BOLILLA 9 METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS Biosíntesis de nucleótidos de purina. Regulación Biosíntesis de pirimidinas. Regulación Recuperación de Bases púricas y pirimidínicas Degradación de nucleótidos púricos y pirimidínicos Biosíntesis de desoxirribonucleótidos Biosíntesis de dTMP

METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS BIOSINTEISIS NUCLEOTIDOS PURICOS NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS DEGRADACION

QUE SON LOS NUCLEOTIDOS Y CUAL ES SU IMPORTANCIA?? MOLECULAS NITROGENADAS COMPLEJAS. CRECIMIENTO CELULAR DIFERENCIACION CELULAR UNIDAD ESTRUCTURAL DE LOS ACIDOS NUCLEICOS FUNCIONES COMO DADORES DE ENERGIA REGULAN VIAS METABOLICAS ACTUAN COMO SEGUNDOS MENSAJEROS

NUCLEOTIDOS BASE NITROGENADA AZUCAR PENTOSA GRUPO FOSFATO

BASES PURICAS Guanina Adenina

BASES PIRIMIDINICAS RNA Uracilo Citosina DNA RNA Timina DNA

AZUCAR PENTOSA RIBOSA DESOXIRRIBOSA

NUCLEOSIDOS NUCLEOTIDOS AMP Adenosina Guanosina GMP

NUCLEOSIDOS NUCLEOTIDOS CMP Citidina Uridina UMP

DEGRADACION DE LOS ACIDOS NUCLEICOS

RESUMEN DE LA BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PURICOS SUSTRATO: a-D-ribosa-5-fosfato (V.PP) AMINOACIDOS: Glutamina, Glicina, Aspartato Productos secundarios: Fumarato y Glutamato Derivados de FH4: N10formil FH4 Dadores de Energía: ATP y GTP Ingresa una molécula de CO2 y se produce una de NADH

Formas reducidas del folato y sus derivados monocarbonados Dihidrofolato Tetrahidrofolato Folato N5 –metil tetrahidrofolato CH3 N C O H N10 ó N5 -Formiltrahidrofolato N5,N10-Metilenotrahidrofolato N HC N5N10-Meteniltrahidrofolato

Procedencia de los átomos del anillo de PURINA GLICINA CO2 ASPARTATO FORMIATO GLUTAMINA

BIOSINTESIS DE NOVO NUCLEOTIDOS DE PURINA ATP PRPP sintetasa AMP 5-Fosfo-a-D-Ribosil-1-pirofosfato ( PRPP ) a-D-Ribosa-5-fosfato

Formación de 5-Fosfo-b-ribosilamina Glutamina Glutamato Mg+ NH2 Amido fosforribosil transferasa 5-Fosfo-b-D-ribosilamina (PRA) PPi 5-Fosfo-a-D-Ribosil-1-pirofosfato ( PRPP ) H2O

Esquema de la biosintesis de nucleótidos púricos a-D-ribosa-5-fosfato IMP Ribosa-5-fosfato pirofosfoquinasa Adenilosuccinato sintetasa IMP Des hidrogenasa PRPP Amido fosforribosil transferasa XMP Ac.Adenilsuccínico GMP AMP 5-Fosfo-b-D-ribosilamina (PRA) GDP ADP GTP ATP

Glicina: Esqueleto carbonado y NH2 (ATP) IMP 5-PRA Glicina: Esqueleto carbonado y NH2 (ATP) N10 ó N5 –formilTHF transfiere una unidad de carbono. (C 8) Glutamina: El NH2 de posición 3 (ATP).Se libera Glu Cierre del anillo por deshidratación (ATP). CO3H-: Por reacción de carboxilación .(C 6). Aspartato: : El NH2 de posición 1. Se libera fumarato. (ATP). N10 ó N5 –formilTHF: Ultimo C. 2° ciclación- anillo purínico.

IMP GMP AMP Adenilosuccinato sintetasa IMP-Deshidrogenasa Ac. Xantílico (XMP) Ac.Adenilsuccínico GMP-Sintetasa Adenilosuccinato liasa GMP AMP

Esquema de la Biosíntesis de Nucleótidos Púricos GMP AMP Inosinato (IMP) PRPP Aminoácidos Ribosa-5-P

REGULACION DE LA BIOSINTESIS DE Nucleótidos Púricos a-D-ribosa-5-fosfato IMP GMP AMP IMP Ribosa-5-fosfato pirofosfoquinasa Adenilosuccinato sintetasa AMP IMP Des hidrogenasa GMP PRPP GMP AMP IMP Amido fosforribosil transferasa XMP Ac.Adenilsuccínico GMP AMP 5-Fosfo-b-D-ribosilamina (PRA) GDP ADP + GTP ATP

Las bases púricas libres se recuperan Hipoxantina + PRPP IMP + PPi VIAS DE RECUPERACION Las bases púricas libres se recuperan Hipoxantina + PRPP IMP + PPi Guanina + PRPP GMP + PPI Adenina + PRPP AMP + PPi Hipoxantian-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT) Adenosina fosforribosil transferasa (APRT)

ESQUEMA DEL METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS PURICOS ADENINA Adenina fosforribosil transferasa Fosforribosil amina PRPP sintetasa PRPP amido transferasa HIPOXANTINA GUANINA

DEGRADACION DE PURINAS- FORMACION DE ACIDO URICO Hipoxantina AMP Xantina Oxidasa H2O + O2 H2O2 H2O Pi desaminasa Nucleotidasa Guanina Adenosina H2O NH3 Xantina desaminasa H2O + O2 H2O2 Xantina Oxidasa Guanosina H2O Ribosa GMP Hipoxantina Acido Urico

ACIDO URICO AC. ALANTOICO AC. GLIOXILICO ALANTOINA 2 UREA AC. ALANTOICO

Mayoría de peces y anfibios Primates y humanos ACIDO URICO Urato oxidasa Algunos mamíferos, tortugas y moluscos ALANTOINA Alantoinasa Algunos peces AC. ALANTOICO Alantoinasa Mayoría de peces y anfibios 2 UREA + AC. GLIOXILICO

Productos nitrogenados primarios de excreción en algunas especies Mamíferos y primates: Del metabolismos de purinas Invertebrados terrestres Aves Uricotélicos Lagartos y serpientes Insectos terrestres (algunos ac. Alantoico y alantoína) ACIDO URICO Arañas Escorpiones Excretan GUANINA Alg. garrapatas PURINAS Cangrejos de tierra Insectos Almacenan purinas Caracoles

BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS Primero se sintetiza el anillo de pirimidina. Requiere de Carbamil fosfato Utiliza dos aminoácidos: Glutamina y Aspartato Se sintetiza UTP y CTP Actúa una proteína trifuncional: CAD

PROCEDENCIA DE LOS ATOMOS DEL ANILLO PIRIMIDINICO Citosina ASPARTATO CARBAMIL-P

BIOSINTESIS DE CARBAMILFOSFATO + HCO3 ATP Glutamina Carbamoil fosfato sintetasa II ADP O H2N-C-O-P + Glutamato Carbamil fosfato

Esquema de la síntesis de UTP y CTP Carbamil-fosfato + Aspartato N-Carbamil-aspartato + Pi H2N  C  O ATP OROTATO Ribosa-P-P-P CTP 2 ATP PRPP ATP ATP CTP UMP UTP Glutm Glu

REGULACION DE LA ATCasa Velocidad de reacción Aspartato (mM)

Diagrama de la biosíntesis de Nucleótidos Pirimidínicos Carbamil fosfato Aminoácidos Ribosa-P

Recuperación de Pirimidinas Uridina + ATP UMP + ADP Citidina + ATP CMP + ADP Timidina + ATP TMP + ADP

Degradación de Bases Pirimidínicas Se forman compuestos muy solubles que pueden ser eliminados fácilmente. Los productos de degradación son: CO2, NH4+, b-alanina y b-aminoisobutirato. El b-aminoisobutirato puede degradarse a Succinil-CoA que puede ingresar al Ciclo de Krebs.

Degradación de Bases Pirimidinicas Citidina Dihidrouracilo Acido b-ureidopropionico b-Alanina + NH3 + CO2 Uridina Citosina Ribosa-1-P Desoxiuridina Uracilo Desoxiribosa-1-P Dihidrouracilo

Biosintesis de desoxirribonucleotidos Base Tiorredoxina (SH2) NADP+ Ribonucleótido reductasa OH Tiorredoxina reductasa Base NADPH Tiorredoxina (S-S) + H+ H

BIOSINTESIS DE TMP CH3 Timidilato sintasa

Uso de farmacos capaces de inhibir enzimas implicadas en el metabolismo de nucleotidos ALOPURINOL: Inhibe la Xantina oxidasa (Inh. Competitiva)- Tratamiento de la Gota Azaserina: Inh. Glutamina aminotransferasa (Inh. Suicida)- Anticancerígeno Fluoruracilo:FdUMP- Inh. Timidilato sintasa- Quimioterápico. Metotrexato y Aminopterina: Dihidrofolato reductasa. Quimioterápico.