Diabetes tipo 2 TRATAMIENTO: ANTIDIABETICOS ORALES. AGENTES NO INSULINICOS Dra. Cecilia Araya

Algoritmo de Tratamiento. ADA 2017

ADA.2018

sds

Otros usos y seguridad CV

Metformina Desventajas Ventajas Efectos adversos GI No tolerada en 4% Riesgo ↓ de acidosis láctica Contraindicada en: Insuficiencia renal Insuficiencia Cardíaca con tratamiento farmacológico Estados hipóxicos Estudios c/contraste Disminuye la producción hepática de glucosa Ahorra insulina sin hipoglucemia Alta tasa inicial de respuesta Perfil de seguridad establecido Sin ganancia de peso Disminución de enfermedad macrovascular (UKPDS) De Fronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281-303 Inzucchi SE JAMA 2002;287:360-372 sds

Metformina Droga de primera elección en el tratamiento de la DM2, sobretodo si tienen sobrepeso u obesidad (90% de los casos) Presentación (mg) Dosis Diaria Habitual Dosis Diaria Máxima 500, 750, 850,1000 (acción rápida y prolongada) 1700- 2000 mg 2550 mg Eliminación Renal 90% sds

IRC y Metformina Paciente de 68 años ,HTA. DLP. Diabetes de 6 años de evolucion en tratamiento con metformina 850mg ( 2 comp/dia). Laboratorio: hto 39 glu135 hba1c 6.8% ldl 78 HDL 35 TG 157 Crea 1.8 MDRD Gfr 40. Igual tratamiento sin cambios. Suspendo metformina y refuerzo pautas de alimentacion. Disminuyo dosis de metformina. Suspendo metformina e inicio insulina

Sulfonilureas sds

Secreción de Insulina Las sulfonilureas se unen a los receptores SUR1 de las células β Cierra canales de K+ sensibles a ATP Aumento de la entrada de Ca2+ Los gránulos secretores que contienen insulina se translocan a la superficie celular Liberación de insulina[2] sulfonilurea Canal de K+ATP Ca2+ e e K+ + ATP [Ca2+] Normalmente después de las comidas aumenta la concentración de glucosa en la sangre, los tejidos y las células beta pancreáticaz. El aumento de la concentración intracelular de glucosa da lugar a un aumento de la síntesis de trifosfato de adenosina (ATP) en las células beta, que es seguida por el cierre de los canales de potasio dependientes de ATP (KATP) (Campbell, 1998). Esto da lugar a la despolarización de la membrana y a la apertura de canales de calcio sensibles al voltaje el consiguiente aumento del calcio intracelular induce la secreción de insulina. Las sulfonilureas ejercen su efecto estimulante sobre la secreción de insulina uniéndose a los canales KATP de las membranas de las células beta y bloqueándolos, simulando de esta forma los efectos de la glucosa en la provocación de la liberación de insulina. v Secreción de insulina Célula β pancreática 1Kramer W, et al. Biochimica etl Biophysica Acta 1994; 1191: 278-290; 2Rosak C. J Diabetes Complications 2002;16:123-32 sds

Mecanismo de Acción

Sulfonilureas Metabolismo - Eliminación Vida Metabolitos Eliminación Duración del media (h) (% de la dosis) efecto (h) Clorpropamida 24-48 Activos Renal 6 -60 20 - 60 Glibenclamida 0-16 Inactivos Renal 50 10 - 24 Activos Biliar 50 Gliclazida 12 Inactivos Renal 65 6 - 24 Biliar 35 Glimepirida 9,2 Activos Renal 50 16 - 24 Inactivos Biliar 50 Glipizida 3-7 Inactivos Renal 65 - 90 6 - 12 sds

Incidencia de hipoglucemia en pacientes con IRC medicados con sulfonilureas Clearence de creatinina Incidencia de hipoglucemia severa paciente/año/%  60 ml/min 0.8 50-60 ml/min 2.1 40-50 ml/min 2.4 30-40 ml/min 4.5 < 30 ml/min 8.6 sds Diabetes Metabolism 2000;26:73-85

Sulfonilureas Efectos Adversos Hipoglucemia ↑ Peso (> lipogénesis) Otros: alteraciones hepáticas y hematológicas, náuseas, vómitos y reacciones cutáneas sds

Sulfonilureas Contraindicaciones Estados que predisponen a hipoglucemia Insuficiencia hepática y renal en fase terminal Embarazo y Lactancia Hipersensibilidad sds

Modo de Acción Dual Exclusivo: Glimepirida Modo de Acción Dual Exclusivo: Secreción de Insulina y Resistencia Insulínica sds

1ª Acción Pancreática: Secreción de Insulina La Glimepirida se une a un receptor diferente al de otras sulfonilureas y se disocia rápidamente [1,2] Glimepirida se une a los Receptores SUR x de las células β Glimepirida Las sulfonilureas se unen a los receptores SUR1 de las células β Cierra canales de K+ sensibles a ATP Aumento de la entrada de Ca2+ Los gránulos secretores que contienen insulina se translocan a la superficie celular Liberación de insulina[2] sulfonilurea Canal de K+ATP Ca2+ e e K+ + ATP [Ca2+] Normalmente después de las comidas aumenta la concentración de glucosa en la sangre, los tejidos y las células beta pancreáticaz. El aumento de la concentración intracelular de glucosa da lugar a un aumento de la síntesis de trifosfato de adenosina (ATP) en las células beta, que es seguida por el cierre de los canales de potasio dependientes de ATP (KATP) (Campbell, 1998). Esto da lugar a la despolarización de la membrana y a la apertura de canales de calcio sensibles al voltaje el consiguiente aumento del calcio intracelular induce la secreción de insulina. Las sulfonilureas ejercen su efecto estimulante sobre la secreción de insulina uniéndose a los canales KATP de las membranas de las células beta y bloqueándolos, simulando de esta forma los efectos de la glucosa en la provocación de la liberación de insulina. v Secreción de insulina Célula β pancreática 1Kramer W, et al. Biochimica etl Biophysica Acta 1994; 1191: 278-290; 2Rosak C. J Diabetes Complications 2002;16:123-32 sds

2ª Acción Extrapancreática: Resistencia Insulínica El efecto extrapancreático de Glimepirida - El paso limitante de la velocidad para la utilización de la glucosa es la captación de la glucosa por el transportador GLUT 4 -Glimepirida ↑ la translocación de los transportadores GLUT 4 desde los microsomas de baja densidad hasta la membrana plasmática de las células grasas y musculares resistentes a insulina1 - Glimepirida ↑ la utilización de proteínas y glucosa mediada por GLUT 4 en los músculos oxidativos in vivo2 - Glimepirida parece ↑ la captación periférica de glucosa1,2 y simula la acción de la insulina1 Glimepirida Membrana plasmática Glucosa En los tejidos extrapancreáticos las sulfonilureas favorecen la síntesis de transportadores de glucosa (Jacobs, Hayes y Lockwood, 1989), mejorando la sensibilidad a la insulina potenciando el transporte de la glucosa en el tejido adiposo y la síntesis de glucógeno en el músculo esquelético (Groop, 1992). Microsoma de baja densidad 1Müller & Wied. Diabetes. 1993;42: 1852-1867; 2Mori et al. Diabetes Obes Metab 200; publicación electrónica previa a la impresa sds 1

Meglitinidas sds

Meglitinidas Estimulan la secreción de insulina al interactuar con los canales de K+ de la célula ß El perfil de la secreción de insulina se asemeja al 1er pico de secreción de insulina (rápido y corto) Se indica antes de las comidas para controlar la glucemia postprandial Reduce el riesgo de la hipoglucemia prolongada Reduce hiperglucemia posprandial Repaglinida: 1,5-12 mg ( comp de 0.5/ 1 y 2 mg) Nateglinida: 120-240 mg sds

Secretagogos de Insulina: Ventajas ↑ secreción de insulina ↓de la HbA1c 1% - 2% Alta tasa inicial de respuesta Bajo costo (sulfonilureas) Efectivas en muchos pacientes Dosis diaria única (sulfonilureas) The insulin secretagogues, which include the meglitinides and the sulfonylureas, lower plasma glucose by augmenting insulin secretion by the pancreatic β-cells; therefore, they are only effective if functioning pancreatic β- cells are present. The major advantages of the insulin secretagogues are that they can improve insulin secretion and enhance insulin delivery. They have a high and fairly rapid initial response rate without much of a lag time, along with a flexible dosing schedule. sds

Secretagogos de Insulina: Desventajas Tendencia a causar ganancia de peso Hipoglucemia Las sulfonilureas no pueden usarse en pacientes con sensibilidad a las sulfas Necesidad de precaución en pacientes con disfunción hepática o renal The major disadvantages of the insulin secretagogues are that they have the potential to produce hypoglycemia, particularly in individuals who are older or those with comorbid conditions, such as cardiovascular disease or cerebrovascular disease. These agents may also be associated with weight gain. Sulfonylureas should not be used in patients with sensitivity to sulfa compounds, and they should be used cautiously in patients with either hepatic or renal dysfunction, depending on the agent. sds

Tiazolidinedionas PPAR ϒ Hiperglucemia Hiperinsulinemia Hiperlipemia Músculo Adipocito Hígado (-) ox. AG (+) Receptores (+) Glut 1- 4 PPAR ϒ (+) transcripción de genes involucrados en el transporte y la utilización de glucosa (-) fructosa 1-6 y 2-6 bifosfato utilización de glucosa  gluconeogénesis Hiperglucemia Hiperinsulinemia Hiperlipemia sds

Mecanismo de Acción

↑ la acción de la insulina sin estimular su secreción Tiazolidinedionas Mecanismo De Acción Actúan sobre receptores nucleares ( PPAR ): en tejido adiposo: ↑ transporte de glucosa ↑ síntesis de lípidos ↓ la síntesis de citoquinas proinflamatorias : TNF α ↑ la adiponectina  anti insulinorresistencia en el músculo: ↓ AGL y movilizan triglicéridos ↑ la acción de la insulina sin estimular su secreción sds

Tiazolidinedionas: Pioglitazona Mecanismo de acción: ↑respuesta tisular a insulina ↓producción hepática de glucosa ↓IR por ↑ IS en tejido adiposo ↓ niveles de Insulina Eficacia Terapéutica: ↓ HbA1c 0.8% - 2.6% Dosis Recomendada: Pioglitazona: 15-45 mg QD Efectos Adversos: Edema, ↑ Peso, ICC Contraindicaciones: hipersensibilidad; ICC sds

Tiazolidinedionas Pico plasmático 1 a 3 horas Vida media 9 a 34 horas Unión a proteínas > 99 % Metabolismo hepático Eliminación orina 64% heces 23 % sds

Tiazolidinedionas Los efectos adversos - incremento de peso - expansión del volumen plasmático: edemas, hipertrofia cardíaca, anemia - alteraciones hepáticas - Otros: cefaleas, sinusitis, mialgias Las contraindicaciones - Insuficiencia cardíaca - Edemas - Embarazo y lactancia complicaciones agudas y la hipersensibilidad sds

Tiazolidinedionas Pioglitazona 15 - 30 y 45 15 - 30 45 Presentación Dosis diaria Dosis diaria (mg) habitual máxima Pioglitazona 15 - 30 y 45 15 - 30 45 sds

Incretinas sds

Respuesta insulínica deprimida/retardada Respuesta de insulina y glucagon a una ingesta importante de carbohidratos en la diabetes tipo 2 Diabetes mellitus tipo 2 (n=12)* Controles no diabéticos (n=11) 360 330 Ingesta (mg/100 ml) Glucosa 300 270 240 110 80 Un estudio clínico dilucidó la dinámica de la glucosa post prandial, insulina y glucagon en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (n=12) versus controles no diabéticos (n=11). El estudio también reclutó 12 pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 1 (juvenil); los resultados de este grupo no se muestran. 1 Luego de una ingesta importante de carbohidratos, las concentraciones medias de glucosa plasmática aumentaron desde 228 mg/100ml hasta un pico de 353 mg/100ml en pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2, comparado con un incremento desde 84mg/100ml hasta un pico de 137 mg/100ml en sujetos no diabéticos. 1 En los 12 pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2, los valores de insulina medios representan las mediciones de cinco pacientes del grupo; los anticuerpos contra insulina resultantes de terapias previas con insulina impidieron el inmunoensayo en los restantes siete pacientes del grupo. En sujetos normales la insulina subió desde un nivel medio en ayunas de 13 µU/ml hasta un pico de 136 µU/ml a los 45 minutos de la ingesta. En comparación, la respuesta insulínica en los pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2 fue retardada y disminuída, se verificó un aumento desde el nivel en ayunas de 21 µU/ml hasta un pico de 50 µU/ml recién a los 60 minutos. 1 El glucagon medio plasmático declinó significativamente desde los niveles en ayunas de 126 µµg/ml hasta 90 µµg/ml a los 90 minutos (p<0,01). En contraste, no se observó una caída significativa del glucagon en los pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2; de hecho, el nivel plasmático medio de glucagon aumentó levemente desde el nivel en ayunas de 124 µµg/ml hasta 142 µµg/ml a los 60 minutos y retornó a 124 µµg/ml a los 180 minutos. 1 Por ello, en este estudio se demostró que los pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2 tienen una respuesta insulínica retrasada y disminuída y no exhiben una caída postprandial de glucagon a pesar de la marcada hiperglucemia. Estas anormalidades contribuyen marcadamente a la hiperglucemia tanto a nivel de los tejidos corporales donde la insulina no es suficiente para conducir la captación de glucosa, como a nivel del hígado donde el incremento del glucagon y la disminución de la insulina incentivan la liberación hepática de glucosa a la sangre.1 150 Respuesta insulínica deprimida/retardada 120 Insulina (µU/ml) 90 60 30 140 130 Glucagon no suprimido Glucagon (µµg/ml) 120 110 100 90 –60 60 120 180 240 Tiempo (minutos) *Insulina medida en cinco pacientes Adaptado de Müller WA et al N Engl J Med 1970;283:109–115. sds Reference Müller WA, Faloona GR, Aguilar-Parada E et al. Abnormal alpha-cell function in diabetes. Response to carbohydrate and protein ingestion. N Engl J Med 1970;283:109–115.

Efecto incretina normal Efecto incretina disminuido Estudio de infusión oral/intravenosa con glucosa El efecto de las incretinas luego de la ingesta oral de glucosa disminuyó en Diabetes Tipo 2 Controles sanos (n=8) Diabetes tipo 2 (n=14) Glucosa oral (50 g/400 ml) Glucosa intravenosa isoglucémica 20 20 * 15 15 Glucosa plasmática venosa (mmol/L) Venous plasma glucose (mmol/L) 10 10 5 5 Una carga oral con glucosa resulta en una respuesta insulínica superior a la causada por una carga intravenosa de glucosa equiparada para producir un perfil glucémico similar. Este fenómeno se llama “efecto incretina” porque se atribuye a la liberación de hormonas incretinas que ocurre luego de una carga oral pero no ante la administración intravenosa de glucosa.1-3 Estudios en modelos humanos y animales mostraron que las hormonas incretinas GLP-1 y GIP son responsables de casi todo el efecto incretina que facilita la distribución de los nutrientes ingeridos.2 Un estudio clínico demostró que el efecto incretina estaba disminuído en pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2 (n=14) comparado con controles de sujetos metabólicamente sanos (n=8).4 Como se muestra en los gráficos, los perfiles de glucosa fueron imitados estrechamente a niveles similares luego de adminstración oral versus intravenosa de glucosa.4 Esta similitud con cargas intravenosas de glucosa y orales de glucosa luego de la ingestión fue registrada tanto en sujetos control como en pacientes diabéticos.4 Las respuestas secretorias de las células beta, reflejadas por incrementos en los niveles plasmáticos de insulina inmunoreactiva (IR), se muestran en en los gráficos inferiores de la diapositiva. Estos gráficos muestran que los picos plasmáticos de insulina IR fueron retrasados y disminuidos en pacientes con Diabetes Mellitus Tipo 2. Aunque los niveles de insulina fueron mayores luego de la carga oral de glucosa versus la administración intravenosa en ambos grupos, los efectos incretina fueron marcadamente menores en pacientes diabéticos.4 –10 –5 60 120 180 –10 –5 60 120 180 80 Efecto incretina normal 80 60 60 Efecto incretina disminuido Insulina IR (mU/L) 40 IR insulin (mU/L) 40 20 20 –10 –5 60 120 180 –10 –5 60 120 180 Tiempo (minutos) Tiempo (minutos) *p0,05 vs. valor respectivo luego de carga oral IR=inmunoreactiva Adaptado de Nauck M et al Diabetologia 1986;29:46–52. sds References Vilsbøll T, Holst JJ. Incretins, insulin secretion and type 2 diabetes mellitus. Diabetologia 2004;47:357–366.  Brubaker PL, Drucker DJ. Minireview: Glucagon-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas, gut, and central nervous system. Endocrinology 2004;145:2653–2659. Holst JJ, Gromada J. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabetic and nondiabetic humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E199–E206. Nauck M, Stöckmann F, Ebert R et al. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia 1986;29:46–52.

Acciones de GLP-1 Acciones de GIP Liberado desde células L en íleon y colon Liberado desde células. K en duodeno Estimula la liberación de insulina desde las céls.β Inhibidor potente del vaciamiento gástrico Inhibidor modesto del vaciamiento gástrico Inhibidor potente de la secreción de glucagon No inhibe potentemente la secreción de glucagon Reducción de la ingesta y el peso corporal Efectos significativos sobre el crecimiento y la sobrevida de la céls.β Acciones insulinotrópicas preservadas en DM2 No reduce significativamente la ingesta ni el peso corporal Efectos potenciales sobre el crecimiento y la sobrevida de la céls.β Acciones insulinotrópicas defectuosas en DM2 Drucker Daniel sds

GLP-1 El efecto insulinotrópico es dependiente de la glucemia Nauk et al, 1997; Holst, 2000 La secreción es estimulada a determinada razón ATP:ADP González C et al Expert Opin Investig Drugs (2006) Tiene efecto supresor de la secreción de glucagon Orskov et al, 1988; Kawai et al, 1989; Nauk et al, 1993 sds

GLP-1 Ejercería efectos beneficiosos sobre la regeneración de células β y diferenciación de células pancreáticas ductales a células secretorias Xu et al.,1999; Hui et al.,2001 GLP-1 reduce la tasa de apoptosis β celular sds

Liberación de GIP y GLP-1 intestinal La Inhibición In Vitro e In Vivo de DPP-4 aumenta los niveles de las incretinas biológicamente activas GLP-1 y GIP Ingesta Inhibidor de DPP-4 Enzima DPP-4 Liberación de GIP y GLP-1 intestinal Luego de ser liberado por las células L del tubo digestivo distal (ileon y colon), GLP-1 se degrada rápidamente por la enzima DPP-4.1,2 La DPP-4 se localiza en sitios como los bordes en cepillo intestinales o renales así como en las superficies capilares y en forma soluble en el plasma.3 La DPP-4 realiza el clivado de dos residuos de aminoácidos N-terminales de GLP-1 (7-36).4-6 El péptido N-terminal truncado GLP-1 (9-36) no tiene actividad insulinotrópica.3 Como GLP-1, GIP (1-42) se degrada por la DPP-4 luego de su liberación a la circulación, resultando en la formación de una forma truncada en su N-terminal del péptido GIP (3-42).4 Un estudio in Vivo mostró que DPP-4 convertía más de la mitad del GLP-1 y GIP infundido a sus metabolitos truncados aproximadamente dentro de los dos minutos de infusión.2 La inhibición de DPP-4 ha demostrado prevenir la rápida degradación de las incretinas GLP-1 y GIP a sus formas clivadas, por ende prolongando las formas activas de GLP-1 y GIP dentro de las células de los islotes pancreáticos.4,7,8 GIP (1–42) GLP-1 (7–36) GIP (3–42) GLP-1 (9–36) Degradación Rápida (minutos) Acciones de GIP y GLP-1 sds Adaptado de Deacon CF et al Diabetes 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al Endocrinology 1995;136:3585–3596; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Deacon CF et al J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957; Weber AE J Med Chem 2004;47:4135–4141. Referencias 1. Deacon CF, Nauck MA, Toft-Nielsen M et al. Both subcutaneously and intravenously administered glucagon-like peptide I are rapidly degraded from the NH2-terminus in type II diabetic patients and in healthy subjects. Diabetes 1995;44:1126–1131. 2. Kieffer TJ, McIntosh CHS, Pederson RA. Degradation of glucose-dependent insulinotropic polypeptide and truncated glucagon-like peptide 1 in vitro and in vivo by dipeptidyl peptidase IV. Endocrinology 1995;136:3585–3596. 3. Vilsbøll T, Krarup T, Deacon CF et al. Reduced postprandial concentrations of intact biologically active glucagon-like peptide 1 in type 2 diabetic patients. Diabetes 2001;50:609–613. 4. Ahrén B. Gut peptides and type 2 diabetes mellitus treatment. Curr Diab Rep 2003;3:365–372. 5. Deacon CF, Johnsen AH, Holst JJ. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:952–957. Weber AE. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of diabetes. J Med Chem 2004;47:4135–4141. Drucker DJ. Therapeutic potential of dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes. Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87–100. Pospisilik JA, Stafford SG, Demuth H-U et al. Long-term treatment with the dipeptidyl peptidase IV inhibitor P32/98 causes sustained improvements in glucose tolerance, insulin sensitivity, hyperinsulinemia, and beta-cell glucose responsiveness in VDF (fa/fa) Zucker rats. Diabetes 2002;51:943–950.

Estrategias terapéuticas para mejorar la acción de las incretinas1 Agonistas del GLP-1 (Activadores del receptor del GLP-1; miméticos de las incretinas) Objetivo: Elevar las concentraciones plasmáticas del agonista dentro del rango farmacológico Resistentes a la DPP-4 Inhibidores de DPP-4 (potenciadores de las incretinas) Objetivo: Evitar la degradación de las hormonas incretinas liberadas en forma endógena para elevar los niveles plasmáticos de las incretinas activas. Estrategias terapéuticas para mejorar la acción de las incretinas El efecto incretina disminuye en pacientes en la diabetes tipo 2.1 Además, la degradación rápida de las incretinas por la enzima DPP-4 limita la duración de la acción de las incretinas endógenas.2 Se han empleado dos estrategias terapéuticas distintas que mejoran la acción de las incretinas para ayudar a tratar a los pacientes con diabetes tipo 2. Los agonistas del GLP-1 (conocidos como miméticos de las incretinas o activadores del receptor del GLP-1) son agentes peptídicos que elevan las concentraciones plasmáticas del agonista al rango farmacológico. En comparación con el GLP-1, estos agentes tienen estabilidad mejorada como resultado de la resistencia a la DPP-4 o absorción retardada, que prolonga sus acciones sobre el agonista del receptor de GLP-1 sobre la regulación de la glucosa.2 Una segunda estrategia usa los inhibidores de la DPP-4 o potenciadores de las incretinas. Los inhibidores de la DPP-4 evitan la degradación de las incretinas liberadas endógenamente, con lo que se elevan los niveles plasmáticos de los péptidos activos y se prolongan los efectos regulatorios de la glucosa de las incretinas activas (GLP-1 y el Péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa).2 Objetivo Comentar el potencial terapéutico de los tratamientos basados en incretinas en el tratamiento de la diabetes tipo 2. Enseñanza Se han desarrollado dos estrategias basadas en incretinas para el tratamiento de la diabetes tipo 2. La primera de ellas es usar los agonistas del Péptido similar al glucagón 1 (GLP-1) para elevar la concentración del agonista al rango farmacológico. La segunda estrategia es usar los inhibidores de la Dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) para evitar la degradación de las hormonas incretinas, con lo que se elevan los niveles plasmáticos de las incretinas endógenas activas. sds DPP-4 Dipeptidil peptidasa 4; GLP-1=Péptido similar al glucagón. 1. Brubaker PL. Trends Endocrinol Metab. 2007;18(6):240–245. 1. Nauck M y cols. Diabetologia. 1986;29(1):46–52. 2. Brubaker PL. Trends Endocrinol Metab. 2007;18(6):240–245.

Farmacología del sistema incretinas Agonistas del receptor GLP-1 Exenatide Liraglutide Inhibidores DPP-4 Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Linagliptina Teneligliptina sds

IDPP4 Idpp4 dosis Ajuste en IRC Sitagliptina 100mg si Vildagliptina 50mg 2x dia si Saxagliptina 5mg/dia si Linagliptina 5mg/dia no Teneligliptina 20mg/dia no

Semejanzas de análogos de GLP-1 y los inhibidores de DPP IV Dependencia de la glucosa: la estimulación de la secreción de insulina y la inhibición de la secreción de glucagon ocurren en niveles de hiperglucemia, pero no en Normoglucemia, por lo que el riesgo de producir hipoglucemia es mínimo. Preservan la célula b potenciando la proliferación de nuevas células b e inhibiendo su apoptosis. sds

Agonista GLP1 . Dosis IRC Exenatida 5ug 2xdia FG 30 10ug 2 x dia Liraglutiga Inicio 0.6 mg/dia si luego 1.2 mg/dia hasta 1.8mg/dia

Eventos adversos Malestar gastrointestinal, nauseas , vomitos , diarrea, dolor abdomial. Poco frecuentes: Cefalea, hipoglucemias , bocio, mareos , anorexia, pancreatitis. Reacciones leves en el sitio de aplicacion. Atencion para Agonista de GLP1 y cancer medular de tiroides ( antecedente personal o familiar)

Atencion! Paciente de 55 años . HTA. DLP. DBT 2 de 8 años de evolucion en tratamiento con metformina 1000mg 2 comp / dia . Laboratorio : hto 44 glu 188 Hba1c 8% LDL 78 hdl 40 Tg295. p 110 kg T 1.78 BMI 35. Se refuerzan pautas de alimentacion y…. Aumentar metformina. Agregar sulfonilurea. Agregar IDPP4. Agonista GLP1

Clinical Outcomes with Antihyperglycemic Agents LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results)

Clinical Outcomes with Liraglutide LEADER Study Design Key Results N=9340 patients with T2D and high CV risk Randomization Liraglutide: n=4672 Placebo: n=4668 Noninferiority study: prespecified margin = 1.3 for upper bound of 95% CI of the HR for the primary endpoint Primary endpoint: composite of CV death, nonfatal MI (including silent MI), or nonfatal stroke Secondary endpoint: composite of CV death, nonfatal MI (including silent MI), nonfatal stroke, coronary revascularization, and hospitalization for unstable angina or HF Median follow-up: 3.5 years Difference from placebo at 36 months A1C: −0.40% (95% CI, −0.45% to −0.34%) Weight: −2.3 kg (95% CI, −2.0 to −2.5 kg) SBP: −1.2 mm Hg (95% CI, −0.5 to −1.9 mm Hg) CV outcomes Primary: HR 0.87 (95% CI 0.78 to 0.97); P=0.01 for superiority Secondary HR: 0.88 (95% CI 0.81 to 0.96); P=0.005 for superiority Significantly lower rates of all-cause death and CV death with liraglutide Increased rates of gastrointestinal events in liraglutide-treated patients Lower numerical incidence of pancreatitis in liraglutide group (not statistically significant) CI, confidence interval; CV, cardiovascular; HF, heart failure; HR, hazard ratio; MI, myocardial infarction. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016 Jun 13. [Epub ahead of print]

Clinical Outcomes with Liraglutide LEADER (N=9340) Hazard ratio (95% CI) P value Primary composite endpoint* 0.87 (0.78-0.97) 0.01 Expanded composite endpoint† 0.88 (0.81-0.96) 0.005 Death from any cause 0.85 (0.74-0.97) 0.02 CV death 0.78 (0.66-0.93) 0.007 Fatal or nonfatal MI 0.86 (0.73-1.00) 0.046 Nephropathy 0.78 (0.67-0.92) 0.003 Favors liraglutide *CV death, nonfatal MI (including silent MI), or nonfatal stroke; †CV death, nonfatal MI (including silent MI), nonfatal stroke, coronary revascularization, and hospitalization for unstable angina or HF. CI, confidence interval; CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016 Jun 13. [Epub ahead of print]

Clinical Outcomes with Liraglutide LEADER (N=9340) *CV death, nonfatal MI (including silent MI), or nonfatal stroke. CI, confidence interval; CV, cardiovascular; HF, heart failure; HR, hazard ratio; MI, myocardial infarction. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016 Jun 13. [Epub ahead of print].

Reducción de la Glucemia: Comparación de Diferentes ADO en monoterapia Fármaco ADO HbA1c Eficacia relativa SU de 2ª generación ~1% similara Glitazonas Metformina Repaglinida Similar a SUa, MTFb, TZDb Nateglinida ~0,5% Menos eficaz que MTF y TZDb Inh. de  glucosidasa Inh. de la DPP- 4 2,3 0,4-1,1% a datos de comparaciones directas b datos de comparaciones indirectas Datos obtenidos de una revisión sistemática de la literatura y de un metanálisis1 1Bolen S, et al. Ann Intern Med 2007; 147: 386-399; 2Lyseng-Williamson KA. Drugs 2007; 67:587-97; 3Henness S & Keam SJ. Drugs 2006; 66:1989-2001 sds

Pero, Con el tiempo… sds

Nuevos Agentes Orales. Inhibidores SGLT2.

Varios sitios intervienen en el mantenimiento del balance de la glucosa Derechos de autor 2009 de la American Diabetes Association. De Diabetes®, Vol. 58, 2009, 773-775. Reproducido con permiso de la American Diabetes Association. 1. Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes 2009;58(4):773-795.

Homeostasis renal de la glucosa Gluconeogénesis Consumo de glucosa Reabsorción de glucosa. Los glomérulos filtran alrededor de 180g/día de glucosa, y casi toda la glucosa filtrada se reabsorbe un túbulo proximal. 1. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:136-142;.

El túbulo proximal renal es el responsable de la reabsorción de la glucosa renal 1. Hall JE. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 2011;303-343.

Reabsorción de la glucosa renal 1. Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559.

Mecanismo celular de la Reabsorción de la glucosa renal GLUT = proteína transportadora de glucosa; SGLT = proteína cotransportadora de sodio y glucosa. 1. Adaptado de Santer R, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5:133-141.

Casi toda la glucosa filtrada se reabsorbe Glucosa plasmática (mg/dl) Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53(3):875-883.

La reabsorción renal de glucosa podría aumentar en Diabetes 2 DeFronzo RA, et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:5-14

El incremento de la reabsorción de glucosa renal puede contribuir con la hiperglucemia en diabetes Respuesta adaptativa (ej.para conservar energia) Inadaptativa en diabetes < glucosuria glucosuria >Expresion de SGLT2 Rahmoune H,Diabetes 2005.

El incremento de la excreción urinaria de glucosa se asocia con reducción de la hiperglucemia en pacientes diabéticos tanto en ayuna como posprandial. Acción independiente de la secreción de insulina. Beneficios adicionales: reducción de peso corporal y una modesta disminución en la presión arterial

ISGLT2 Dapagliflozina 10 mg/dia Empagliflozina 10 mg/ dia y 25 mg/dia Canagliflozina 100 mg/dia y 300mg/dia

IGLT2 IRC EMPAGLIFOZINA FG 30 DAPAGLIFLOZINA FG 60 CANAGLIFLOZINA FG 60 disminuir dosis . Suspender con FG 45

Eventos adversos Vulvovaginitis, balanitis, candidiasis. Infecciones urinarias. Hipotension ortostatica, mareo postural, Poliuria. Cetoacidosis. Hipoglucemia en combinacion con sulfodrogas o insulina.

Atencion ! No se recomienda en pacientes con riesgo de hipovolemia. En tratamiento con Diureticos ( furosemida). Pacientes mayores de 75 años.

ESTUDIO EMPA REG OUTCOME® Aleatorizado , doble ciego , ensayo , los resultados CV controlados con placebo OBJETIVO: Examinar los efectos a largo plazo de empagliflozina versus placebo, en morbilidad y mortalidad CV en pacientes con diabetes tipo 2 y de alto riesgo de eventos CV

Recogidos desde septiembre de 2010 hasta abril de 2015 September 15th 2010: First patient entered April 13th 2013: Last patient entered December 15th 2014: Closeout (final visits) started April 13th 2015: Last patient out Efforts were made to track outcomes and vital status for all patients, including those who discontinued trial medication

Criterios de inclusión y exclusión Adultos con diabetes tipo 2 IMC ≤45 kg / m2 HbA1c 7-10% * - Enfermedad cardiovascular establecida • Infarto de miocardio , enfermedad arterial coronaria , accidente cerebrovascular , angina inestable o enfermedad arterial periférica oclusiva Exclusión - FGe < 30 ml / min / 1,73m2 ( MDRD ) *BMI, body mass index; eGFR, estimated glomerular filtration rate; MDRD, Modification of Diet in Renal Disease *No glucose-lowering therapy for ≥12 weeks prior to randomisation or no change in dose for ≥12 weeks prior to randomisation or, in the case of insulin, unchanged by >10% compared to the dose at randomisation

EN RESUMEN… Metodología:  Ensayo clínico aleatorizado (se describe el proceso de aleatorización) Doble ciego (no se describe el método de enmascaramiento) en el que 7.028 pacientes (>18 años; IMC ≤45; TFG >30 y con enfermedad cardiovascular establecida) fueron asignados a un grupo con tratamiento estándar más empagliflozina (10 o 25 mg/día) o placebo. La variable de resultado principal fue una combinada de muerte de origen cardiovascular e IAM o ACV no mortales. Se establecieron límites de no inferioridad y superioridad. Mediana de la duración del tratamiento, 2,6 años. Análisis por intención de tratar.

RESULTADOS CARDIOVASCULARES

se registraron 490 eventos (10,5%) de la variable de resultado principal en el grupo tratado con empagliflozina y 282 (12,1%) en los tratados con placebo (HR: 0,86; IC95% 0,74 a 0,99; p=0,04 para superioridad). Los resultados completos están en la Tabla 1 (pág. 5). Hemos calculado el NNT de la variable principal y esto es lo que hemos obtenido:

INSUFICIENCIA CARDIACA

EN RESUMEN Empagliflozina redujo la hospitalización por insuficiencia cardiaca en un 35 % • Empagliflozina redujo la muerte CV en un 38 % • Empagliflozina mejoró la supervivencia mediante la reducción de todas las causas la mortalidad en un 32 % Conclusión de los autores: los pacientes con DM2 de alto riesgo cardiovascular tratados con empragliflozina tuvieron, en comparación con placebo, una menor tasa de eventos de una variable de resultado cardiovascular combinada y una menor mortalidad por cualquier causa, cuando se añadió dicho fármaco al tratamiento habitual.

Renal Outcomes with Empagliflozin Over 3.2 Years EMPA-REG RENAL (N=7020) Hazard ratio (95% CI) P value Incident or worsening nephropathy or CV death 0.61 (0.55-0.69) <0.001 Incident or worsening nephropathy 0.61 (0.53-0.70) Progression to macroalbuminuria 0.62 (0.54-0.72) Doubling of SCr + eGFR ≤45 0.56 (0.39-0.79) Initiation of renal replacement therapy 0.45 (0.21-0.97) 0.04 Doubling of SCr + eGFR ≤45, renal replacement therapy, or renal disease death 0.54 (0.40-0.75) Incident albuminuria* 0.95 (0.87-1.04) 0.25 Favors empagliflozin *In patients with normal albuminuria at baseline. CI, confidence interval; CV, cardiovascular; eGFR, estimated glomerular filtration rate in mL/min/1.73 m2; HR, hazard ratio; SCr, serum creatinine. Wanner C, et al. N Engl J Med. 2016 Jun 14. [Epub ahead of print]

Renal Outcomes with Empagliflozin EMPA-REG RENAL (N=7020) Incident or Worsening Nephropathy Post-hoc Renal Composite Outcome* *Doubling of SCr + eGFR ≤45 mL/min/1.73 m2, initiation of renal replacement therapy, or death from renal disease. CI, confidence interval; eGFR, estimated glomerular filtration rate; SCr, serum creatinine. Wanner C, et al. N Engl J Med. 2016 Jun 14. [Epub ahead of print]

Riesgo CV y Diabetes

ADA.2018

MUCHAS GRACIAS !