 T4 T4 T3 T3 T4 T3 T3 T4 T4 T4 T3 T3 T3 T4 T4 T3 T3

T3 T3 T4 T4 T3 T3 T4 T4 T4 T3 T4 T3 T4 T4 T4 T3 T4 T3 T4 T4 T4 T3 T3 La unión a proteínas homogeniza la distribución de las hormonas en los tejidos T3 T3 T4 T4 T3 T3 T4 T4 T4 T3 T4 T3 T4 T4 T4 T3 T4 T3 T4 T4 T4 T3 T3 T4 T3 T3 T4 T4 T4 T3 T3 T3 T4 T4 T3 T3

T4 T3 T4 T4 T3 T3 T4 T4 T3 T4 T4 T4 T3 T3 T3 T4 T3 T4 T4 T4 T4 T4 T4 Si toda la hormona estuviera libre saldría a los tejidos al inicio del capilar T4 T3 T4 T4 T3 T3 T4 T4 T3 T4 T4 T4 T3 T3 T3 T4 T3 T4 T4 T4 T4 T4 T4 T3 T3 T4 T4 T3 T3 T4 T3 T3 T3 T4 T4 T3

T4 T3 T4 T4 T4 T3 T4 T3 T4 T4 T4 T3 T3 T4 T3 T4 T4 T4 T3 T3 T3 T4 T3 Al inicio del capilar sale la hormona libre T4 T3 T4 T4 T4 T3 T4 T3 T4 T4 T4 T3 T3 T4 T3 T4 T4 T4 T3 T3 T3 T4 T3 T4 T4 T3 T4 T3 T4 T4 T3 T3 T4 T3 T3

T4 T4 T4 T4 T3 T4 T4 T3 T4 T4 T3 T3 T4 T4 T3 T4 T4 T3 T3 T3 T4 T3 T4 Mas adelante en el capilar las proteínas liberan más hormona lbre T4 T4 T4 T4 T3 T4 T4 T3 T4 T4 T3 T3 T4 T4 T3 T4 T4 T3 T3 T3 T4 T3 T4 T3 T4 T3 T4 T3 T3 T3 T4 T4 T3 T4 T3

I- T3 T3 T4 T4 T3 T3 T4 T4 T4 T4 T4 T3 T3 T3 T4 T4 T4 T3 T4 T3 T4 T4 La unión a proteínas prolonga la vida media de las hormonas tiroideas T3 T3 T4 T4 T3 T3 T4 T4 T4 T4 T4 T3 T3 T3 T4 T4 T4 T3 T4 T3 T4 T4 T3 T3 T4 T3 T4 T4 T4 T4 T3 T4 T3 T3 T4 T3 VIDA MEDIA T3 - 1 día T4 - 7 días T4 T3 T3 I- desiodinasa

La globulina fijadora de tiroxina (TBG) puede cambiar entre una forma de alta y otra de baja afinidad La afinidad disminuye con la elevación de la temperatura Pero no en los aborígenes australianos La liberación de hormona puede servir para acelerar el metabolismo en la fiebre, pero resulta perjudicial en la hipertermia 5º 7º 21º 22º 25º 37º 39º 39º australiano X Qi, WL Chan, RJ Read, A Zhou and RW Carrell Temperature-responsive release of thyroxine and its environmental adaptation in Australians Proc. R. Soc. B 281: 20132747.

monocarboxylate transporter 8 (MCT8) Las hormonas tiroideas entran en la célula por difusión simple o utilizando un transportador en algunos tejidos cerebro monocarboxylate transporter 8 (MCT8) Difusión simple hígado

El receptor de hormonas tiroideas es intranuclear

Dominio de unión al DNA (DBD) Dominio de unión al litando (LDB) El receptor se une a la hormona y al DNA Dominio N terminal Dominio C terminal articulación Dominio de unión al DNA (DBD) Dominio de unión al litando (LDB) hormona DNA

Receptor de hormonas tiroideas El receptor forma un herodímero con el receptor retinoide x que se une a secuencias repetitivas de DNA Receptor de hormonas tiroideas Receptor Retinoide x Receptor Retinoide x TR http://watcut.uwaterloo.ca/webnotes/Pharmacology/endocrineThyroid.html#

En ausencia de hormonas tiroideas el receptor inhibe la transcripción Histona deacetilasas Receptor Retinoide x HDAC correpresor TR histonas

Expresión de proteínas En presencia de hormonas tiroideas el receptor activa la transcripción Expresión de proteínas Histona acetilasa T3 PCAF CRB p300 Receptor Retinoide x SRC T3 coactivador TR histonas

TRα TRβ Hay dos variantes del receptor de hormonas tiroideas Músculo Grasa parda Cerebro Hígado Riñón TRβ

También pueden existir receptores en la membrana celular PI3K ERK1/2

Glucosa Ácidos grasos energía Las hormonas tiroideas ajustan el nivel de actividad basal de las células, como el “ralenti” de un coche Glucosa Ácidos grasos energía

EFECTO CALORIGÉNICO Actividad de la bomba de sodio-potasio Número y tamaño de las mitocondrias Síntesis de citocromos Consumo de oxígeno (metabolismo basal) y ventilación pulmonar Lipolisis y pérdida de peso Catabolismo de proteínas – excreción de nitrógeno Necesidades de vitaminas Producción de calor

En la grasa parda aumenta la expresión de proteínas desacopladoras ATP sintetasa UCP1,3 Cadena respiratoria H+ H+ H+ ADP ATP

EFECTOS CARDIOVASCULARES: Aumenta frecuencia cardiaca y fuerza de contracción Aumenta el gasto cardiaco Vasodilatación sistémica Aumenta la presión del pulso pero la presión media no cambia En dosis excesivas disminuye la fuerza de contracción por el catabolismo proteico

αMHC βMHC cardiomiocito Aumenta la velocidad de contracción y relajación de los cardiomiocitos SERCA Ca2+ αMHC βMHC cardiomiocito αMHC tiene más actividad atpasa y velocidad de acortamiento

EFECTOS EN EL SISTEMA NERVIOSO: Aumenta la actividad del sistema nervioso central Aceleración de los reflejos Temblor muscular Aumento de la respuesta a las catecolaminas Necesarias para el desarrollo de sistema nervioso central Estimulan el crecimiento de los somas neuronales y la ramificación de las dendritas Aceleran la mielinización de las fibras nerviosas

EFECTO SOBRE EL CRECIMIENTO Y EL HUESO Aumenta la secreción y los efectos de la hormona de crecimiento Acelera el cierre de los cartílagos de crecimiento Aumenta la remodelación del hueso En dosis altas produce pérdida ósea

EFECTO SOBRE EL METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS Aumenta la absorción intestinal de glucosa Aumenta la captación celular de glucosa y la glucolisis Produce oscilaciones de la glucemia EFECTO SOBRE EL METABOLISMO DEL COLESTEROL Reduce el colesterol plasmático Aumenta los receptores hepáticos de LDL

EFECTO SOBRE LA FUNCIÓN ENDOCRINA Aumentan la secreción de insulina, paratormona, glucocorticoides EFECTO SOBRE LA FUNCIÓN DIGESTIVA Aumentan la motilidad y secreción gastrointestinal EFECTO SOBRE LA FUNCIÓN MUSCULAR Aumentan la actividad del músculo esquelético Disminuyen la masa muscular