DR. CARLOS ANTONIO RIUS ALONSO DEPTO. DE QUIMICA ORGANICA FACULTAD DE QUIMICA UNAM SEPTIEMBRE 2007 Sustituciones en alfa, y condensaciones de enoles y de iones enolato

Sustitución en alfa. En la sustitución en , un átomo de hidrógeno del átomo de carbono  (carbono vecino al grupo carbonilo) se sustituye por otro grupo. La sustitución en  generalmente se produce cuando el compuesto carbonílico se transforma en su ión enolato o en su enol (tautómero). La base abstrae al protón , haciendo que ese carbono sea nucleofílico. La carga negativa también se puede deslocalizar en el oxígeno. El carbono atacará a un electrófilo y completará la reacción de sustitución.

Reacciones de condensación Las condensaciones del grupo carbonilo son sustituciones en alfa, donde el electrófilo es otro compuesto carbonilo El carbono enolato ataca al carbono carbonílico de una cetona o aldehído que produce, tras la protonación, un compuesto b- hidrocarbonilo. Cuando el enolato ataca a un éster, el producto será un compuesto b-dicarbonilo.

Tautomería ceto-enólica catalizada por una base En presencia de bases fuertes, las cetonas y los aldehídos actúan como ácidos débiles. Se elimina un protón del carbono  para formar un ión enolato estabilizado por resonancia, con la carga negativa repartida entre el átomo de carbono y el átomo de oxígeno. El equilibrio favorece la forma ceto sobre el ión enolato.

Tautomería ceto-enólica catalizada por un ácido. En el ácido, un protón se mueve desde un carbono a un oxígeno protonando en primer lugar el oxígeno y eliminando a continuación un protón del carbono.

Racemización. Si un átomo de carbono asimétrico tiene un átomo de hidrógeno enolizable, una traza de ácido o de base permite que el carbono invierta su configuración, actuando el enol como intermedio. El enol intermedio es aquiral.

Diagrama de energía de la reacción del enolato con un electrófilo Aunque el equilibrio de la tautomería ceto-enólica favorece la forma ceto, la adición de un electrófilo desplaza el equilibrio hacia la formación de más enol.

Halogenación en alfa de cetonas. Cuando se trata una cetona con un halógeno y una base, se produce una reacción de  -halogenación La reacción se denomina halogenación promovida por una base, en lugar de catalizada por una base, porque se consume un equivalente completo de la base en la reacción.

Mecanismo de la formación del haloformo. La trihalometil cetona reacciona con el ión hidróxido dando lugar a un ácido carboxílico. Un intercambio rápido de protones da lugar a un ión carboxilato y a un haloformo. Cuando se utiliza cloro, se forma el cloroformo; cuando se emplea bromo, se forma el bromoformo; cuando se utiliza yodo, se obtiene yodoformo

Reacción del bromoformo. En condiciones fuertemente básicas, una metil cetona reacciona con un halógeno y se obtiene un ión carboxilato y haloformo El intermedio trihalometil no está aislado. El yodoformo es un sólido amarillo y su formación se utiliza como un ensayo cualitativo para las metil cetonas.

Reacción del yodoformo con un alcohol secundario. El yodo es un agente oxidante y un alcohol puede dar positivo el ensayo del yodoformo si se oxida a metil cetona La reacción del yodoformo puede transformar este tipo de alcohol en un ácido carboxílico con un átomo de carbono menos.

Mecanismo de halogenación catalizada por un ácido En el mecanismo de la halogenación catalizada por un ácido se produce el ataque de la forma enólica de la cetona a la molécula electrolífica del halógeno. La pérdida de un protón da lugar a  -halocetona y al haluro de hidrógeno La halogenación ácida puede reemplazar a uno o más  - hidrógenos sobre cuánto se utiliza el halógeno

Reacción de Hell-Volhard-Zelinsky. En la reacción de Hell-Volhard-Zelinsky se sustituye un átomo de hidrógeno por un átomo de bromo en el carbono  de un ácido carboxílico. El ácido carboxílico se trata con bromo y tribromuro de fósforo.

Reacción de Hell-Volhard-Zelinsky: paso 1 La forma enol del bromuro de acilo actúa como intermedio nucleofílico. El primer paso es la formación del bromuro de acilo, que se enoliza con más facilidad que el ácido. El equilibrio favorece la forma ceto (bromuro de acilo).

Reacción de Hell-Volhard-Zelinsky: paso 2 El enol es nucleofílico, ataca al bromo y se obtiene bromuro de  -bromo acilo. La reacción del bromuro de  -bromo acilo con una segunda molécula de ácido dará lugar al ácido carboxílico de  -bromo y una molécula de bromuro de acilo.

Alquilación de iones enolato Como el enolato tiene dos centros nucleofílicos (el oxígeno y el carbono  ), puede reaccionar a través de cualquiera de ellos. La reacción generalmente tiene lugar sobre el carbono , formando un nuevo enlace C-C. El enolato para esta reacción debe estar formado con bases que no sean hidróxido o alcóxidos para evitar las reacciones de los centros nucleofílicos

Mecanismo de formación del enolato. Una enamina se obtiene a partir de la reacción de una cetona o un aldehído con una amina secundaria. La carbinolamina secundaria se protona y se elimina el agua. La eliminación de un protón del carbono  da lugar a la enamina

Alquilación de una enamina. Las enaminas desplazan a los átomos de halógeno de los haluros de alquilo reactivos, dando lugar a sales de iminio alquiladas. La sal de iminio alquilada se puede hidrolizar a cetona en condiciones ácidas

Acilación de las enaminas. La acilación inicial da lugar a una sal de iminio acilada, que se hidroliza a la  -dicetona. Los compuestos  -dicarboníllicos se pueden alquilar más.

Condensación aldólica. En condiciones básicas, en la condensación aldólica se produce la adición nucleofílica de un ión enolato a otro grupo carbonilo Cuando se lleva a cabo la reacción a bajas temperaturas, el compuesto carbonílico  -hidroxi se puede aislar. El calor deshidratará el producto aldólico al compuesto ,  -insaturado.

Condensación aldólica catalizada por una base. En condiciones básicas, la condensación aldólica se produce mediante la adición nucleofílica del ión enolato (nucleófilo fuerte) a un grupo carbonilo. La protonación da lugar al aldol.

Mecanismo de condensación aldólica catalizada por una base La desprotonación del acetaldehído da lugar a un ión enolato, que actúa como un nucleófilo fuerte. El ataque a otro grupo carbonilo de otra molécula de acetaldehído da lugar a la adición al doble enlace del grupo carbonilo, formando el aldol.

Condensación aldólica de la acetona La condensación aldólica de la acetona sólo da lugar a un 1% de producto en el equilibrio mediante el reflujo de acetona sobre un catalizador básico como el Ba(OH) 2. No se produce el reflujo del «alcohol de diacetona», dando su alto punto de ebullición, por lo que su concentración en el equilibrio va aumentando gradualmente hasta que toda la acetona se transforma en el «alcohol de diacetona».

Condensación aldólica cruzada Cuando el enolato de un aldehído (o cetona) se adiciona a grupo carbonilo de otro, al proceso se le conoce como condensación aldólica cruzada. Se puede obtener una mezcla de productos si se puede formar más de un enolato

Condensaciones aldólicas cruzadas satisfactorias. La condensación aldólica cruzada se puede producir si se planifica de forma que sólo uno de los reactivos pueda formar el ión enolato y que el otro compuesto tenga más probabilidad de reaccionar con el enolato. Para llevar a cabo estas reacciones lentamente se añade el compuesto con protones a una solución básica del compuesto sin protones en .

Propuesta de mecanismos de reacción El átomo de carbono que sirve de puente entre los dos anillos de los productos se ha de derivar del grupo carbonilo del benzaldehído. Dos protones en  de la metilciclohexanona y el oxígeno del grupo carbonilo se pierden en forma de agua.

Ciclación aldólica. Las reacciones aldólicas intramoleculares de las dicetonas suelen ser útiles para sintetizar anillos de cinco o seis miembros. Los anillos de más de seis miembros o menos de cinco son menos frecuentes debido a la tensión del anillo o la entropía.

Retrosíntesis de la condensación aldólica Los productos de la reacción aldólica pueden ser aldoles, es decir, aldehídos y centonas  - hidroxilados o bien productos de condensación como los aldehídos y las cetonas ,  - insaturadas. Una ruptura imaginaria del enlace C-C ,  da lugar a los productos de partida de la condensación aldólica.

Condensación de Claisen. La condensación de Claisen se produce cuando una molécula de éster experimenta una sustitución nucleofílica en el grupo acilo por un enolato. El producto de la reacción es un  -ceto éster.

Condensación de Dieckmann. Una condensación de Claisen interna de un diéster da lugar a la formación de un anillo. Dicha reacción se denomina condensación de Dieckmann o ciclación de Dieckmann. Se permite la formación de anillos de 5 ó 6 miembros

Condensación de Claisen cruzada. En una condensación de Claisen cruzada, un éster sin hidrógenos en  sirve como componente electrofílico El acetato de etilo reacciona con la base para formar un enolato, que condensa con benzoato de etilo.

Condensación de Claisen cruzada con cetonas y ésteres También son posibles las condensaciones de Claisen cruzadas entre cetonas y ésteres. Las cetonas son más ácidas que los ésteres, por lo que es más probable que se desprotonen y sirvan como enolato en la condensación. El éster actúa como un agente acilador en la reacción produciendo un  - dicetona.

La síntesis malónica En la síntesis malónica se obtienen derivados sustituidos del ácido acético. El éster malónico se alquila o acila en el carbono que está en posición  respecto a los dos grupos carbonilo, y el derivado resultante se hidroliza y sufre una descarboxilación ulterior. Los productos de la reacción son un derivado de ácido acético sustituido y CO 2.

Descarboxilación del ácido alquilmalónico La descarboxilación se produce a través de un estado de transición cíclico, dando inicialmente un enol que rápidamente se tautomeriza para dar lugar al producto. Cualquier ácido carboxílico con un grupo carbonilo en posición  tiene tendencia a descarboxilarse

Síntesis acetilacética. La síntesis acetilacética es similar a la síntesis malónica, pero los productos que se obtienen son cetonas: concretamente, derivados de la acetona. La sustitución en  va seguida de la hidrólisis y la descarboxilación mediante el calentamiento en un medio ácido.

Adiciones conjugadas: la reacción de Michael. Los compuestos carbonílicos  -insaturados no suele tener dobles enlaces electrofílicos. El carbono  es electrofílico ya que comparte la carga parcialmente positiva del carbono del grupo carbonilo mediante resonancia La adición se puede producir en cualquiera de los carbonos electrofílicos, dependiendo del nucleófilo utilizado

Adiciones 1,2 y 1,4. Cuando el ataque se produce en el grupo carbonilo, la protonación del oxígeno da lugar al producto de adición 1,2. Cuando el ataque se produce en la posición , el átomo de oxígeno es el cuarto si se comienza a contar a partir del nucleófilo, y a la adición se la denomina adición 1,4. La adición 1,4 también se denomina adición conjugada

Adición 1,4 de un enolato a MVC. El paso determinante es el ataque del enolato al carbono. El enolato resultante es fuertemente básico y se desprotona rápidamente Si se utiliza el enolato del éster malónico, el producto de adición se puede descarboxilar para producir un  -ceto ácido.

La anillación de Robinson. Si la adición conjugada se produce en condiciones fuertemente básicas o ácidas, la  -dicetona experimenta una condensación aldólica intramolecular espontánea, generalmente con deshidratación, formando un anillo de seis miembros adicional: una ciclohexanona conjugada.

Paso 1: adición de Michael El mecanismo comienza con la adición del enolato de la ciclohexanona a la MVC, formando una  -dicetona

Pasos 2 y 3: aldol cíclico y deshidratación Para formar un anillo de seis miembros, el enolato de la metil cetona ataca al grupo carbonilo de la ciclohexanona. El aldol se deshidrata y se obtiene una ciclohexenona.