DOLOR

“Tratado del hombre” Rene Descartes (1664) El dolor es un mecanismo de alarma Producido por estímulos que pueden causar daño tisular No se adapta Tiene un componente emocional y motivacional potente (Aristóteles decía que el dolor no es un sentido sino una “pasión del alma”) “Tratado del hombre” Rene Descartes (1664)

El dolor es provocado por lesiones del tejido o por estímulos que pueden provocarlas Lesión del tejido Estímulos mecánicos intensos Calor intenso (>45o) Frío intenso (<5o) Inflamación

Los receptores del dolor o nociceptores son terminaciones libres

Hay tres tipos de nociceptores Mecanorreceptores de alto umbral - Aδ Nociceptores termales - Aδ Polimodales (estímulos térmicos, mecánicos y químicos) - C

Aδ C Las fibras Aδ conducen más rápidamente que las C Dolor rápido tiempo Dolor rápido (agudo, punzante) Dolor lento (sordo, quemante)

Las fibras Aδ tienen canales que responden a la temperatura Calor intenso (>50o) TRPV4 TRPV1 TRPV3 TRPV2 Na+ Ca 2+ TRPV2 30 40 50 60 TEMPERATURA (°)

Calor intermedio (>45o) Las fibras Aδ tienen canales que responden a la temperatura TRPV4 Calor intermedio (>45o) capsaicina chiles TRPV1 TRPV3 TRPV2 TRPV1 30 40 50 60 TEMPERATURA (°) La capsaicina repele a los mamíferos pero no a las aves porque en estas los canales TRPV1 son insensibles a esta sustancia

Las fibras Aδ tienen canales que responden a la temperatura TRPV4 Calor moderado TRPV1 TRPV3 Carvacrol orégano TRPV2 TRPV3 tomillo Thymol 30 40 50 60 TEMPERATURA (°)

FRÍO Las fibras Aδ tienen canales que responden a la temperatura -10 10 20 30 TRPM8 TRPA1 TRPA1 ajo mostaza TEMPERATURA (°)

Los mediadores de la inflamación como la bradiquinina y las prostaglandinas activan los canales TRPV1 a través de segundos mensajeros bradiquinina PLC TRPV1 Inflamación IP3 Ca2+ prostaglandinas C

Los canales sensibles al ácido (ASIC) pertenecen a la familia del canal de sodio epitelial ENaC y de las degenerinas H+ Na+

C El ácido activa los canales ASIC3 y TRPV1 Inflamación H+ H+ H+ H+

Algunos canales de esta familia (DRASIC) son además sensibles a los estímulos mecánicos

C Aδ Las fibras Aδ y C tienen receptores para el ATP ATP P2X3 Lesión celular Aδ C

Las fibras C expresan un canal de sodio dependiente de voltaje que es resistente a tetrodotoxina Nav1.8 tetrodotoxina

Las fibras Aδ y C hacen sinapsis en el asta posterior de la médula

Intensidad del estímulo En la alodinia e hiperalgesia hay un aumento de la sensibilidad al dolor Hiperalgesia hiperalgesia Intensidad del dolor normal alodinia alodinia No nociceptivo nociceptivo Intensidad del estímulo

La hiperalgesia periférica se debe a la sensibilización de los receptores TRPV1 Inflamación TrkA Nav1.8 Na+ Factor de crecimiento nervioso (NGF) C

La hiperalgesia secundaria se produce en la región vecina a la zona lesionada Sustancia P Se libera sustancia P en la región vecina por un reflejo axónico

El dolor crónico produce hiperalgesia La hiperalgesia central se debe a la potenciación de las sinapsis en la médula Aδ C glutamato SP NMDA El dolor crónico produce hiperalgesia NK1 AMPA PKC Ca2+ IP3 Sensibilización de los receptores NMDA debido a la liberación de sustancia P y al aumento de calcio

Expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) La hiperalgesia central se debe a la potenciación de las sinapsis en la médula periferia Aδ TrkA C médula NGF NMDA BDNF AMPA TrkB SRC PKC Expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)

La potenciación de las sinapsis en las neuronas de rango dinámico amplio pueden producir la alodinia tacto dolor Aβ Aβ Sinapsis potenciada

Los nociceptores viscerales acompañan al simpático (o al parasimpático en algunos casos) Quimiorreceptores (isquemia) Ganglios simpáticos Mecanorreceptores (distensión)

Algunas fibras pueden entrar por la raíz anterior Quimiorreceptores (isquemia) Mecanorreceptores (distensión)

El dolor visceral converge en las mismas neuronas que el superficial El dolor visceral se percibe en la piel (dolor referido) corazón riñón uréter colon intestino delgado apéndice úlcera duodenal colecistitis hígado viscera La corteza no puede distinguir de dónde viene pancreatitis úlcera perforada colecistitis riñón recto piel

El dolor visceral tiene distintos efectos fisiológicos que el superficial DOLOR SUPERFICIAL Actividad motora Taquicardia Hipertensión DOLOR PROFUNDO Inmovilidad Bradicardia Hipotensión Sudoración Nausea

El dolor neuropático se produce por una lesión en el nervio, o en la vía de transmisión del dolor Traumatismo o compresión del nervio Virus (ej. Herpes zoster, SIDA) Amputación (miembro fantasma) Diabetes Cáncer Lesiones vasculares Deficiencia nutricional (neuropatía por falta de tiamina) Tóxicos (metales pesados, antitumorales)

El dolor neuropático se debe en parte a mecanismos periféricos macrófago TNF ATP TRPV1 Nav1.8 TNF1 P2X3

Y en parte a mecanismos centrales microglía Receptor chemoquina P2X4 ATP BDNF TrkB Se diferencia de la hiperalgesia y de la alodinia en que en estas hay una estimulación excesiva de las fibras, pero no una lesión en ellas mismas

Localización e intensidad Reconocimiento del dolor como tal El sistema neoespinotalámico permite discriminar la localización e intensidad del dolor SI SI (3a y 1) Localización e intensidad SII Tálamo lateral SII Reconocimiento del dolor como tal Aprendizaje

El sistema paleoespinotalámico lleva los aspectos emocionales del dolor Ínsula anterior Corteza cingular anterior Tálamo medial Ínsula anterior Componente afectivo-motivacional ”sufrimiento” Corteza cingular anterior Formación reticular tálamo Corteza prefrontal Evaluación cognitiva del dolor Decide la respuesta Control endógeno

En el dolor empático se activan las áreas emocionales pero no las sensoriales Ínsula anterior Gu et al., Anterior insular cortex and emotional awareness. J Comp Neurol. 521:3371-3388m, 2013

Corteza cingular anterior Las lesiones en la corteza cingular y/o insula anterior produce asimbolia para el dolor Ínsula anterior Corteza cingular anterior Percibe el dolor y puede identificar la intensidad y la localización, pero no produce respuesta emocional tálamo

La estimulación táctil disminuye la transmisión del dolor Interneurona inhibidora tacto C dolor

Existe una vía descendente que interrumpe la transmisión del dolor Sustancia gris periacueductal (mesencéfalo) Serotonina (noradrenalina) Núcleos del rafe (bulbo) nociceptiva endorfina nociceptiva K+ Glutamato SP Receptor µ Una emoción intensa puede inhibir el dolor

Los opiáceos y los opioides actúan en los mismos receptores β-endorfina Met-encefalina Leu-encefalina Dinorfina-A Dinorfina-B Los opioides son péptidos endógenos Ambos actúan en los receptores opioides Los opiáceos son alcaloides derivados de la adormidera morfina codeína

Otros receptores opioides además de los µ también intervienen en la analgesia endorfina Las mujeres pelirrojas (mutación en MC1) son más sensibles al dolor térmico pero menos sensibles a otros tipos de dolores, y resistentes a la acción anestésica de la lidocaína MSH µ δ Glutamato SP κ AGRP MC1 La nocicepción del receptor κ está mediada por el receptor para la melanocortina

Los opiáceos producen analgesia porque son agonistas de los receptores opioides Morfina, fentanil Inhibición periférica y central (produce asimbolia para el dolor) En el dolor agudo y crónico Sedación, depresión respiratoria, estreñimiento, adicción Agonistas de los receptores δ Enkephalin, DPDPE, SNC80 Inhibición periférica y central Menos eficaz que la morfina en el dolor agudo, pero quizás igual en el crónico Menos efectos secundarios

Los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) bloquean la síntesis de prostaglandinas Bloqueantes de la COX Aspirina, Ibuprofeno, Dolor inflamatorio Lesión de la mucosa gástrica Bloqueantes de la COX-2 Celecoxib, rofecoxib, No producen lesión gástrica Pero no tienen una ventaja clara en su efecto analgésico Pueden aumentar el riesgo cardiovascular

Se están ensayando otros mecanismos para el control del dolor Antagonistas receptores de la bradiquinina (BK1) des Arg10, HOE-140; SSR240612, NVPSAA164 En el dolor inflamatorio Agonistas de receptores cannabinoides CB1 Cannabis, THC, anandamide, 2-arachidonylglycerol, palmitoylethanolamide, WIN55, 212-2, ajulemic Acid Estimula el sistema endógeno (sustancia gris periacueductal) y libera endorfinas Euforia mareo y sedación En el dolor neuropático Bloqueantes de canales de sodio Lidocaína Anestésico local Sistémico tiene efecto analgésico, pero puede tener efectos secundarios cardiovasculares Se están buscando bloqueantes específicos de los canales NaV1.8 NaV1.9

Se están ensayando otros mecanismos para el control del dolor Bloqueantes de los receptores: TRPV1 - Capsazepine, DD161515, SB705498 TRPA1 - no se conocen P2x3 - A-3174919 ASIC1-3 - A-317567 Bloqueantes de citoquinas, glutamato, activadores GABA

El prurito o picor está relacionado con el dolor Se diferencia del dolor en que en vez de provocar un reflejo de retirada provoca un reflejo de rascado

Mucuna pruriens (pica-pica) El prurito se produce por activación de fibras C Los bloqueantes de los receptores H1 alivian el picor pero no en todos los casos (dermatitis atópica, enfermedades renales y hepáticas) C HISTAMINA Neuropeptidos NPFF, NPAF, γ2-MSH Cloroquina H1 MrgprA3 Receptor activado por proteasas (PAR1, PAR4) mucunaína Mucuna pruriens (pica-pica)

El dolor inhibe al prurito El prurito va por las mismas vías anatómicas que el dolor pero parece que no son las mismas fibras rascado NK1 AMPA H1 MrgprA3 PAR GRP El dolor inhibe al prurito dolor prurito

El prurito activa las mismas áreas corticales que el dolor, excepto SII, y además activa las cortezas premotora y motora suplementaria Motora suplementaria SI SII Ínsula anterior tálamo premotora Corteza prefrontal