Vinca minor, Apocynaceae, saschiu, brăbănoc VINCAE MINORIS HERBA Vinca minor, Apocynaceae, saschiu, brăbănoc

alcaloizi indolici (0,2-1,4%): circa 40 de compuşi Compoziţie chimică alcaloizi indolici (0,2-1,4%): circa 40 de compuşi cel mai important alcaloid = vincamina (45% din totalul alcaloidic), ce aparţine tipului eburnamină tip eburnamină tip aspidospermină tip chebrachamină

 derivaţi de acid ursolic  flavonozide  acizi polifenolici  carotenoide  aminoacizi Vincamina: hipotensiv 40-60 mg/zi îmbunătăţeşte circulaţia cerebrală în zonele ischemice intensifică procesele metabolice la nivel cerebral/reglator al consumului de oxigen şi glucoză la acest nivel influenţează pozitiv tulburările de comportament, de vorbire, alte deficienţe asociate insuficienţei circulatorii cerebrale, ca şi tulburările circulatorii oculare

Indicaţii:  ateroscleroză  hipoacuzie  sindrom vertiginos  afecţiuni oculare  insuficienţă circulatorie cerebrală  sechele după accidente cerebrale Produse farmaceutice Vincamina Oxybral Devincan Produs vegetal - extracţia vincaminei, dar aceasta se obţine şi prin sinteză sau prin semisinteză, pornind de la tabersonina, alcaloid înrudit structural şi care se află în cantitate mare în Amsonia tabernaemontana

PASSIFLORAE HERBA, Passiflora incarnata/Passifloraceae, ceasornic Fructele/sucul obţinut prin stoarcerea fructelor proaspete de P. incarnata, P.edulis = maracuja

Compoziţie chimică alcaloizi ß-carbolinici (mai puţin de 0,03% sau de 0,01 ppm) flavonozide (C-glicozide) acizi fenolici maltol (0,05%) cumarine ulei volatil (0,1%) poliuronide oze aminoacizi glicoproteine R harman H harmalol OH harmina OCH3

Actiunea sedativa  flavonozide Acţiune Produs vegetal sedativ, fitotranchilizant (flavone + maltol) spasmolitic tip papaverină tinctura, extracte asociere cu Valeriana, Crataegus Alcaloizi tip harman = stimulenţi SNC halucinogeni la doze mari În preparatele de Passiflora, cantitatea de alcaloizi harmanici este prea mică pentru exprimarea efectului lor stimulant central. Actiunea sedativa  flavonozide

VINCAE ROSEAE HERBA, Catharanthus roseus (sin VINCAE ROSEAE HERBA, Catharanthus roseus (sin. Vinca rosea), Apocynaceae 1955 - Elly Lilli Comp.

Compoziţie chimică alcaloizi indolici (0,2-1%) (2,2% în rădăcini) - circa 64 de alcaloizi izolaţi - monomeri: vindolina (predominant) - dimeri: 20 compuşi identificaţi utilizaţi în terapeutică: vincristina, vinblastina glicoalcaloizi iridoide monoterpenice antocianozide flavonozide acid ursolic enzime

vinblastina: R=CH3; vincristina: R=CHO

vindolina velbenamina

Acţiune alcaloizii monomeri  antidiabetic alcaloizi dimeri  citostatic - inhibă sinteza de ARN - formează cu dublul helix al ADN complecşi stabili ireversibili, astfel că ADN nu se mai poate replica, pierzând capacitatea de a sintetiza ARN - formează compuşi de adiţie cu proteinele microtubulilor fusului mitotic, inhibând diviziunea celulară în metafază Utilizări produs vegetal: extracţia industrială a alcaloizilor dimeri

vincristina: - leucemii; 0,01-0,03 mg/kg/săpt. X 4 (i.v.) - neurotoxicitate, toxicitate miocardica - produse farmaceutice: Citomid, Oncovin, Sindovin vinblastina: - limfogranulomatoză malignă (boala Hodgkin) - reticulosarcom, cancer mamar - cancer bronhopulmonar - 0,1 – 0,5 mg/kg/săpt. x 4 (i.v.) - toxicitate, în special, hematopoietică - produse farmaceutice: Cytoblastin, Velbe produşi de semisinteză: - Vinorelbina (noranhidrovinblastina) (Navelbin) - Vindesina (amida vinblastinei) (Eldisine)

RAUWOLFIAE RADIX Rauwolfia serpentina (India) R.vomitoria (Zair) R. canescens (America Centrală), Apocynaceae

Compoziţie chimică alcaloizi cu nucleu carbolinic (1,5-3%) - rezerpina - deserpidina - rescinamina - iohimbina - serpentina - ajmalicina (raubazina) - ajmalina în plus,  oximetilantrachinone  rezine  fitosteroli  acizi graşi  oze  acid fumaric  aminoacizi

Baze tertiare indolice: Tip iohimbanic (10% din totalul alcaloidic) - rezerpina, iohimbina, deserpidina, rescinamina b. heteroiohimbanic: ajmalicina c. lochnerinic: sarpagina 2. Baze tertiare indolinice: ajmalina 3. Baze cuaternare de anhidroniu: serpentina

rezerpina ajmalicina ajmalina

Indicaţii/Produse farmaceutice Acţiune Indicaţii/Produse farmaceutice produs vegetal alcaloizi sedativ - anticonvulsivant antiepileptic tranchilizant hipotensiv Rezerpina antihipertensiv (0,25 mg, p.o) neuroleptic (doză de 10 ori mai mare): inhibarea transportului activ al NA la vezicule  deprimarea funcţii cerebrale (deprimarea activităţii psihomotorii, proceselor corticale, calmare, diminuarea agresivităţii) Rescinamina, Serpentina antihipertensive Ajmalina antiaritmic de tip chinidinic Ajmalicina stimulează irigarea cerebrală coronarodilatator moderat anxiolitic hipertensiune psihoze (schizofrenie) Hiposerpil (0,25 mg rezerpin/cp) Hipazin (0,1 mg rezerpina+ dihidrazinoftalazina) Brinerdin, Normatens (+ dihidroergocristina + clopamid) Raunervil (2,5 mg rezerpina/ml sol.inj.) tulburări de ritm cardiac Gyluritmal, Neo-Gyluritmal accidente cerebrovasculare tulburări fiziologice şi comportamentale asociate senilităţii Duxil (+ almitrina)

Sedative: - diminua hiperexcitabilitatea motorie si senzitiva - pot induce somn asemanator celui fiziologic Tranchilizante: anxiolitice (t. minore) - neuroleptice (t.majore) Anxiolitice: medicamente ce deprima functiile SNC - medicamente ce atenueaza/reduc anxietatea Neuroleptice: medicamente care reduc confuzia, agitatia, normalizeaza activitatea psihomotorie la subiectii psihotici.

ALCALOIZI CU NUCLEU CHINOLEINIC CHINAE CORTEX Cinchona succirubra (Ecuador) C. calissaya C. officinalis C. ledgeriana, Rubiaceae arborele de friguri, coaja (scoarta) peruviana, coaja iezuitilor culturi în: America de Sud, India, Indonezia, Africa, Rusia

Compoziţie chimică alcaloizi până la 16% mai mult de 50 de alcaloizi izolaţi FR: min. 6,5% alcaloizi (din care nu mai putin de 30% alcaloizi tip chinina si nu mai mult de 60% alcaloizi de tip chinidina) la bază, un nucleu chinoleinic + nucleu chinuclidinic = nucleu de ruban 16 izomeri posibili importanţi: 2 perechi de stereoizomeri chinina/chinidina cinconina/cinconidina

(-) chinina (8S, 9R): R= OCH3 (+)-chinidina (8R, 9S): R=OCH3 epibazele se deosebesc prin configuraţia la C9 în funcţie de poziţia substituenţilor de la C8 faţă de puntea C2-C3, chinina = trans, chinidina = cis alcaloizii se găsesc sub forma sărurilor cu acidul chinic sau a complecşilor chinotanici

flobafenizare acidul chinotanic (4-6%), tanin catehic roşu de China alţi alcaloizi: aricina, cinconamina principiu amar: chinovozida (glicozida unui compus triterpenic pentaciclic tip acid ursolic respectiv, acidul chinovic) compuşi polifenolici (cinconani – derivati ai epicatehinei) sitosteroli rezine antrachinone glucide ceruri

Identificare - R. Grahe: distilarea uscată a pulberii în eprubetă  vapori violeţi  dizolvare în alcool 70°  fluorescenţă albastră  intensificare în mediu acid R. taleochinică: extracţie CHCl3 HCl + H2O2 NH3 fluorescenţă reziduu evaporare NH3 verde dispariţia fluorescenţei fluorescenţă roşie HCl Dozare acidimetric, direct indicator: rosu de metil-albastru de metilen

Acţiune şi utilizări Produs vegetal decoct, t-ra, extract fluid/uscat, sirop = tonice ape tonice (70 mg extract/l) extracţie alcaloizi Chinina (sulfat) febrifug antimalaric schizontocid, nu gametocid model structural pentru antimalaricele de sinteză malarie, dureri din stări gripale ocitocic

Intepatura tantar anofel MALARIE Intepatura tantar anofel Parazitii (sporozoiti) sunt introdusi in sistemul circulator Cantonare in ficat Afectare hepatocite Ruperea membranei hepatocitare Eliberare merozoiti

Transformare in schizonti adulti Consum hemoglobina Transformare in schizonti adulti Distrugere hematii Eliberare merozoiti Transformarea unor merozoiti in gameti Preluati de tantari Ciclu sexual

Sporozoar = clasa de protozoare parazite ale tesuturilor si ale celulelor intr-unul din stadiile celor doua cicluri de reproducere sexuata si asexuata sau in toate perioadele de viata ale acestora. Sporozoit = forma a parazitului malariei care este concentrata in glandele salivare ale tantarului anofel si care poate fi introdusa in corpul uman prin intepatura acestuia. Patrunde in celulele hepatice unde da nastere merozoitilor, ce infecteaza eritrocitele si determina manifestarea clinica a malariei. Merozoit = forma pre- si extraeritrocitara din ciclul evolutiv al sporozoarelor care rezulta prin diviziune asexuata. Schizonti= forme vegetative ale sporozoarelor

acţiune relaxant musculară (periferic), prin inhibarea transmiterii, prin intermediul acetilcolinei, a excitaţiei nervoase la nivelul muşchilor periferici - acţiunea nefiind centrală, nu apare sedare şi nu dă dependenţă, ca în cazul altor relaxante musculare acţiune analgezică prin: - inhibarea eliberării de PGE2 (implicat în apariţia durerii) - reducerea transmisiei glutaminergice - intensificarea transmisiei GABA-ergice se prescrie pacienţilor care suferă de spasme musculare dureroase (mialgii) - dozaj: 2 x 200 mg sulfat de chinină/zi x 2 săptămâni, se continuă tratamentul, cel puţin încă 3 săptămâni, cu 200 mg sulfat de chinină/zi

fără efecte secundare Medicament (OTC): LIMPTAR® (sulfat de chinină) Chinidina (sulfat) antiaritmic: - blocant al canalelor de sodiu - diminuă excitabilitatea şi contractilitatea miocardului extrasistole atriale/ventriculare preventiv în tahicardia paroxistică supraventriculară CHINIDINA SULFAT, cp. KINIDIN DURULESS, cp. filmate

Doza zilnica - 1-3 g de p.v., - 0,6-3 g extract fluid (4-5% alcaloizi totali) - 0,15-0,6 g extract uscat (15-20% alcalozi totali) Administrarea pe o perioada indelungata a medicamentelor pe baza de chinina determina: - greata, - scaderea temperaturii corporale, - tulburari nervoase, - hemoragii. Doza letala de chinina  moarte prin insuficienta cardiaca si asfixie

Camptotheca acuminata Nyssaceae arborele veseliei - 1958, Wall Monroe E., Wani M izoleaza camptotecina din scoarte si tulpini

Conținut camptotecinoide (mg/g produs vegetal uscat) Compozitie chimica alcaloizi monoterpen-indolici = camptotecinoide - camptotecina (CPT) - 10-hidroxicamptotecina (HCPT) - 9-metoxicamptotecina (MCPT) Organ Conținut camptotecinoide (mg/g produs vegetal uscat) frunze tinere CPT = 4-5 HCPT =0,020-0,030 frunze bătrâne CPT = 0,482 semințe CPT = 3 HCPT = 0,025 fructe mature CPT = 2,362 scoarțe CPT = 1,8-2 HCPT = 0,002-0,090 rădăcini CPT = 0,4 HCPT = 0,013-0,020

camptotecina: R=H; R1=H; 10-hidroxi-camptotecina: R=H; R1=OH; 9-metoxi-camptotecina: R= OCH3; R1=H.

Actiune si utilizari antitumorala: camptotecina = toxic al topoizomerazei I (Top I) - se fixeaza prin legaturi de hidrogen de enzima si ADN - impiedica replicarea ADN - inducerea apoptozei.

Caracteristici structurale ale camptotecinei determinante pentru actiunea antitumorala: - planaritatea moleculei; - ciclul hidroxilactonic; - restul de piridonă (ciclul D); - prezența hidroxilului la C20 și asimetria atomului de carbon C20; - conformația la C20: izomerul S este de 10-100 ori mai activ decât R.

Derivați semisintetici și sintetici ai camptotecinei Irinotecan (CPT-11) - 7-etil-10 4-(1-piperidil)-1-piperidil)-carboniloxi-camptotecina - in organism transformat in compusul activ, 7-etil-10-hidroxi-camptotecina tratamentul cancerului colorectal și al celui pulmonar reactii adverse caracteristice: mielosupresia, diaree severa Camptosar®, Campto

Topotecan - N,N-dimetilaminometil la C9 terapie de linia a doua în tratamentul cancerului ovarian cu metastaze, după eșecul unei chemoterapii inițiale și pentru tratamentul pacienților sensibili la alte chimioterapice sau după eșecul chemoterapiei de primă linie reactii adverse: mielosupresia și neutropenia de grad 4 Hycamtin, Topotecan Hospira

In diferite faze de testare clinica: Exatecan Gimatecan Kareniticina Lurtotecan Rubitecan Diflomotecan 9 milioane kg de ramuri = 500000 arbori de aceeași vârstă 3 milioane de semințe =750000 de arbori de 15 ani vechime 1000 kg camptotecina

Uncaria tomentosa, Rubiaceae Cat’claw, gheara pisicii Uncariae cortex Uncaria tomentosa, Rubiaceae Cat’claw, gheara pisicii

Compozitie chimica alcaloizi - oxindolici: mitrafilina, rincofilina uncarine: uncarina C (pteropodina), uncarina D (speciofilina) indolici: hirsutina glicoalcaloizi: lialozida 2 chemotipuri: cu alcaloizi pentaciclici (pteropodina, izopteropodina, mitrafilina, izomitrafilina, speciofilina) cu alcaloizi tetraciclici (rincofilina, izorincofilina) glicozide ale acidului chinovic; fitosteroli (stigmasterol, campesterol, -sitosterol); triterpene pentaciclice: acid oleanolic, acid ursolic, acizi uncarinici; taninuri catehice.

mitrafilina rincofilina hirsutina (R= etil) speciofilina

Actiune si utilizari medicina populara a unor tari din America de Sud: remediu in alergii, artrita, astm, reumatism, inflamatii tract urinar, tumori, contraceptie medicina culta: acțiune antiinflamatoare - extracte apoase/extracte cloroform-metanolice - sinergism de actiune alcaloizi-glicozide acid chinovic un posibil mecanism = prevenirea activării factorului nuclear kappa B (NF-kB). Uncaria guianensis

actiune antivirala demonstrata in vitro (rinovirusuri, virusul stomatitei veziculare) glicozide acidului chinovic actiune antioxidanta - extracte metanolice in vitro, proprietăți de scavenger de radicali liberi de oxigen proantocianidoli (cinconain 1a și 1b) alcaloizii totali nu au efect antioxidant actiune antimutagena

actiune imunostimulatoare alcalozii oxindolici pentaciclici stimulează eliberarea factorului de reglare a proliferării limfocitelor de la nivelul celulelor endoteliale și intensifică accentuat fagocitoza. alcaloizii tetraciclici antagonizează acțiunea celor pentaciclici amestecurile celor două chemotipuri ale plantei sunt necorespunzătoare pentru uz terapeutic, exceptând situația în care ele conțin mai puțin de 0,02% alcaloizi oxindolici tetraciclici. Produsul vegetal: afecțiuni inflamatorii 250-1000 mg pulbere/zi echivalent la 10-30 mg alcaloizi totali - 60 ml decoct.

ALCALOIZI DERIVAŢI DE LA FENILALANINĂ cel mai adesea, cu structură izochinoleinică formare prin închiderea catenei laterale a fenilalaninei un număr mic de alcaloizi de derivaţie simplă  N în catena laterală  PROTOALCALOIZI precursori biogenetici: fenilalanina, feniletilamina, tirozina, dopamina acid fenilacetic, fenilacetaldehida

fenilalanina nucleu izochinolinic tirozina

pentru protoalcaloizi: - N este neheterociclic, plasat în catena laterală - prezintă OH fenolici - nucleul fenilalaninei este puţin modificat - d.p.d.v. chimic = amine/amide substituite capsaicina efedrina

pentru alcaloizii propriu-zişi: - compusul central îl reprezintă norlaudanozolina norlaudanozolina

N. bisbenzil-TH-isochinolinic Opium papaverina papaveraldina laudanina codamina N. benzilizochin. N. bisbenzil-TH-isochinolinic Curara curine curarine N.aporfinic Boldo folium boldina Berberidis cortex berbamina oxiacantina Opium morfina codeina tebaina neopina N. morfinanic

N. diizochin. Chelidonii herba Opium N.naftofenantridinic N. diizochin. Opium protopina kriptopina Chelidonii herba chelidonina, cheleritrina, sanguinarina Ipecacuanhae rx. emetina cefelina psihotrina N. ftalidizochin. Chelidonii herba allocriptopina, protopina, berberina Opium narcotina, narceina Hydrastidis rh. berberina, canadina Hydrastidis rh. hidrastina

Clasificare Fenetilamine, fenetilamide: efedrina Alcaloizi TH-izochinolinici simpli: anhalamina Alcaloizi benziltetrahidroizochinolinici: nucleu aporfinic, protoberberinic, morfinanic, benzilizochinolinic (monomeri si dimeri) Alcaloizi fenetilizochinolinici: colchicina 5. Alcaloizi monoterpenizochinolinici: emetina 6. Alcaloizi din familia Amarylidaceae: galantamina

EPHEDRAE HERBA Ephedra distachya E. vulgaris E. equisetina E. intermedia E. sinica E. helvetica, Ephedraceae, cârcel

(-) – efedrina (+)- pseudo-- efedrina Compoziţie chimică până la 3% protoalcaloizi cu structură fenetilaminică diastereoizomerii levo (-) efedrina (30-90% din totalul alcaloidic) (+) pseudo--efedrina enantiomerii dextro (+) – efedrina şi (-)-pseudo -- efedrina obţinuţi sintetic (-) – efedrina (+)- pseudo-- efedrina astăzi  DL-efedrina, obţinut prin sinteză dirijată, în prezenţa unei bacterii

racemicul efedrinei = efetonina, de sinteză În plus,  flavone, biflavonoide (rădăcini)  proantocianidoli  acizi polifenolici  componente volatile terpenice  acizi organici  oze Efedrina simpatomimetic datorită analogiei structurale cu amfetamina vasoconstrictor uşor hipertensiv creşte frecvenţa cardiacă bronhodilatator, bronhospasmolitic stimulent central (nu se administrează după ora 17) limitator al apetitului

efedrina adrenalina amfetamina

Efecte simpatomimetice ale efedrinei aparat cardiovascular - hipertensiune - actiune inotrop pozitiva - creste frecventa cardiaca aparat respirator - bronhodilatator - accelereaza respiratia - creste amplitudinea respiratiei SNC - stimulent de tip amfetaminic - scade senzatia de oboseala - diminua nevoia de somn - creste capacitatea de concentrare

 doza pt. o dată: până la 50 mg  doza pt. 24 ore: nu peste 150 mg Utilizări  hipotensiune  astm bronşic  urticarie  rinite (tratament local) efedrina de sinteză este mai greu tolerabilă administrarea dozelor de efedrină la intervale mai scurte de 4 ore determină o diminuare treptată a efectului terapeutic = tahifilaxie Preparate farmaceutice Efedrina, cp (50 mg), sol. inj. 1% şi 5% Bixtonim (efedrina + hidrocortizon + nafazolina) Picnaz (efedrina + neomicină) Ser efedrinat 1-2%

CAPSICI FRUCTUS Capsicum annuum, C. frutescens, Solanaceae, ardei

Naga-chilli Capsicum chinense intalnit in partea de NE a Indiei cea mai iute varietate de ardei (Cartea Recordurilor, 2006) -2-4% (>) capsaicine - 1000000 SHU (unitati de iuteala Scoville)

Compoziţie chimică capsaicinoide (capsaicine) (0,3-1%) = amide rezultate prin combinarea acidului vanilic cu acidul 8-metil-non-6-enoic capsaicina (60-77% din totalul capsaicinoidelor) şi dihidrocapsaicina (20-32%) sunt compuşii predominanţi capsaicina = iute (dil. 1:16.000.000) gustul iute-arzător al ardeiului este în funcţie de conţinutul în capsaicină min. 0,4% capsaicinoide (capsaicina) (Ph. Eu ed. a 6-a)

vanilamina Acid vanilic capsaicina Acidul 8-metil-non-6-enoic

Alţi constituenţi:  ulei gras  vitamina C (0,3%)  carotenoide: capsantina, capsorubina  vitamine din grupul B  flavonozide: hesperidozida, eriodictiozida  ulei volatil Acţiune stomahic, carminativ, aperitiv, la administrare p.o. revulsiv, rubefiant, antiinflamator, la aplicare externă antinevralgic, antireumatic: sciatică, lumbago, mialgii, crampe musculare, dureri reumatismale acţiunea revulsivă a capsaicinei se bazează pe intervenţia sa în metabolismul acidului arahidonic capsaicina inhibă ambele enzime, atât ciclooxigenaza, cât şi 5-lipoxigenaza

FOSFILIPIDE MEMBRANARE Radicali liberi de oxigen Fosfolipaza A2 Acid arahidonic ciclooxigenaza 5-lipoxigenaza Radicali liberi de oxigen Leucotriene Endoperoxizi ciclici Tromboxani Prostaglandine durere citotoxicitate durere vasodilataţie antiagregant plachetar proliferare celulară tromboză bronhoconstricţie inflamaţie leucotaxie

Capsaicina inhibă percepţia dureroasă, la administrare externă, prin "contrairitare " - într-o primă fază, stimulare neuronală eliberare de substanţe proinflamatoare şi a substanţei P  iritaţie, vasodilataţie - în a doua fază, desensibilizarea nociceptorilor inhibarea repreluării substanţei P de către neuroni nevralgii post herpes-zoster Zostrix, cremă

neuropatie diabetica, nevralgia postherpetica: creme topice cu 0,075% capsaicina, 3-4 aplicatii/zi, 8 saptamani osteoartrite, artrita reumatoida: creme topice cu 0,025% capsaicina, 4 aplicatii/zi

Utilizări produs vegetal condiment colorant, aromatizant (paprika) loţiuni capilare (cu t-ra de ardei) vata termogenă (t-ra de ardei + salicilat de metil) preparate de uz extern cu 0,025-0,1% capsaicină dureri reumatismale, mialgii Preparatele de uz extern pe baza de Capsici fructus/capsaicină nu se aplică pe răni deschise, se evită contactul cu mucoasele şi ochii Este contraindicată administrarea p.o. a ardeiului în ulcer gastro-duodenal.

HYDRASTIDIS RHIZOMA Hydrastis canadensis Ranunculaceae

Compoziţie chimică  alcaloizi izochinolinici (3-6%) - ftalidizochinolinici: hidrastina (a. principal) - diizochinolinici: berberina, canadina hidrastina berberina  ulei gras  fitosteroli  meconină (urme)  ulei volatil

Acţiune Utilizări alcaloizi produs vegetal Hidrastina, Canadina vasoconstrictor ocitocic Berberina hipotensiv hemostatic coleretic, colecistokinetic spasmolitic antimicrobian antiiritativ ocular antihemoragic uterin (extract fluid) insuficienţa veno-limfatică (t-ri/extracte) hidrastina în combinaţie cu clorhexidina, în alergii oculare (colir) obţinerea hidrastinei t-ra, extract fluid

CURARA denumire generică pentru mai multe otrăvuri de vânătoare extract concretizat obţinut prin macerare, percolare sau fierbere cu apă, din scoarţele/fructele unor liane dependent de provenienţă şi mod de preparare se diferenţiază: Curara de tub Curara de oală Curara de calebasse

Chondrodendron tomentosum, Menispermaceae, Curara de tub şi de oală, Brazilia, Peru, zona Amazonului Strychnos toxifera, Loganiaceae, Curara de calebasse, Orinoco, Columbia, Peru, Venezuela, Guayana, Ecuador

Compoziţie chimică Curara de tub/Curara de oală – cele mai active sorturi alcaloizi bis-benzilizochinoleinici (2-10%): curine (N-III) şi curarine (N-IV): tubocurarina, -condodendrina alcaloizi benzilizochinoleinici 2 Cl- D-tubocurarina clorhidrat

2. Curara de calebasse – cea mai toxică alcaloizi indolici (8-10%), derivaţi de triptofan - tip sarpagină: lochnerina - tip stricnină: monomeri şi dimeri (toxiferine), ultimii fiind importanţi farmacologic Acţiune şi utilizări curarizantă = blocantă a activităţii neuromusculare relaxare musculară, paralizia musculaturii striate (globi oculari  urechi  faţă  limba  faringe  laringe  muşchi masticatori/ceafă  falange  membr. sup. şi inf.  abdomen  torace  diafragma) blocarea transmiterii excitaţiei de la nervi la muşchi

interacţiune cu receptorul specific pentru acetilcolină de la nivelul sinapsei activ numai prin introducerea direct în circuitul sanguin inactiv la administrarea per os doze mari  deces prin paralizie respiratorie doza letală la om: 0,25-4 mg tubocurarina/kg corp deoarece, doza activă este foarte apropiată de doza toxică, astăzi se folosesc curarizante de sinteză: pancuroniu (Pavulon), alcuroniu (Alloferin), mivacuriu, cu durată de acţiune mai scurtă şi siguranţă mai mare

condiţia esenţială pentru existenţa acţiunii curarizante este prezenţa în moleculă a 2 atomi de N cuaternar, plasaţi la o anumită distanţă unul de altul (14 Å) izomerii dextrogiri sunt mai activi (x 10) decât cei levogiri intervenţii chirurgicale de mare întindere tetanii grave evitarea fracturilor la aplicarea unui tratament cu şocuri electrice în cazul unor afecţiuni psihice diagnosticarea miasteniei

BOLDO FOLIUM Peumus boldus Monimiaceae (Chile)

Compoziţie chimică Acţiune Utilizări alcaloizi aporfinici (0,25-2%): boldina, izocoridina ulei volatil (1-3%): ascaridol, eucaliptol, eugenol) flavonozide tanin stimulent digestivă (alcaloizi, ulei volatil) coleretică (alcaloizi) slab diuretică (flavone) antispastică bacteriostatică şi antihelmintică (ulei volatil) dispepsii afecţiuni hepato-biliare boldina

OPIUM latexul concretizat la contactul cu aerul obţinut în urma incizării capsulelor imature Papaver somniferum, Papaveraceae, mac

primele indicatii despre opiu: sec.7 i.e.n. papirusul Ebers (sec.15.i.e.n.): preparat pe baza de opiu=leac ptr. a-i impiedica pe copii sa strige prea tare: graunte de speen (opiu) se amesteca cu excremente de musca, amestecul se bate, apoi se da bolnavului timp de 4 zile; tipetele inceteaza imediat

- cultura macului este si mai veche, de acum 4500 ani capsule de mac folosite in scop alimentar, religios si medical (arealul est-mediteranean), element decor ptr. bijuterii, morminte si monumente (Egipt) simbol al zeitei noptii (Nyx), zeului mortii (Thanatos) zeului viselor (Morfeu)

pe vremea lui Theophrast, se diferenţia: - meconium = sucul de presare capsulă/plantă proaspătă - opios (opos) = latex laudanum = tinctura de opiu diluata iniţial, opiul se mesteca (gust amar, greţos) din sec. al XVII-lea se fumează Provenienţă specia P. somniferum  variabilitate mare astăzi, soiuri speciale pentru: opiu morfină (opiu cu un conţinut ridicat) sămânţă (scop alimentar) sămânţă bogată în ulei (40%, cu 70% acid linolenic) ornamental

1822 - Thomas Quincey: Confesiunile unui opioman englez 1838 - Edgar Alan Poe: Ligeia 1844 - Alexandre Dumas: Contele de Monte-Cristo Charles Dickens, Arthur Conan Doyle, Oscar Wilde 1830: Hector Berlioz: Simfonia fantastica

centre de cultură: India, China, Iran, Turcia, fosta URSS soiurile cele mai renumite pe plan mondial P. somniferum var. glabrum = flori purpurii, sem. negru-violacee var. album = flori albe, seminţe gălbui var. nigrum = flori violacee, seminţe cenuşii var. setigerum = flori violete 1 kg opiu = 20000 cps. mac = 250-300 ore muncă Obţinere în Europa, prea costisitor manual, Asia Centrală la 8-12 zile de la căderea petalelor capsula ajunsă la dimensiune maximă încă verde scarefiere cu scafe speciale

incizare pe timp uscat, seara nu mai adânc de ½ din grosimea pericarpului (deschiderea laticiferelor) la aer, latexul se brunifică, se întăreşte a doua zi, cu un răzuitor/scafă specială, se adună picăturile de opiu se formează cocoloaşe  expunere la soare mai multe zile  se brunifică complet

amestecarea loturilor pentru uniformizarea concentraţiei în alcaloizi (morfină) ambalare, după învelire în staniol sau folie de plastic O.M.S.: reglementează circuitul stupefiantelor, controlează şi aplică însemnele sale pe ambalaj extracţia alcaloizilor după metoda KABAY: - tocarea părţii aeriene, matură - tratare cu sol. bisulfit de Na - separare  concentrare la consistenţă sirupoasă - defecare cu alcool (pp. pectine, mucilagii, proteine) - filtrare, distilarea alcoolului - pp. morfinei cu sulfat de amoniu, în mediu alcalin

Compoziţie chimică alcaloizi (10-20%) sub forma sărurilor cu acizii sulfuric, meconic, lactic, morfina= alcaloid major; min. 11% (FR) alcaloizii aparţin la 3 grupe mari: I. Alcaloizi cu nucleu izochinolinic A. TH-izochinolinici: hidrocotarnina A. ftalidizochinolinici: narcotina, narceina, narcotolina narcotina poate reprezenta până la 50% din totalul alcaloizilor din opiu

c. A. benzilizochinolinici: papaverina (0,5-1,5%) d. A. diizochinolinici (0,08%): kriptopina protopina II. Alcaloizi cu nucleu morfinanic (13,5-18%) R1 R2  morfina H H 7,8 codeina CH3 H 7,8 tebaina CH3 CH3 6,7;8,14 neopina CH3 H 8,14

- esterificarea si eterificarea grupelor. OH de la C3 si C6  derivati - esterificarea si eterificarea grupelor OH de la C3 si C6  derivati semisintetici - hidroxilarea la C14 creste actiunea analgezica - inlocuirea radicalului metil de la atomul de N cu alti radicali alchil  antagonisti ai morfinei

III. Alcaloizi cu structură insuficient clarificată în plantă, se formează în rădăcini tebaina migrează spre organele cele mai sus plasate pe parcursul migrării, tebaina suferă o demetilare: 1 codeina 2 morfina tebaina se formează şi în rădăcinile altor specii de Papaver (P. bracteatum- Iran, Turcia de Est) sau oripavina (P.orientale), dar nu există enzimele de demetilare Doar P.somniferum poate transforma oripavina in morfina sau tebaina in morfina.

tebaina neopinona dehidrogenare izomerizare codeinona morfinona demetilare cu C3, C6 demetilare la C6 oripavina neopinona dehidrogenare izomerizare codeinona morfinona reducere reducere codeina morfina

Alţi constituenţi: acizi organici rezine glucide Identificare cu R. Marquis (acid sulfuric formolat), opiul (morfină) dă o coloraţie roşie evidenţierea acidului meconic: extract apos de opiu, acidulat, cu FeCl3  coloraţie roşie (acid comenic) reduce fericianura de K la ferocianura de K, care in prezenta FeCl3  albastru de Prusia Dozare cu HCl 0,1N în prezenţă de roşu de metil

Acţiune, utilizări 1. Alcaloizi morfinanici MORFINA analgezic în doze terapeutice (10 mg): - împiedică transmisia talamo-corticală a impulsurilor dureroase - creşte pragul perceperii durerii - influenţează reacţia psihică a individului la durere - activă în dureri somatice şi viscerale totodată, sedativ, narcotic la 50-100 mg, narcotic, astăzi nu se mai utilizează pentru această indicaţie

antitusiv (3-5 mg)  inhibă excitaţia reflexă a centrului tusei produce depresia centrului respirator antiemetic (dozele mici au efect emetic) scade secreţia gastrică creşte presiunea l.c.r. produce mioză inhibă peristaltismul intestinal  constipaţie antidiuretic scade temperatura corporală hipotensiune stupefiant la administrare repetată  farmacodependenţă morfinomanie

Farmacodependenta = ansamblul fenomenelor psihice si fizice care Farmacodependenta = ansamblul fenomenelor psihice si fizice care apar dupa o perioada variabila de utilizare a anumitor medicamente - substantele respective devin indispensabile echilibrului fiziologic al individului Dependenta fizica = stare noua (alterata) de echilibru fizic la care ajunge un toxicoman prin utilizarea unui drog - manifestarea cea mai evidenta este criza provocata de sevraj - se insoteste de manifestari metabolice complexe Dependenta psihica = conditionarea comportamentului unui subiect de utilizarea unui anumit drog Sevraj = desemneaza privarea unui toxicoman de substanta care a generat starea de dependenta fizica

operaţii de mică chirurgie fracturi neoplasm arsuri preanestezie ptr. chirurgia generală actual, derivaţi de semisinteză/sinteză - hidromorfon - pentazocina (Fortral) - fentanil (Mialgin)

la nivelul trunchiului cerebral  4 tipuri de receptori ptr la nivelul trunchiului cerebral  4 tipuri de receptori ptr. morfină: , , ,  receptori = macromolecule membranare, cu reactivitate specifică faţă de anumite semnale chimice prin legarea moleculei semnal de receptor  formă inteligibilă pentru celula receptoare  declanşarea reacţiei

structura terminală de tirozină C15-C16 în forma scaun ptr. morfina naturală (levogiră), afinitatea faţă de receptor (efectul analgezic) este dată de: structura terminală de tirozină C15-C16 în forma scaun

Receptorii opiozi = analgezie, euforie, depresie respiratorie, dependenta fizica = analgezie spinala, mioza Endorfine: peptide cu 31 aa analgezic x 40 > morfina Encefaline: pentapeptide actiune similara morfinei

(+) – morfina (de semisinteză, din Sinomenium acutum)  analgezic mai slab trans-morfina (sintetică)  lipsită de acţiune analgezică în anii ’70, Hughes (Aberdeen), Goldstein (SUA), Terenius (Suedia), presupun că receptorii morfinanici au fost dezvoltaţi pentru liganzi endogeni, morfina mimând structura acestora  endorfine (naturale)  enkefaline (sintetice) oximorfon (agonist) naloxona (antagonist)

Efectul stupefiant al morfinei legare specifică pe receptorii trunchiului cerebral şi talamus  inhibarea activităţii adenilatciclazei prin urmare, scade conc. intracelulară de AMP-c celula compensează lipsa prin suprabiosinteză de adenilatciclază, ptr. normalizarea nivelului AMP-c dacă întrerupem administrarea de morfină, celula funcţionează cu supraproducţie de enzimă creşte nivelul AMP-c celular  dereglări serioase sindrom de abstinenţă  dispare abia la administrarea unei noi doze de morfină

CODEINA antitusiv prin deprimarea centrului tusei potenţează acţiunea analgezicelor (paracetamol, chinina, aspirina) acţiunea de potenţare a efectului analgetic datorată demetilării (la nivel hepatic) a 10% din codeina administrată, la morfină TEBAINA nu are aplicaţii terapeutice semisinteza codeinei, agonişti/antagonişti ai morfinei 2. Alcaloizi benzilizochinolinici nenarcotici, spasmolitici

PAPAVERINA spasmolitic al musculaturii netede tub digestiv, căi urinare în doze mari (300-500 mg) = vasodilatator NARCOTINA (NOSCAPINA) antitusiv central nu determină depresie respiratorie amplifică efectul analgezic al morfinei semisinteza hidrastinei şi a cotarninei, folosite ca hemostiptice OPIU acţiune analgezică ce corespunde conţinutului în morfină efectul se instalează mai lent decât la administrarea morfinei antidiareic prin inhibarea efectului de defecare

Vendal retard (morfina), cp.retard Codeina fosfat, cp. Preparate galenice t-ra (1% morfină)  extract uscat (20% morfină)  sirop (0,04% morfină) Pulvis Doveri (amestec de 10% pulbere de Opiu şi 10% pulbere de Ipeca) Opium concentratum = amestecul alcaloizilor totali din opiu sub formă de clorhidraţi, din care morfina reprezintă circa 50%) Produse farmaceutice Morfina, sol. inj. 2% Sevredol (morfina), cp. Vendal retard (morfina), cp.retard Codeina fosfat, cp. Solpadeine, cp. efervescente (codeină + cafeină + paracetamol) Fasconal, cp. (fenobarbital + cafeină + codeină + aspirină)

IPECACUANHAE RADIX Cephaelis ipecacuanha (sin. Uragoga ipecacuanha), Rubiaceae (Brazilia)

alcaloizi izochinolinici (1,8-4%): emetina, cefelina, psihotrina Compoziţie chimică Acţiune Utilizări alcaloizi izochinolinici (1,8-4%): emetina, cefelina, psihotrina ipecacuanhozida ipecozida tanin catehic saponozide acizi organici oze, pectine rezine expectorant, doze mici emetic, doze mari antiamoebian (emetina) imunomodulator (emetina) conc. < 10-3 mg/ml imunostimulator - conc. mai mari  citotoxice, prin inhibarea sintezei proteice afecţiuni respiratorii - t-ra 0,2% - sirop cu 10% t-ra infuzie 1% decoct dizenterie amoebiană (emetina/ derivatul său sintetic= dehidroemetina)

emetina : R = CH3 cefelina: R = H dehidroemetina

BERBERIDIS CORTEX Berberis vulgaris, Berberidaceae, dracilă, lemn galben

Compoziţie chimică în scoarţele de pe rădăcini - 10% alcaloizi izochinolinici în scoarţele de pe tulpini – 2% alcaloizi sub forma sărurilor cu acidul chelidonic I. Alcaloizi TH-benzilizochinolinici - coclaurina - importanţă biogenetică II. Alcaloizi diizochinolinici - berberina - palmatina - columbamina

III. Alcaloizi bisbenziltetrahidroizochinolinici - berbamina - oxiacantina În plus,  acizi organici  flavonoide  vitamina C (fructe)  antociani  poliholozide Acţiune şi utilizări Produs vegetal: extract, decoct, infuzie coleretic-colecistokinetic spasmolitic afecţiuni hepato-biliare

Total alcaloidic colecistokinetic, coleretic tonic stomahic spasmolitic antiemetic antimicrobian Berberina coleretic-colecistokinetică cu efect rapid antispastică febrifugă hemostatică bacteriostatică (doze mici) şi bactericidă (doze mari) antiprotozoarică deprimant cardiacă (2 mg/kg corp) şi stimulant cardiacă (1-10 mg) afecţiuni hepatobiliare afecţiuni digestive

Oxiacantina şi berbamina coleretic-colecistokinetice cu efect tardiv, dar de lungă durată în plus, oxiacantina = vasodilatator  hipotensiv Palmatina antiprotozoarică bactericidă infecţii intestinale T-ra Berberidis T-ra Hamamelidis T-ra Hydrastidis hemostatic, metroragii

CHELIDONII HERBA ET RADIX Chelidonium majus Papaveraceae, rostopască, iarbă de negi

Compoziţie chimică alcaloizi în herba: 0,6-1,4% alcaloizi în rădăcini: 3-4% sub forma sărurilor cu acidul chelidonic Alcaloizi cu n.diizochinolinici Baze terţiare allokriptopina protopina TH-coptizina b. Baze cuaternare berberina coptizina II. Alcaloizi cu n. naftofenantridinic b. Baze cuaternare cheleritrina sanguinarina c. Alcaloizi dimeri chelidimerina Baze terţiare homochelidonina chelidonina

R1 R2 chelidonina sanguinarina - CH2 - cheleritrina CH3 CH3 alcaloizii cuaternari sunt puternic bazici şi coloraţi: sanguinarina = roşu-sângeriu berberina = galben-aurie cheleritrina = galben-brun

coloraţia latexului, portocalie, dată de alcaloizii cuaternari Alţi constituenţi chimici:  flavonozide  taninuri  saponozide  carotenoide  substanţe rezinoase  enzime  acid nicotinic  vitamina C  ulei volatil (urme) Acţiune şi utilizări Latexul: necrozant prin fracţiuni rezinoase enzime proteolitice alcaloizi citotoxici

Total alcaloidic colecistokinetic stimularea secreţiei pancreatice antispastic de tip papaverinic (Hermann + Gheorghiu) hepatoprotector (Hriscu + Ionescu) Chelidonina = stiloforina antispastic de tip papaverinic, dar de intensitate mai mică coleretic-colecistokinetic analgezic moderat citostatic tip colchicină Cheleritrina = todalina antimicrobian antiviral citotoxic iritant local puternic

Sanguinarina citotoxic, citostatic antimicrobian agent antiplacă în preparate stomatologice, dar duce la apariţia glaucomului Produs vegetal: infuzie, extract uscat, ceaiuri dischinezii biliare afecţiuni hepato-biliare stări spastice gastrointestinale

Produse farmaceutice Hepatobil, cp. (pulberi de rostopască + sunătoare + anghinare + hamei + valeriana) Instamixt, granule (extracte de: rostopască + anghinare + păpădie + sunătoare Hepatofalk Planta, cps. (extracte de: armurariu + rostopasca + Curcuma longa) Ukrain (alcaloizi conjugaţi cu acid tiofosforic), adm. i.v., 10 zile, în tratamentul SIDA

COLCHICI BULBUS ET SEMEN Colchicum autumnale, Liliaceae, brânduşa de toamnă

Compoziţie chimică alcaloizi cu nucleu tropolonic: colchicina, demecolcina, colchicozida - 1, 2% în seminţe - 0,3% în bulbi datorită acetilării la gruparea NH3, colchicina nu are caracter bazic demecolcina este bazică R1 R2 colchicina OCH3 COCH3 demecolcina OCH3 CH3 colchicozida OC6H11O5 COCH3

Alţi constituenţi chimici: ulei gras fitosteroli acid benzoic, ac. salicilic taninuri zaharoza seminţe bulbi Acţiune şi utilizări Colchicina antimitotic: afinitate pentru tubulină inhibă formarea microtubulilor fusului mitotic blochează diviziunea celulară în metafază neselectiv  neurotoxicitate se elimină încet din organism, la administrare repetată  cumulare unele forme de leucemie analgetic în crizele de gută febra mediteraneană

Intoxicatii cu colchicina: - dureri abdominale, - gastroenterite cu hemoragie - diaree - paralizia centrilor medulari, musculaturii striate si netede Ingestia diferitelor parti de planta: - dificultati de inghitire - dureri abdominale - hipotensiune - spasme musculare - dificultati respiratorii.

doza maximă = 6 mg/zi Colchicina, cp. Tiocolchicozida semisintetic, S-glicozidă relaxant muscular periplegii spastice spasme dureroase din afecţiuni degenerative vertebrale Demecolcina mai activă (x10) mai puţin toxică (x5) leucemie, carcinoame dermice Colcemid R, sol. inj. produs vegetal extracţia colchicinei