Síndrome de Ovarios Poliquísticos Objetivo: proporcionar información reciente sobre la fisiopatología y las tendencias actuales de abordaje fisiopatogénico y su importancia en el diagnóstico y tratamiento oportuno. Establecer las bases fisiopatológicas que hacen necesaria la implementación de estrategias diagnósticas en población abierta para detección temprana y seguimiento a largo plazo para disminuir las repercusiones metabólicas y endocrinológicas inherentes al síndrome clásico. Establecer las bases fisiopatológicas de los criterios diagnósticos diagnósticos. Dra. Virya Castro Acuña Servicio de Ginecología Hospital San Juan de Dios

Generalidades 1925 – 1935: Síndrome de Stein-Leventhal 1964: Enfermedad poliquística del ovario Síndrome de Ovarios Poliquísticos

Definición Síndrome de ovarios poliquísticos: Hiperandrogenismo Disfunción ovulatoria Ausencia de enfermedades específicas de las glándulas suprarrenales, hipófisis o tumores productores de andrógenos. Prevalencia: 3.4 - 6.8% NIH en 1990. Heterogeneidad de los criterios y su importancia en la inclusión de pacientes para estudios de ciencia básica y clínica. Ni la imagen poliquística, ni el hiperandrogenismo aislado son criterios diagnósticos. El SOP es una compleja interacción que involucra hiperandrogenismo y anovulación. NIH / NICHHD. Consensus Conference, 1990.

Definición Consenso de Rotterdam: Disfunción ovulatoria Hiperandrogenismo Ovarios poliquísticos Ausencia de enfermedades específicas de las glándulas suprarrenales, hipófisis o tumores productores de andrógenos. Fertil Steril 2004;81:19-25

Fisiopatogenia Disregulación del eje hipotálamo-hipófisis-gónada: Disregulación de los pulsos de GnRH. Hiperactividad del citocromo P450c17. Alteraciones del eje somatotrópico. Resistencia a la insulina / hiperinsulinemia. Alteraciones en la lipólisis.

Alteraciones del eje hipotálamo-hipófisis-ovario

Disregulación del Pulso Generador de GnRH

Mecanismo de Regulación de los Genes que codifican las Subunidades de las Gonadotropinas. GnRH   mRNA  LH mRNA  FSH mRNA GnRH   mRNA  LH mRNA  FSH mRNA Endocr Rev 1997, 18:46

HIPOTALAMO GnRH HIPOFISIS LH FSH Tono dopaminérgico ? Tono adrenérgico ? Tono opiode ? Leptina ? Insulina ? HIPOTALAMO GnRH HIPOFISIS LH FSH Science 2000, 289:222 Endocrinol Metab Clin North Am 1999, 28:295

Disregulación hipotálamo-hipofisaria GnRH Estrona Estradiol Hipófisis LH FSH GH ACTH Además de la isnulina, existen otros factores involucrados en la disregulación de la actvidad pulsátil del gonadotropo. Por ejemplo la Hormona del crecimiento (RNAm para HG, LH y FSH en células comunes y acción estimulante de la secreción hipofisiaria de Folistatina). Efectos del aumento de la pulsatilidad de GnRH en la regulación selectiva de LH y FSH (disminución de 30% en comparación a controles e importancia del porcentaje en el reclutamiento). Efecto confusor de la obesidad sobre la amplitud de LH. Efecto del aumento en la secreción pulsátil de GH en delgadas con SOP (amplitud y frecuencia). Y estado de hiposomatotropismo en la obesas con SOP (amplitud reducida en 50%). Efecto final en la teca de LH, GH y ACTH en suprerrenal, así como de FSH en la granulosa con la creación de folículos predominantemente androgénicos que aparte de dar anovulación y las manifestaciones clínicas carcetrísticas, producen un estado de secreció tónica de estrógenos(Estrona) con abolición del pico mesocíclico y retro positiva de LH. Andrógenos Ovario Ann Intern Med 2000, 132:989

Hiperactividad del Citocromo P450c17

17a-hidroxipregnenolona 17a-hidroxiprogesterona Vía D-5 Vía D-4 Colesterol Pregnenolona Progesterona 3b-HSD 17a-hidroxilasa 17a-hidroxilasa 17a-hidroxipregnenolona 17a-hidroxiprogesterona 3b-HSD 17,20 desmolasa 17,20 desmolasa Importancia de la vías delta 5 y delta 4 en suprarrenal y ovario. Mencionar la importancia del hiperandrogenismo funcional suprarrenal en 50% de los casos de SOP. Explicar el aumento de la actividad de P450c17 (17a-OHasa y 17,20-liasa) en 5 veces en SOP. Igual que en el punto 3, explicar el aumento de 3 veces en la actividad de 3bOHD y su importancia en el aumento de la biodispinibilidad de sustratos para biosítensis de andrógenos (AD y TTT). DHEA Androstendiona 3b-HSD 17b-HSD Testosterona Nelson V. JCEM 2001;86:5925.

Alteraciones del Eje Somatotrópico

Eje Somatotrópico LH GH OVARIO Granulosa Teca HIGADO IGFBP-1 IGF-1 INSULINA OVARIO Granulosa Teca HIGADO IGFBP-1 IGF-1 Disminución Actividad Aromatasa Hiperactividad Citocromo P450c17 IGF-1 IGF-1

Alteraciones Ováricas  LH IGF-1  GH  FSH  Insulina Líquido Folicular TECA GRANULOSA IGFBP PROTEASAS Hiperactividad P450c17 Actividad Aromatasa Maduración Folicular IGFBP Androstendiona Testosterona IGF-II - FSH + IGF-1

Sustratos para la biosíntesis de andrógenos. Insulina GH ACTH LH Ovarios IGF-1 Suprarrenales Citocromo P450c17 Recalcar la importancia de ACTH, LH, AGLs, Insulina y estimlación beta-agrenérgica en la hiperactividad del citpocromo P450c17. Mencionar que el hiperandrogenismo regula a la baja la síntesis de SHBG por el hígado perpetuando el hiperandrogenismo. Mencionar que las manifestaciones del hiperandrogenismo no dependen de las concentraciones circulantes sino de la susceptibilidad genética del individuo. Explicarq ue como población, en el SOP las concentraciones circulantes de AD y TTT son mayores al control, pero que la variación individual no permite hacer diagnóstico exclusivo con concentraciones aumentadas. Sustratos para la biosíntesis de andrógenos. Nelson V. JCEM 2001;86:5925. Rosenfield R. Fertl Steril 1990;53:785.

Resistencia a la Insulina Hiperinsulinemia

Mecanismos de resistencia a la insulina

Mecanismo de Acción de la Insulina Dunaif A Endocr Rev 1997;18:774.

Resistencia a la insulina Importancia de la resistencia a la insulina como principal corriente fisiopatogénica y punta de lanza para las manifestaciones endocrinológicas y metabólicas. Relación de los defectos en el mecanismo de acción de la insulina y la resistencia a la insulina secundaria con alteraciones genéticas primarias (hasta ahora sugeridas por aún no identificadas). Explicar las estructura del receptor de insulina, sus bases fisiológicas de señalización normal, los mecanismo regulatorios de la señalización. Explicar la base fisiopatológica del defecto a nivel del receptor. Explicar la base teórica de defecto en la señalización en los casos en que no hay fosforilación en serina de la cadena beta del receptor de insulina (factor extrínseco). Dunaif A Endocr Rev 1997;18:774.

Media (ES) de la sensibilidad a la insulina (S1) y la media de las concentraciones de insulina de 24 horas en mujeres delgadas y obesas controles y con SOP. JCEM 1996, 81:2854

Efectos de la hiperinsulinemia Ovarios Suprarrenales Hipófisis ­ Andrógenos ­ LH Hígado ¯ SHBG ­T Libre La resistencia a la insulina de origen muscular aporta 85% y se ve agravada por las alteraciones en la lipólisis (AGLs). La hiperinsulinemia tiene una acción sensibilizante hipofisiaria de la secreción de LH (estudios con aGnRH). No se ha demostrado un efecto directo de la insulina sobre la actividad pulsátil de GnRH (hipotálamo). La insulina (e IGF-1) tienen una acción sinérgica (cogonadotrópica) con la LH sobre la actividad P450c17 en la teca. La insulina también estimla el P450c17 en reticular suprarrenal (fecto de LH?). No olvidar el efecto de la estimulación adrenérica no solo en lipólisis, sino en la actividad de P450c17 en ovario y suprarrenal (LH, Insulina y receptor beta actúan por AMPc). Barnes R. N Eng J Med 1989;320:559.

Alteraciones en la Lipólisis

Alteraciones en la lipólisis Grasa Subcutánea Densidad receptores 2 Defecto posreceptor ? OBESIDAD  Lipólisis  Tono simpático R.I. Grasa Visceral Sensibilidad receptores 1-2-3 Actividad PKA-HSL  Lipólisis  AGLs Hiperinsulinemia JCEM 1997;82:1147, Diabetes 2002;51:484.

Obesidad y Síndrome de Ovarios Poliquísticos

Obesidad y Síndrome de Ovarios Poliquísticos La fisiopatología del SOP auténtico es el descrito en mujeres delgadas. La obesidad puede considerarse la consecuencia de las alteraciones metabólicas del síndrome.

Obesidad y Síndrome de Ovarios Poliquísticos Intensifica el grado de resistencia a la insulina. Atenúa la disociación LH:FSH. Disminuye la secreción de GH.

Sensibilidad a la Insulina y peso corporal Correlación entre el índice de masa corporal y la sensibilidad a la insulina (SOP: r = -0.63, P < 0.0002; NC: r = -0.65, P = 0.0002) y la media de las concentraciones de 24 horas de insulina (PCOS: r = 0.80, P <0.0001; NC:r = 0.73, P < 0.0001), en mujeres con SOP (●) y normales (●). JCEM 1997, 82:3728

Obesidad y Síndrome de Ovarios Poliquísticos Intensifica el grado de resistencia a la insulina. Atenúa la disociación LH:FSH. Disminuye la secreción de GH.

Obesidad y Concentraciones de LH (A). Patrón pulsatil de LH. (B). Concentración media de 24 horas, amplitud y frecuencia de los pulsos de LH en mujeres delgadas y obesas controles y con SOP. JCEM 1996, 81:2854

Obesidad y Concentraciones de LH Correlación entre el índice de masa corporal y la frecuencia, amplitud y concentraciones media de 24 horas de LH en mujeres con SOP (●) y normales (●). JCEM 1997, 82:3728

Obesidad y Síndrome de Ovarios Poliquísticos Intensifica el grado de resistencia a la insulina. Atenúa la disociación LH:FSH. Disminuye la secreción de GH.

Obesidad y Concentraciones de GH Patrón pulsatil de GH Concentración media de 24 horas, amplitud y frecuencia de los pulsos de GH en mujeres delgadas y obesas controles y con SOP. JCEM 1996, 81:2854

Obesidad y Síndrome de Ovarios Poliquísticos IMC normal Menor RI Mayor disociación LH:FSH GH / IGF-1 actúan como co-gonadotropinas Obesidad Mayor RI Disociación LH:FSH se atenúa. Insulina / IGF-1 actúan como co -gonadotropinas.

Obesidad y Co-gonadotropinas JCEM 1996, 81:2854

Síndrome de ovarios poliquísticos Resistencia a la insulina Alteraciones en la lipólisis Manifestaciones metabólicas Hiperandrogenismo Hirsutismo Trastornos menstruales Infertilidad Riesgo de carcinoma endometrial Obesidad Riesgo de diabetes mellitus Riesgo cardiovascular En el SOP clásico la resistencia a la insulina tiene un papel preponderante en las alteraciones endócrino-metabólicas. Dichas alteraciones se autoperpetúan y automodifican. El principal ejemplo es la obesidad/resistencia a la insulina, obesidad/LH, obesidad/hormona del crecimiento, hiperinsulinemia/citocromoP450c17, hiperinsulinemia e IGF-1/cogonadotropina en ovario. Las manifestaciones metabólicas han cobrado importancia por los riesgos observados a largo plazo en comparación con población control sin SOP. Lobo R. Ann Intern Med 2000;132:989.

Es importante el diagnóstico temprano como prevención de las alteraciones metabólicas del síndrome.

Diagnóstico Hiperandrogenismo T libre – índice de T libre T total DHEAS Disfunción ovulatoria Oligoamenorrea Amenorrea Fertil Steril 2004;81:19-25

Diagnóstico Ovarios poliquísticos La presencia de 12 o más folículos en cada ovario con diámetros de 2-9 mm y/o aumento de volumen ovárico (mayor a 10 mL). Fertil Steril 2004;81:19-25

Diagnóstico Exclusión de otras patologías… 17-OHP4: 2-3 ng/mL TSH PRL Fertil Steril 2004;81:19-25

Otras Consideraciones… Resistencia a la insulina: No se recomienda tamizaje Algunos recomiendan la curva de tolerancia a la glucosa de 75 gr – 2 hrs poscarga Fertil Steril 2004;81:19-25

Criterios diagnósticos para el síndrome metabólico en mujeres con el Síndrome de Ovarios Poliquísticos (3 de 5) Factor de Riesgo Valor Obesidad Abdominal (cintura) Mayor a 88 cm Triglicéridos ≥ 150 mg/dL HDL-C Menor a 50 mg/dL Presión arterial ≥ 130/ ≥85 Glicemia en ayuno y curva de tolerancia 110-126 mg/dL y/o 140-199 mg/dL 2 hrs poscarga Fertil Steril 2004;81:19-25

Tratamiento

Hirsutismo y Acné Anticonceptivos Orales Combinados Norgestimato, desogestrel, drospirenona Antiandrógenos Acetato de ciproterona Espironolactona (100-200 mg/día) Flutamida (250 mg/dL) Glucocorticoides N Engl J Med 2005;352:1223-1236.

Oligomenorrea / Amenorrea Riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma endometrial Anticonceptivos orales Progestina cíclica Metformina: ovulación en 50% de las pacientes. N Engl J Med 2005;352:1223-1236.

Resistencia a la insulina / Intolerancia a la glucosa Reducción del peso Metformina Metanálisis de 13 estudios (543 participantes): Metformina vs placebo: OR para ovulación de 3.88 (IC 95% 2.25-6.69) Metformina + clomifeno vs clomifeno: OR para ovulación de 4.41 (IC 95% 2.37-8.22). Pioglitazona / rosiglitazona N Engl J Med 2005;352:1223-1236.

MEDICAMENTOS PARA EL SÍNDROME DE OVARIOS POLIQUÍSTICOS Agente Mecanismo de acción Ventajas y desventajas Ejemplos Exposición cíclica del endometrio a estrógeno y progestina. Efectivo para hirsutismo y acné. Riesgo de trombosis y alteraciones metabólicas. Combinación de estrógeno más progestina  SHBG LH y FSH Producción de Andrógenos. Progestina actúa como antiandrogénico Etinilestradiol y norgestimato Etinilestradiol y desogestrel Etinilestradiol y drospirenona. Efectivo para hirsutismo y acné Riesgo de hipercalemia (espironolactona) o hepatitis ( flutamida) Acetato de ciproterona Espironolactona Flutamida Inhibe la unión de andrógenos a su receptor. Antiandrógenos El exceso de andrógenos adrenales. Riesgo de intolerancia a carbohidratos. Resistencia a la insulina. Osteopenia. Ganancia de peso. Prednisona Dexametasona Suprimen ACTH y la producción de andrógenos suprarrenales Glucocorticoides N Engl J Med 2005;352:1223-1236.

MEDICAMENTOS PARA EL SÍNDROME DE OVARIOS POLIQUÍSTICOS Agente Mecanismo de acción Ventajas y desventajas Ejemplos Inhibidores de la 5  reductasa. Inhiben la 5  reductasa No inhiben específicamente la 5  reductasa de la unidad pilosebásea. Finasteride Inhibidores de la ornitina descarboxilasa Inhiben la ornitina descarboxilasa Eficacia mínimamente documentada. Uso tópico. Eflornitina Moderadamente efectivos como monoterapia Menos efectivos en obesas Utiles asociados con sensibilizadores de insulina. Citrato de clomifén Antiestrógenos Inducen  LH y FSH La producción hepática de glucosa.  Secreción de insulina Puede tener efectos directos en la esteroidogénesis ovárica. Restaura los ciclos menstruales Poco efecto en hirsutismo Efectos gastrointestinales  Peso. Metformín Biguanidas Sensibilidad a la insulina Puede tener efectos directos en la esteroidogénesis ovárica. Insulina y andrógenos Efecto moderado en hirsutismo Ganancia de peso. Rosiglitazona Pioglitazona Tiazolidinedionas N Engl J Med 2005;352:1223-1236.