Deficiencias de la Inmunidad Innata Enfermedad Granulomatosa Crónica (EGC) Profesor en Formación pQFB C. Hernandez M. supervisado por MDLastra

Es el desorden fagocítico más común, tiene una frecuencia de 1/125 000 nacimientos. La EGC esta genéticamente determinada y se caracteriza por la incapacidad de las células fagocíticas de destruir bacterias catalasa positivas Es causada por un defecto en la vía oxidativa por medio de la cual los fagocitos liberan peróxido de hidrógeno y ácido hipocloroso.

El estallido respiratorio normal en los neutrófilos y monocitos se dispara por microorganismos opsonizados u otro estímulo apropiado, y resulta en el consumo de oxígeno intracelular, produciendose peróxido de hidrógeno, halógenos oxigenados y radicales superóxido e hidroxilo.

1. NADPH oxidasa NADPH + 2O2 NADP+ + 2O2- + H+ 2. Superóxido dismutasa O2- + O2- + 2H+ H2O2 + O2 3. Mieloperoxidasa H2O2 + Cl- H20 + OCl-

La enzima central en el estallido respiratorio es la NADPH oxidasa, la cual está compuesta de por lo menos cuatro proteínas, dos se encuentran en la membrana plasmática: las subunidades del citocromo b558, la gp91-phox y la p22-phox; dos proteínas citosólicas, la p47-phox y la p67-phox.

La EGC se origina a partir de las mutaciones en cualquiera de estos genes. Un defecto en el gen que codifica para gp91-phox CYBB (ubicado en el cromosoma X, Xp21-1) produce la variedad ligada a X (presente en el 65% de los pacientes).

Los otros tres genes son autosómicos con defectos en NCF1 (p47-phox), NCF2 (p67-phox) y CYBA (p22phox) cuausando aproximadamente el 25 ,5 y 5% de los casos, respectivamente.

En pacientes con EGC hay susceptibilidad a la infección con microorganismos que normalmente tienen poca virulencia tales como Staphylococcus epidermidis, Serratia mercescens y Aspergillus. El inicio de los síntomas aparece antes del año de edad: infecciones supurativas crónicas, hepatoesplenomegalia, diarrea neumonía, osteomielitis y abscesos.

Se presentan también reacciones inflamatorias excesivas (gingivitis, tumefacción de ganglios linfáticos, granulomas no malignos)

Diagnóstico Cuenta de leucocitos: Elevada Hipergammaglobulinemia Factores de complemento: Aumentados Prueba de reducción de NBT: Negativa Quimioluminiscencia: Disminuida

Tratamiento Varios estudios clínicos informan sobre incrementos alentadores en la función oxidativa y en el restablecimiento del citocromo citoplasmático en pacientes con EGC tratados con IFN-gamma.

Cómo matan microbios, los neutrófilos... Descripción de la capacidad bactericida , basada en el artículo de Anthony Segal, del Annual Reviews of Immunology , abril 2005

¿Como matan los neutrófilos? Los neutrófilos son la primer línea de defensa del sistema inmmune innato, fagocitan, matan y digieren bacterias y hongos. Se creía que mataban usando radicales libres y especies ROS generadas por la NADPH y por halogenuros oxigenados producidos por la mieloperoxidasa.

Sin embargo , tanto el radical superóxido como el peróxido de hidrógeno son relativamente poco reactivos En algunos casos con deficiencia de mieloperoxidasa, la destrucción de bacterias y hongos no se afectaba notablemente.

La NADPH oxidasa juega un papel crítico en la producción de un grupo complejo de radicales de oxígeno libres, considerados como agentes microbicidas. Los fagocitos cuentan también con otros recursos antimicrobianos oxidativos, como el óxido nítrico y otros no oxidativos como proteasas y péptidos bactericidas procedentes de los gránulos

La interacción entre el NO La interacción entre el NO. y el O2- da origen al peroxinitrito, el cual al descomponerse forma el radical nitroso y el radical hidróxilo, siendo este más potente que los anteriores. El flavocitocromo b558 es el componente esencial de la NADPH oxidasa, posee un sistema de transferencia electrónica que genera el radical superóxido

El citocromo b558, se localiza entre la membrana plasmática y la membrana de los gránulos específicos, también se encuentra incorporado a las vacuolas fagocíticas. Rac2: Es una proteína de unión al GTP, se encuentra en el citosol durante el reposo, unida a un factor de intercambio de nucleótidos de guanina (Rho-GDI). Con la activación se intercambia GDP por GTP, se disocia del factor RHo-GDI y se transloca la mambrana plasmática.

Rac2 es esencial para la activación del sistema , desempeña un papel importante en la quimiotaxis.

Mecanismo de acción de la NADPH oxidasa Durante la transferencia de electrones, estos pasan desde el NADPH hacia el FAD, de éste a los grupos hemo y de éstos al O2. La liberación de protones en el compartimiento citosólico produce una rápida despolarización de la membrana y una acidificación del medio intracelular.

Los protones en exceso se liberan al espacio citoplásmico mediante la gp91 phox (actúa como un canal de protones hacia el espacio extracelular fagolisosómico). El bombeo hacia el interior de la vacuola fagocitica de concentraciones milimolares de electrones, sin protones, origina el consumo de iones hidrógeno en el lumen de dicha vacuola, con la consiguiente elevación del pH.

El contenido de los gránulos se mantienen en estado inactivo a pH 5 El contenido de los gránulos se mantienen en estado inactivo a pH 5.0 y las proteasas neutras se activan cuando se exponen al medio relativamente alcalino de la vacuola. La compensación con iones H+ y K+ produce condiciones en la vacuola adecuadas para la destrucción y la digestión de microbios por enzimas liberadas en la vacuola de los gránulos citoplásmicos.