Malaltia de Behçet Definició: Malaltia inflamatòria multisistèmica amb: Úlceres orals, genitals i afectació ocular, + possible articulacions, SNC, tub digestiu, pulmó… Curs crònic, impredecible AP: vasculitis que pot afectar a qualsevol vas, de qualsevol calibre o localització. Etiologia desconeguda. Diagnòstic clínic. 1937 1

Malaltia de Behçet Epidemiologia: Mundial, predomina a països “ruta de la seda” Espanya: 0.66/100.000 hab/any. Inici: 20-35 años. Ambdós sexes; +sever en homes. Etiopatogènia: Base genètica (HLA B51,TNF, HSP), Història familiar. Fisiopatologia: No autoanticossos. Defectes immunitat natural -↑nivells sèrics citoquines Th1: IFNγ,TNFα -↑IL1β -hiperreactivitat dels neutròfils Major risc trombòtic A.Patològica: Infiltrats neutrofílics-limfocítaris perivasculars No necrosi fibrinoide 2

Malaltia de Behçet. Clínica Úlceres orals: aftes orals, recurrents, doloroses (>95%) Úlceres genitals: llavis majors, testes (80%) Uveitis (50%): Uveitis anterior, hipopion. Uveitis posterior. Vasculitis retiniana Panuveitis. Ceguesa 3

Malaltia de Behçet. Clínica Cutànies (80%): eritema nodós,pàpulo-pústules, foliculitis, fenomen de patèrgia. Artràlgies/itis (50%): oligoartritis assimètrica, no erosiva patró ~ espondiloartropaties 4

Malaltia de Behçet. Clínica SNC (5%, pred. Varons). Cefalea, meningitis assèptica Encefalitis (afecció vertebrobasilar) Trombosis de sins venosos Pot empitjorar amb CyA Vascular: Trombosis venosa (10%) TEP poc frequent. Trombosi arterial (4%) Pulmonar: Aneurismes artèria pulmonar. Hemoptisi greu. Gastrointestinal: úlceres colon ~Crohn. Diarrea, rectorràgies 5

Malaltia de Behçet. Diagnòstic Criteris diagnòstics (ISGBD): Aftes orals recurrents (mínim 3 brots/any) + 2 dels següents: Aftes genitals Lesions oculars (uveitis anterior o posterior, o Tyndall, o vasculitis retiniana) Lesions cutànies (eritema nodós, foliculitis/pústules) Test de patèrgia+. 6

Malaltia de Behçet. Tractament. Aftes. Artritis. E.nodós AINEs (artràlgies/itis) Colxicina. 2 assaigs clínics. Yurdakul et al. Arthritis Rheum 2001; 44: 2686-92. 116 pts. Colxicina vs placebo. 2 anys. Reducció artritis (9% vs 36%), Resultats menys destacables en úlceres genitals (només dones) úlceres orals (reducció NS) i eritema nodós (reducció +en dones).

Malaltia de Behçet. Tractament. Aftes. Artritis. E.nodós Davatchi et al. Mod Rheumatol 2009;19:542-9. 282 pts. Colxicina vs placebo. 4 mesos. Reducció significativa úlceres orals, genitals i eritema nodós. Reducció NS artritis. Corticoides tòpics (aftes). No assaigs.

Malaltia de Behçet. Tractament. Aftes. Artritis. E.nodós Apremilast. Inh PDE-4. ↓TNFα, ↓IL23, ↓IFNγ Hatemi et al. New Engl J Med 2015:372:15101518 111 pts. Apremilast vs placebo. 3 mesos. Reducció significativa nº úlceres orals. Pocs pacients amb úlceres genitals (no valorable) EA: cefalea (55 vs 24%), nàusees (42 vs 29%). Discontinuació 7%.

Malaltia de Behçet. Uveitis. Azatioprina: Yazici et al. New Eng J Med 1990;322:281-5. 25 pts (12 Aza 2,5mg/Kg/d vs 13 placebo) (+corticoides). Molts pacients amb uveitis anteriors. Millors resultats amb Aza (menys pèrdua visual, menys hipopion) Saadoun et al. Arthritis Care Res 2010;62:1733-8. 157 pts consecutius (França). 42% panuveitis. Tots Aza 2,5mg/Kg/d. 52% RC; 41% RP; 7% NR 32% recidives 20% ceguesa

Malaltia de Behçet. Uveitis. Ciclosporina A: Ozyazgan et al. Br J Ophtalmol 1992;76:241-3. 23 pts (12 CyA 5mg/Kg/d vs 11 ciclofosfamida) (+corticoides). Uveitis posteriors. Millors resultats amb CyA (estabilització pèrdua visual) Oktay Kaçmaz et al. Ophtalmology 2010;117:576-584. 373 pts amb uveitis de vàries etiologies. 61% aconsegueixen esdevenir inactives. 36% pogueren aturar els corticoides (4% en posteriors o panuveitis) 25% abandonament per efectes adversos.

Malaltia de Behçet. Uveitis. Pràctica clínica habitual: Arevalo et al. Am J Ophtalmol 2015;159:177-184. Retrospectiu 132 pts. Aràbia. 90% posteriors (76% bilat). Cortis tots. Ciclosporina A 74% Azatioprina 49%. Infliximab 9% MTX 4%.

Malaltia de Behçet. Uveitis. Anti-TNF Resultats en 369 pacients tractats amb anti-TNF de diverses sèries: Arida et al. Semin Arthr Rheum 2011

Malaltia de Behçet. Uveitis. Infliximab Sfikakis et al. Lancet 2001;358:295-6. Primera descripció 5 pts. Sfikakis et al. Ann Intern Med 2004;140:404-406. Sèrie 25 pts. Infliximab 5mg/Kg setmanes 0, 2, 6 i 14 (+/- ciclosporina/aza/cortis) 60% RC. Reducció 80% dels brots. ↑Agudesa visual. Tugal-Tutkun et al. Arthritis Rheum 2005;52:2478-2484. Sèrie de 13 pacients amb uveitis posterior refractàries a Aza o CyA Infliximab 5mg/Kg (+/- aza i cortis). Reducció >50% brots Millora agudesa visual. Lindstedt et al (Br J Ophtalmol 2005): sèrie 13 pts; similars resultats Takeuchi et al. Ophtalmology 2014;121:1877-1884 Retrospectiu, multicèntric (Japó). 164 pts tractats >1 any. 42 anys 40% en tractament amb ciclosporina A (17% cap, 24% colxicina). Rebrots en 59% de casos. Reducció 80% dels brots. EA en 35% casos (15% discontinuen tractament).

Malaltia de Behçet. Uveitis. Infliximab Calvo-Río et al. Rheumatology 2014;53:2223-2231. 124pts (77 inflixi, 47 adalimumab). Bons resultats globals (millora AV, disminueix engruix macula i vitritis) No compara Infliximab-Adalimumab. Markomichelakis et al. Rheumatology 2011;50:593-597. Infliximab dosis única vs bolus cortis vs triamcinolona intravítrea. Infliximab fou més ràpid en reduir la inflamació del fundus. Infliximab també efectiu en uveitis associada a artritis crònica juvenil, sarcoidosis, Vogt-Koyanagi-Harada, Crohn, espondiloartropaties, psoriasis o Takayasu, uveitis idiopàtica. Suhler et al. Biologics: Arch Ophtalmol 2009;127:819-822. En global, respostes a l’infliximab en tot tipus d’uveitis no infecciosa, entorn al 60%

Malaltia de Behçet. Uveitis. Adalimumab Mushtaq et al. Eye 2007;21:824-4. Descripció 3 casos que passen de inflixi a adalimumab, mantenint-se estables Bawazeer et al. Ocul Immunol Inflam 2010;18:226-232. 11 pts. 11 mesos. RC en 10/11 pts. Milloria AV. Reducció altres fàrmacs. No EA. Diaz-Llopis et al. Ophtalmology 2012;119:1575-1581. 131 pts, vàries etiologies (13 Behçet, 27 idiop, 39 JIA). Milloria de la inflamació ocular i AV. Ben tolerat. Calvo-Río et al. Rheumatol 2014;53:2223-31. 124 pts (47 pts adalimumab). Bons resultats globals (millora AV, disminueix engruix macula i vitritis) No compara Infliximab-Adalimumab.

Malaltia de Behçet. Uveitis. Etanercept Galor et al. Ophtalmology 2006;113:2317-2323. 22 pts amb uveitis no infecciosa tractada amb infliximab o etanercept. Infliximab > etanercept

Malaltia de Behçet. Uveitis. Anakinra Botsios et al. Ann Intern Med 2008

Malaltia de Behçet. Uveitis. Anti-IL1 Descripcions aïllades amb Canakinumab Gevokizumab

Malaltia de Behçet. Uveitis. Propostes Tractament de 1ª línia en uveitis anterior: corticoides +/- azatioprina. Tractament de 1ª línia en uveitis posteriors: corticoides (bolus) i ciclosporina A (azatioprina o ciclofosfamida si hi ha afect. SNC). Ús d’anti-TNF (infliximab): * Uveitis posterior que hagi recidivat o fracassat a un tractament de primera línia amb corticoides i ciclosporina A. Concepte de recidiva o fracàs: reaparició o persistència de signes inflamatoris al fons d’ull, tals com vitritis, corioretinitis, edema macular quístic o vasculitis retiniana.

Malaltia de Behçet. Malaltia inflamatòria intestinal Histològicament indistingible de la malaltia de Crohn. Efectius els mateixos tractaments. Primeres descripcions el 2001 (Travis; Hassard) 29/32 respostes a infliximab (91%); 3/3 a adalimumab (Arida et al 2011). Kinoshita et al. Intern Med 2013;52:1855-62 15 pts. Retrospectiu. Japó. Respostes 80% (53% RC) Resposta mantinguda 50% als 2 anys La majoria poden reduir la dosis d’esteroides. Lee et al. Inflamm Bowel Dis 2013;19:1833-8 28 pts. Retrospectiu. Corea. Seguiment 30 mesos. Respostes del 40% als 12 mesos.

Malaltia de Behçet. Malaltia inflamatòria intestinal. Propostes Equiparar el tractament del Behçet intestinal amb el que es fa a la malaltia de Crohn. Tractament de 1ª línia: Utilització 5-ASA en tots els casos d’afectació colònica Utilització de corticoides tòpis en casos d’afectació rectal Utilització d’azatioprina com immunosupresor de 1ª línia Ús d’anti-TNF: * Pacients amb simptomes severs (rectorràgies, fístulització, megacolon) * Pacients refractaris a mesalazina/azatioprina i que precisen corticoides de forma continuada per a controlar els símptomes.

Malaltia de Behçet. Meningoencefalitis Clorambucil (sèries clàssiques) Ciclofosfamida ev (e.g. sèrie de 40 pts; Rev Neurol 2012;168:344-9) amb bones respostes Infliximab: casos aïllats. Respostes 5/5 casos (Giardina et al. Rheumatol Int 2011) Respostes 27/30 casos (revisió d’Arida et al)

Malaltia de Behçet. SNC. Propostes Tractament de 1ª línia: ciclofosfamida ev i corticoides en bolus. Ús d’anti-TNF: * Pacients que hagin recidivat/refractaris a ciclofosfamida * Pacients en que es consideri que la ciclofosfamida comporti un risc (e.g. risc d’esterilitat en dones/homes joves)

Malaltia de Behçet. Aneurismes artèria pulmonar Hemoptisi Uzun et al. Chest 2005. Revisió 205 casos. 40% mortalitat als 12 mesos (60% als 5 anys) El tractament no està clar. Casos aïllats de resposta a l’Infliximab: -Tolosa (Clin Exp Rheum 2011) -Schreiber (Semin Arthr Rheum 2011) -Baki (Arthr Rheum 2006)

Malaltia de Behçet. Aneurisma pulmonar. Propostes Tractament amb corticoides (bolus) i Infliximab