El Sistema Inmune

Generalidades Inmunitas, término utilizado por los romanos para brindar protección a sus senadores Históricamente, la inmunidad es un término que se usa para referirse al Sistema Inmune que es el conjunto de células y moléculas encargadas de la protección contra infecciones La respuesta coordinada se llama Respuesta Inmune La respuesta inmune puede activarse por estímulos no infecciosos. En algunos casos la repuesta inmune puede dañar tejidos y ser causa de enfermedad (Reacción de Hipersensibilidad)

Edward Jenner ( )

EnfermedadNº Máximo de CasosCasos 2003 Difteria206,939 (1921)1 Sarampión894,134 (1941)42 Tos convulsiva265,269 (1934)8,483 Polio (paralítica)21,269 (1952)0 Rubeola57,686 (1969)8 Tétanos1,560 (1923)14

Inmunidad Innata Es la línea inicial de defensa. Conformada por mecanismos de defensa celulares y bioquímicos que responden rápidamente a las infecciones – Barreras físicas y químicas – Células fagocíticas y NK – Complemento y citoquinas La respuesta es contra antígenos que son compartidos grupos de gérmenes, no establece diferencias

Inmunidad Adaptativa La respuesta inmune se adapta a la infección. Se caracteriza por su especificidad y memoria La memoria le permite responder con más fuerza cuando se produce el reingreso del antígeno Tiene una extraordinaria capacidad para diferenciar microbios y moléculas por esa razón también se le llama inmunidad específica Los componentes principales son los linfocitos y sus productos como los anticuerpos

CaracterísticaInnatoAdaptativo EspecificidadPara moléculas que son compartidas por los microbios y para moléculas producidas por células dañadas Para antígenos microbianos y no microbianos DiversidadLimitada, de línea germinalMuy amplia, los receptores son producidos por recombinación somática MemoriaNoSí No reacción a lo propio NoSí Componentes Barreras celulares y químicas Piel, epitelio mucoso; moléculas antimicrobianas Linfocitos intraepiteliales, anticuerpos secretados en superficies epiteliales Proteínas plasmáticasComplemento, otrasAnticuerpos CélulasFagocitos (macrófagos, neutrófilos, células natural killer) Linfocitos

División de labor LinfocitoAntígenoPatógenosMecanismo Célula BAntígenos soluble completo, o antígeno completo de superficie Patógeno extracelularRemoción mediada por anticuerpos Célula TcPéptido antigénico + MHCPatógenos intracelulares Lisis de la célula infectada Célula ThPéptido antigénico + MHCPatógenos intra y extracelulares Secreción de citoquinas para la activación de LBs y LTs, estimulación de macrófagos

Respuesta Innata

Inmunidad Innata El sistema innato es la primera línea de defensa contra los patógenos Colabora con la activación del sistema inmune adaptativo Sus receptores (PRRs) son codificados en la línea germinal lo que los diferencia de los de la respuesta adaptativa Los PRRs reconocen a los PAMPs

Respuesta Innata

Inmunidad Innata La inmunidad innata se caracteriza por tener dos mecanismos de defensa: no inducibles e inducibles Los no inducibles están formados por sistemas de barreras, si estos son superados existe un grupo de moléculas y receptores capaz de reconocer a los invasores e iniciar varios mecanismos inducibles.

Mecanismos no inducidos Estructurales – Piel – Mucosas Barreras fisiológicas – Respuestas de las estructuras (estornudos) – Sustancias (lágrimas, moco)

Mecanismos no inducibles

Mecanismos Inducidos Los sistemas inducidos reconocen los antígenos de forma genérica, a través de receptores (PRRs) El reconocimiento desencadena una serie de eventos para contener la agresión, incluyendo activación de complemento, inicio de la respuesta inflamatoria, y activación de mecanismos celulares como la fagocitosis.

Moléculas de Reconocimiento de Patrones PAMPs, son estructuras muy conservadas y repetitivas, que son comunes a una amplia variedad de microbios o a sus productos, y que usualmente no se encuentran en las células del hospedero Moléculas de Reconocimiento de Patrones (MPRs), reconocen PAMPs, pueden estar fijas a las membrana citoplasmáticas, o solubles en el espacio intersticial o en la circulación

Patrón Molecular Asociado a Patógeno (PAMP)Microbio Ácidos nucleicosssRNA dsRNA CpG Virus Virus, Bacteria ProteínasPili Flagelina Bacteria Lípidos de pared celularLPS Acidos lipoteicoico Bacterias Gram Negativas Bacterias Gram Positivas CarbohidratosMananos Dectina glucanos Hongos, bacterias Hongos Patrón Molecular Asociado a Daño (DAMP) Proteínas inducidas por stressHSPs CristalesUrato monosódico Proteínas nuclearesHMGB-1

Receptores Tipo Toll Se encuentra en la superficie de las células y en las membrana fago/endosomales Son 11 moléculas, glicoproteínas integrales de membrana de tipo I, proceden de varios genes La zona extracelular de reconocimiento contiene un dominio con repeticiones ricas en leucina y un dominio citoplásmico de activación homólogo a Toll/IL-1R (TIR)

Ubicación de los PRR

Receptores Tipo Toll Receptor Tipo TollLigando TLR1, TLR2Lipòpéptidos bacterianos TLR2Peptidoglicanos bacterianos TLR3RNAds viral TLR4LPS bacteriano TLR5Flagelina bacteriana TLR2, TLR6Lipopéptidos bacterianos TLR7RNAss viral TLR8RNAss viral TLR9DNA bacteriano con CpG no metilado

Receptores Tipo Toll En los mamíferos los TLRs median la defensa antimicrobiana en la respuesta innata. Se expresan especialmente en monocitos, macrófagos, células dendríticas y neutrófilos. Otras células, NK, linfocitos T y B, y algunas células no hematopoyéticas Diferentes TLRs reconocen diferentes estructuras bacterianas. La unión del PAMP al TLR, inicia las señales intracelulares que dan lugar a la fagocitosis, activación celular y/o la producción de interleuquinas pro- inflamatorias (IL-1, IL-6, IL-8, IL-12, TNF e IFN  ) También la activación de los TLRs activa a los macrófagos y DCs para que cumplan su función como células presentadoras de antígenos.

Receptores tipo NOD Se encuentran en el citoplasma Lo componen 22 miembros diferentes de una misma familia, capaces de reconocer PAMPs y DAMPs, y reclutan otras proteínas para formar complejos de señalización que promueven la inflamación. La subfamilia NLRP puede responder a la presencia de PAMPs y DAMPs citosólicos formando complejos de señalización llamados inflamasomas que generan formas activas de la IL-1

Receptores tipo RIG-I (RLRs) Se encuentran en el citoplasma Responden a la presencia del RNA viral, una de sus funciones es inducir la producción de interferones de tipo 1 Pueden reconocer RNA de cadena doble o simple, los más estudiados son el RIG-I y el MDA5 La unión al RNA provoca la activación de IRF3 e IRF7 que inducen la producción de IFN-1

PRRs Solubles Colectinas – Tienen un dominio colágeno y uno lectina. Reconocen carbohidratos microbianos. Generalmente la eliminación del gérmen se produce por activación del complemento (ej. MBL) Proteínas de fase aguda – Son inducidas por la acción de citoquinas. Una de las principales es la Proteína C Reactiva (PCR) Proteínas NOD – Proteínas con dominio de oligomerización de nucleótidos (NOD). Detectan antígenos intracelulares, estructuralmente se relacionan con los TLRs y también generan señales para la síntesis de interleuquinas y el inicio de la respuesta inflamatoria

Receptores Scavenger Se expresan principalmente en fagocitos y se unen a una amplia variedad de ligandos lipídicos derivados de patógenos o de células dañadas, en apoptosis o viejas. Estas moléculas reconocen patrones moleculares que no son expresados por las células sanas.