Fisiopatologia Definición: Estudio del sufrimiento Estudio de los cambios estructurales y funcionales en células, tejidos y órganos que subyacen la enfermedad Proporciona bases para el cuidado clínico y la terapia Explica los por qué de los síntomas

Infarto al Miocardio

Estudio de la Enfermedad Etiología Patogénesis Cambios Morfológicos Significado Clínico

 Etiología: “Causa” de la enfermedad Factores Etiológicos: -Adquiridos ej. Infecciosa -Intrínsecos o Genéticos  Patogenie: Secuencia de acontecimientos en la respuesta de las células o tejidos al agente etiológico.

 Cambios Morfológicos: Alteraciones estructurales en células y tejidos que son característicos de la enfermedad o diagnósticas del proceso etiológico  Significado Clínico: Los cambios morfológicos determinan manifestaciones clínicas (signos), la evolución y el pronóstico de la enfermedad

Homeostasis Estado de tranquilidad celular derivada de la capacidad que tiene la célula de manejar estados fisiológicos normales

Deficion Salud OMS La salud es un estado de completo bienestar físico, mental y social, y no solamente la ausencia de afecciones o enfermedades. Preámbulo de la Constitución de la Organización Mundial de la Salud, Conferencia Sanitaria Internacional. Nueva York: Firmada el 22 de julio de 1946 por los representantes de 61 Estados Entró en vigor el 7 de abril de 1948 Official Records of the World Health Organization, Nº 2, p. 100

Célula Normal Definición Funcional y Estructural: Programas Genéticos -Metabolismo -Diferenciación -Especialización Relación con Células Vecinas Disponibilidad de Sustratos Metabólicos

Respuesta Celular Al Stress

Adaptaciones Celulares de Crecimiento y Diferenciación Hiperplasia: Aumento número de células en órgano o tejido Hipertrofia: Aumento en el tamaño de las células Atrofia: Disminución en el tamaño celular por pérdida de sustancia celular Metaplasia: Cambio reversible en el cual una célula adulta de un tipo cambia a otra célula adulta de otro tipo

Hiperplasia Útero Grávido Útero Normal

Hipertrofia Corazón Normal Corazón Hipertrofiado

Atrofia Renal: Estenosis Ateroesclerótica

Metaplasia Células Metaplásicas Células Normales

Lesión Celular  Momento en que la adaptación a los distintos estímulos es excedida  Al alcanzar el “punto de no retorno” la célula sufre un daño irreversible y muere

Etapas de Alteración Progresiva  Homeostasis  Adaptación  Lesión Reversible  Lesión Irreversible  Muerte Celular  Necrosis  Apoptosis*

Respuesta a Estímulo Lesional I

Tipos de Muerte Celular Necrosis Tumefacción celular Núcleo experimenta daño* Autodigestión Lisosomal Origen Patológico Inflamación Asociada Apoptosis: Contracción tamaño celular Condensación cromatina Vesículas citoplasmáticas Cuerpos apoptóticos Fagocitosis de los c. apoptóticos Fisiológico, generalmente No-inflamación

Causas de Lesión Celular Deprivación de Oxígeno (Hipoxia, Isquemia*) Agentes Físicos Agentes Químicos Agentes Infecciosos Reacciones Inmunológicas Desequilibrios Nutricionales Desórdenes Genéticos

Inactivación de Radicales Libres Antioxidantes : Vitamina E, A, C Unión a Proteínas : Almacenamiento y Transporte: Transferrina, lactoferrina etc. Enzimas: -Catalasas -Superóxido dismutasas -Glutatión peroxidadas

LESIÓN CELULAR ? REVERSIBLEIRREVERSIBLE Varias formas de Lesión Interdependencia de Organelos, enzimas y moléculas Punto de “no retorno” Indeterminado No existiría una causa común de muerte celular

Microscopía de Luz: Patrones de lesión Celular Reversible  Degeneración Hidrópica o Vacuolar pequeñas vacuolas claras en citoplasma Incapacidad para mantener equilibrio de fluidos órgano pálido y turgente  Cambio graso, Esteatosis: injuria o lesión hipóxica lesiones tóxicometabólicas aparición de vacuolas lipídicas distinto tamaño

Necrosis Definición: Espectro de cambios morfológicos que siguen a la muerte celular en tejidos vivos, que resultan de la acción degradativa, progresiva, de enzimas sobre células letalmente lesionadas. *Necrosis no es sinónimo de Apoptosis

Infarto isquémico bazo Necrosis de Coagulación

Necrosis isquémica del miocardio Miocardio Normal Necrosis de coagulación  Núcleo  Linfocitos

Morfología célula Necrótica Microscopio de Luz Eosinofilia aumentada Aspecto más homogéneo y esmerilado Aspecto apolillado Cambios Nucleares Microscopio Electrónico Discontinuidad en membranas Mitocondrias con intensa dilatación Figuras de mielina (fosfolípidos) Material velloso (prot. Desnaturalizada) Densidades amorfas Cambios Nucleares

Tipos de Cambios Nucleares Cariolisis: Por efecto de ADN asas Picnosis: Contracción nuclear Cariorrexis: Fragmentación

Clasificación según patrón Morfológico de las necrosis N. Coagulativa: Desnaturalización enzimática N.Licuefactiva: Proceso inflamatorio asociado a infección por bacterias y eventualmente hongos, excepto cerebro. N.Caseosa: Forma específica de N. Coagulativa generalmente asociada a Tuberculosis. *Reacción granulomatosa. N. Grasa: Describe áreas focales de destrucción de grasas producto de liberación anormal de Lipasas pancreáticas

Necrosis: Coagulativa, Licuefactiva Absceso renal Arquitectura “Normal”

Necrosis caseosa Contenido similar a “quesillo ”

Necrosis Caseosa (células gigantes)

Necrosis grasa con saponificación Jabones de calcio

Necrosis Urémica: Falla Renal

Necrosis en Intestino

Ejemplos de Lesión celular y Necrosis Lesión Isquémica e Hipóxica Lesión por Isquemia-Reperfusión Lesión Química

1.-Isquemia e Hipoxia Definiciones: Hipoxia: Cualquier estado de disponibilidad de oxígeno desminuida. Isquemia: Flujo sanguíneo reducido, usualmente como consecuencia de obstrucción del sistema arterial, caída de presión o pérdida de sangre. Bloqueo de vía glicolítica y acumulación de metabolitos Ej. bloqueo arteria coronaria

Infarto Renal : Necrosis de Coagulación

Modelo de daño celular por tóxicos Tetracluro de carbono Radicales libres por P-450(REL) Oxidación ac.gr.membrana Peroxidación Lipídica Reacción autocatalítica a la formación de nuevos radicales -Síntesis proteica alterada 30min -Hinchazón REL -Disociación ribosomas RER 2hrs -Secreción Lipoproteínas alterada ¡ HÍGADO GRASO!

Hígado Graso Hepatocito Vacuolas con grasa acumulada

Hígado graso

Esteatosis multifocal: Bazo

Apoptosis Definición: Es una vía de muerte celular que es inducida por un programa intracelular fuertemente regulado, en la cual las células destinadas a morir activan enzimas que degradan la propia célula, el ADN nuclear y las proteínas nucleares y citoplasmáticas. La membrana celular permanece intacta, pero alterada en su estructura, es muy atractiva para la fagocitosis No hay reacción inflamatoria asociada Afecta a células aisladas o pequeños grupos de células

Características Bioquímicas Fragmentación Proteica: Activación de las Caspasas sobre la estructura nuclear y proteínas del citoesqueleto Enlaces cruzados en las proteínas: Tranglutaminasas, formación de enlaces covalentes fragmentables Fragmentación de ADN: Endonucleasas ( uso de técnicas citoquímicas Reconocimiento fagocitario: Macrófago reconoce la presencia de F osfatidilserina y Trombospondina en capa externa de M. Plasmática.

Apoptosis Formación de vesículas y cuerpos apoptóticos Fagocitosis de las células o cuerpos apoptóticos sin inflamación asociada

Causas de Apoptosis El objetivo normal es eliminar células que ya no son necesarias, o potencialmente peligrosas o aquellas que han terminado su vida útil. También patológico en células no posibles de reparar, especialmente cuando existe daño al material genético

Apoptosis fisiológicas Embriogénesis Involución Hormona-dependiente: endometrio Deleción celular en células altamente proliferativas: epitelio intestinal Término de uso útil: neutrófilos ( factores de crecimiento) Eliminación de Linfocitos autoreactivos Muerte celular inducida por Células T citotóxicas: Células infectadas con virus, células neoplásicas, rechazo injerto.

Apoptosis y Embriogénesis

Apoptosis Patológica En ciertas enfermedades virales: hepatitis Obstrucción ductal órganos parenquimatosos En procesos tumorales: regresión y crecimiento Debido a diversos estímulos lesionales: Radiación, quimioterápicos, stress del retículo endoplásmico (acumulación de proteínas no- plegadas), calor, hipoxia (si estímulo es leve, sino necrosis secundaria ).

Morfología Contracción celular Condensación cromatina* Formación de vesículas y cuerpos apoptóticos Fagocitosis de las células o cuerpos apoptóticos sin inflamación asociada

Mecanismos

Términos utilizados Fas TNF Fasl FaDD Bcl CD Apaf AIF Receptor de la muerte Factor de Necrosis Tumoral Ligando de Fas Dominio citoplasmático de la muerte para Fas Familia de proteínas que regula apoptosis Cluster de diferenciación (receptor de membrana) Factor activador de la apoptosis Factor inductor de apoptosis

Mecanismos: Vía Intrínseca: Falta de factores crec. hormonas Vía Extrínseca: Interacción Ligando-Receptor Linfocitos T-Citotóxicos: Perforinas GranzimaB Agentes Lesivos específicos: Radiación Toxinas Radicales libres

Ejemplos de Apoptosis Deprivación de Factores de Crecimiento Relación factores proapoptótic/antiapoptótic. Bcl* TNF: Factor de Necrosis Tumoral Linfocito T Citotóxico: Granzima B activa Caspasas DNA dañado: stress genotóxico P53, gen supresor tumoral activa Bcl*

Defectos por Apoptosis Inhibida Cáncer: Mutación p-53 Tumor Hormona dependiente: Mamario, Próstata Desorden Autoinmune: No-eliminación de Linfocitos autoreactivos

Defectos por Exceso de Apoptosis Enfermedades neurodegenerativas Muerte de células infectadas por virus Lesión isquémica

Triglicéridos (Esteatosis) Acumulaciones Celulares Causas Alcoholismo Baja ingesta proteica Diabetes mellitus Obesidad Hepatotóxinas Ciertos fármacos