Chapter 17 Carbonyl Alpha-Substitution and Condensation Reactions

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1 Chapter 17 Carbonyl Alpha-Substitution and Condensation Reactions
Capítulo 17 Reacciones de Sustitución en Carbono alfa y Reacciones de Condensación de Carbonilos Primera Parte Chapter 17 Carbonyl Alpha-Substitution and Condensation Reactions

2 Reacciones de aldehidos y cetonas
Reactivo nucleófilo Producto(s) Comentario Agua Hidrato Poco estable Alcohol Hemiacetal Poco estable, excepto los cíclicos provenientes de azúcares. 2 x Alcohol Acetal Muy estable. Grupo protector de aldehídos y cetonas Amoníaco Imina no sustituída Amina 1ª Imina N-sustituída Estabilidad variable Amina 2ª Enaminas Muy estable Hidroxilamina Oximas Cianuro Cianhidrinas Organolíticos u organomagnásicos Alcoholes Enolatos Alcoholes u olefinas Diversas reacciones de condensación con "nombre" Iluros de fósforo Olefinas Reacción de Wittig Hidruros Reducción de aldehídos y cetonas

3 Adición al doble enlace C=O Reducción – Oxidación del enlace C=O
                                                                             Reactividad en compuestos carbonilo Sustitución del hidrógeno del carbono α

4 Reacciones de Sustitución en el Carbono a de Compuestos Carbonilo
Reacciones de sustitución en Alfa ocurrren en el carbono inmediato al carbono carbonilo: la posición a Un hidrógeno a es sustituido por un electrófilo El intermediario es un enol o un ion enolato Dos compuestos carbonilo se condensan por Combinación de una sustitución a y una adición nucleofílica El producto es un compuesto carbonilo b-hidroxilado

5 17.1 Tautomería Ceto-Enol Los carbonilos con hidrógenos a rápidamente se equilibran con el enol (alqueno + alcohol) correspondiente La interconversión se conoce como tautomerismo ceto-enol Del Griego tauto, “el mismo,” y meros, “parte” Los isómeros individuales se llaman tautómeros

6 Tautomerismo Ceto-Enol
                                                                      El equilibrio está generalmente muy desplazado hacia la forma ceto en aldehídos y cetonas "normales".                                                                       La acetona y el 2-hidroxipropeno son tautómeros y están en rápido equilibrio.

7 Tautomerismo Ceto-Enol
Los Tautómeros son isómeros constitucionales La mayoría de compuestos carbonilo en equilibrio existen casi exclusivamente en la forma ceto

8 Tautomerismo Ceto-Enol
Mecanismo de la formación de enol catalizada por ácido El intermediario protonado puede perder H+, ya sea del átomo de oxígeno para regenerar el tautómero ceto o del carbono a para dar un tautómero enol

9 Tautomerismo Ceto-Enol
Mecanismo de la formación de Enol catalizada por base El ion enolato intermediario, un híbrido de resonancia de dos estructuras, puede protonarse en el carbono para generar el tautómero ceto inicial o en el oxígeno para dar un tautómero enol

10 Tautomerismo Ceto-Enol
Solo los hidrógenos a- son ácidos Debido a que el ion enolato que resulta de la desprotonación está estabilizado por resonancia con el oxígeno electronegativo del carbonilo. Hidrógenos b-, g-, d- no son ácidos debido a que el ion que resulta de la desprotonación no puede ser estabilizado por resonancia

11 17.2 Reactividad de Enoles: Reacciones de Sustitución en a-
Los Enoles son nucleófilos que reaccionan con electrófilos Hay una acumulación de densidad electrónica importante en el carbono a del enol

12 Reactividad de Enoles: Reacciones de Sustitución en a-
El catalítico ácido contribuye a la formación del enol. El par de electrones pi ataca al electrófilo formando un carbocatión estabilizado por resonancia. La desprotonación del oxígeno lleva a la formación del producto de sustitución en alfa.

13 Mecanismo de la bromación de acetona catalizada por ácido
Protonación del oxígeno carbonilo por un catalítico ácido Pérdida del protón alfa ácido y formación del enol Ataque de los electrones pi sobre el bromo y formación del catión intermediario estabilizado por resonancia. Desprotonación del oxígeno, regeneración del catalítico y formación del producto de sustitución

14 Reactividad de Enoles: Reacciones de Sustitución en a-
La halogenación a de aldehidos y cetonas catalizada por ácido (Cl2, Br2, y I2), es una reacción común en el laboratorio que también puede darse en sistemas biológicos. Productos de Halogenación a- de cetonas encontrados en algas marinas

15 Halogenación en α catalizada por ácido
Se puede lograr una monohalogenación y si añadimos más reactivo, una dihalogenación. El ácido acético sirve como disolvente y como catalítico para la reacción.

16 Reactividad de Enoles: Reacciones de Sustitución en a-
Experimentos con marcado isotópico apoyan el mecanismo de reacción propuesto para la halogenación catalizada por ácido. Para una cetona dada, la velocidad de intercambio de deuterio es igual a la velocidad de halogenación. En ambos procesos, hay un enol intermediario

17 Reactividad de Enoles: Reacciones de Sustitución en a-
a-Bromocetonas sufren eliminación en presencia de una base para dar cetonas a,b-insaturadas, por un mecanismo E2 2-Metilciclohexanona da 2-metilciclohexa-2-enona por calentamiento en piridina

18 Reacción de Hell-Volhard-Zelinsky.
En la reacción de Hell-Volhard-Zelinsky se sustituye un átomo de hidrógeno por un átomo de bromo en el carbono de un ácido carboxílico. El ácido carboxílico se trata con bromo y tribromuro de fósforo.

19 Reacción de Hell-Volhard-Zelinsky: paso 1
La forma enol del bromuro de acilo actúa como intermedio nucleofílico. El primer paso es la formación del bromuro de acilo, que se enoliza con más facilidad que el ácido. El equilibrio favorece la forma ceto (bromuro de acilo).

20 Reacción de Hell-Volhard-Zelinsky: paso 2
El enol es nucleofílico, ataca al bromo y se obtiene bromuro de -bromo acilo. La reacción del bromuro de -bromo acilo con una segunda molécula de ácido dará lugar al ácido carboxílico de -bromo y una molécula de bromuro de acilo.

21 Halogenación en α promovida por base
La base se consume en la reacción. Siempre se da una polihalogenación. Los otros productos de reacción son agua e iones halogenuro.

22 Halogenación en α promovida por base
El hidrógeno α restante es más ácido debido al efecto inductivo del halógeno recién introducido y reacciona con más facilidad, por lo que la polihalogenación es el resultado de la reacción:

23 17.3 Acidez de Hidrógenos a : Formación de Iones Enolato
La presencia del grupo carbonilo aumenta la acidez de la cetona 1040 comparada con el alcano La abstracción del protón del carbonilo ocurre cuando el enlace C-H a está orientado paralelamente a los orbitales p del grupo carbonilo. El carbono del ion enolato tiene un orbital p que se traslapa con los orbitales p del carbonilo vecino. La carga negativa se comparte con el oxígeno por resonancia

24 Acidez de Hidrógenos a : Formación de Iones Enolato
Se requiere una base fuerte para la formación del enolato Si se usa NaOCH2CH3 se forma + 0.1% del enolato Si se emplea hidruro de sodio, NaH, o diisopropilamida de litio (LDA), [LiN(i-C3H7)2], el carbonilo se convierte completamente a su forma enolato LDA se prepara por reacción de butil litio con diisopropilamina

25 Acidez de Hidrógenos a : Formación de Iones Enolato
Un enlace C-H entre dos grupos carbonilo es todavía más ácido El ion enolato se estabiliza por deslocalización de la carga negativa entre ambos grupos carbonilo Pentano-2,4-diona tiene tres formas de resonancia

26 Acidez de Hidrógenos a : Formación de Iones Enolato
La acidez del hidrógeno del OH enmascara por completo la acidez del -Hα {

27 Acidez de Hidrógenos a : Formación de Iones Enolato

28 Ejemplo 17.1 Identificar los hidrógenos ácidos en un compuesto
Identifique los hidrógenos más ácidos en cada uno de los siguientes compuestos, y ordénelos en forma creciente de acidez:

29 Ejemplo 17.1 Identificar los hidrógenos ácidos en un compuesto
Recordar Los hidrógenos en el carbono vecino al grupo carbonilo son ácidos. En general, un compuesto b-dicarbonilo es más ácido. Los aldehídos/cetonas son más ácidos que los derivados de ácido. Recuerde que alcoholes, fenoles, y ácidos carboxílicos son también ácidos debido a los hidrógenos del grupo –OH

30 Ejemplo 17.1 Identificar los hidrógenos ácidos en un compuesto
Respuesta El orden de acidez es (a) > (c) > (b). Los hidrógenos ácidos se muestran en rojo:

31 Reacción del haloformo
Específica para metil cetonas. Los tres hidrógenos del grupo metilo son reemplazados por halógeno.

32 Reacción del haloformo
El carbonilo de la cetona se torna más reactivo por la presencia de los átomos de halógeno en el carbono α y reacciona rápidamente con otro equivalente de –OH. El producto de adición elimina el grupo -CX3 que es un buen grupo saliente, ya que los átomos de halógeno contribuyen a estabilizar la carga, y se forma un ácido carboxílico

33 Reacción del haloformo
El ácido carboxílico cede su protón para estabilizar al carbanión –CX3, formándose así el haloformo Si el halógeno es cloro, se forma cloroformo (líquido volátil), si es bromo, bromoformo (también líquido) y si es yodo, yodoformo (sólido amarillo pálido, de olor desagradable)

34 Reacción del haloformo y metil cetonas
Su utilidad radica en que es una forma fácil de distinguir entre una metil cetona y otra clase de cetonas. El producto será un ácido carboxílico con un átomo de carbono MENOS que la cetona original y una molécula de haloformo.

35 Alcoholes y la reacción del haloformo
Si el halógeno oxida el alcohol a una metil cetona, el alcohol ya oxidado dará positiva la prueba, observándose la formación de un precipitado de yodoformo:

36 Aldehídos y halógenos en medio alcalino
Los halógenos son agentes oxidantes y los aldehídos se oxidan con facilidad: Aunque transforman el halógeno en halogenuro, no forman el haloformo y en consecuencia, dan negativa la prueba, si no son metil aldehídos.

37 17.4 Alquilación de Iones Enolato
Los iones enolato son híbridos de resonancia de dos contribuyentes no equivalentes Iones enolato son alcóxidos vinílicos (C=C–O-) Reacción en el oxígeno da un derivado de enol Iones enolato son carbaniones a-ceto (-C–C=O) Reacción en el carbono da un compuesto carbonilo a-sustituído

38 Alquilación de Iones Enolato
Alquilaciones Biólogicas No son comunes en sistemas biológicos La metilación en a se da en la biosíntesis del antibiotico indolmycina a partir de indolilpiruvato

39 Alquilación de iones enolato
Tal como se vio en las reacciones de condensación de aldehidos y cetonas, los iones enolato son buenos nucleófilos que pueden reaccionar con centros deficientes en electrones. Si reaccionan con un carbono deficiente en electrones formarán un nuevo enlace C-C, alargando así la cadena carbonada. A esta reacción se le conoce como alquilación, ya que se forma un nuevo enlace con un grupo alquilo.

40 Alquilación de iones enolato
Un enolato puede reaccionar con un halogenuro de alquilo o con un tosilato de alquilo mediante un mecanismo SN2.

41 Consideraciones sobre la reacción de alquilación de enolatos
Como es una SN2, está sujeta a todas las restricciones de esta reacción: El halogenuro debe ser primario o metílico, o bien alílico o bencílico, para obtener buenos rendimientos

42 Síntesis del éster malónico
Se conoce también como síntesis malónica. Produce ácidos carboxílicos a partir de halogenuros de alquilo (sustrato). La cadena del halogenuro AUMENTA en 2 carbonos.

43 Síntesis malónica El malonato de dietilo o éster malónico tiene hidrógenos α particularmente ácidos (pKa 13) al estar entre dos grupos C=O. Se convierte fácilmente en el ion enolato por reacción con NaOEt (etóxido de sodio).

44 Síntesis malónica Como el éster malónico contiene dos hidrógenos α, puede alquilarse dos veces

45 Hidrólisis del diéster
Una vez completada la reacción de alquilación, se hidroliza el producto y se descarboxila para dar el ácido:

46 Mecanismo de descarboxilación

47 Síntesis malónica Otra manera de enfocar el producto de la reacción es considerarlo como un ácido acético sustituido en C-2, por el grupo alquilo proveniente del halogenuro:

48 Síntesis malónica Si se emplea un dihalogenuro de alquilo, se puede obtener ácidos cicloalcanocarboxílicos de 3 a 6 miembros:

49 Ejemplos ¿Cómo puede obtener el siguiente compuesto mediante una síntesis malónica?

50 Recordar que El grupo –CH-COOH proviene del reactivo, el malonato de dietilo. La base usada debe ser etóxido de sodio, porque el reactivo es un éster etílico. El grupo proviene del sustrato. El último paso de la reacción es la descarboxilación

51 Solución Paso 1: generación del nucleófilo (ion enolato)
Paso 2: reacción SN2 sobre un halogenuro

52 Paso 3: descarboxilación del producto

53 Síntesis acetoacética
Es otra reacción de alquilación de iones enolato, pero en este caso se usa un β-ceto éster como fuente del ion enolato. La reacción se nombra a partir del acetoacetato de etilo, que es el reactivo nucleofílico. El producto es una metil cetona.

54 Síntesis acetoacética
Al igual que el éster malónico, el éster acetoacético o acetoacetato de etilo, puede sufrir alquilación dos veces consecutivas:

55 Obtención de la metilcetona
Luego de la alquilación, el acetoacetato se hidroliza y se descarboxila:

56 Alquilación de otros β-cetoésteres
La secuencia anterior es aplicable a todos los β-cetoésteres, por ejemplo, β-cetoésteres cíclicos, que producirán cetonas cíclicas con sustituyentes en posición 2:

57 Ejemplo ¿Cómo puede sintetizar la 2-pentantona mediante la síntesis acetoacética?

58 Solución: recordando el mecanismo
El etóxido genera el ion enolato abstrayendo un hidrógeno ácido de una molécula de éster. El ion enolato, buen nucleófilo, ataca el carbono carbonilo de otra molécula de éster, formando un intermediario de reacción, tetraédrico. El intermediario de reacción pierde una molécula de etanol, regenerando el grupo carbonilo.

59 Solución Recuerde que la síntesis acetoacética forma una metilcetona añadiendo tres carbonos a la cadena de un halogenuro de alquilo. Nuevo enlace formado Estos tres carbonos provienen del éster acetoacético. Grupo que proviene del halogenuro de alquilo.

60 Solución Paso 1: generación del ion enolato a partir del éster acetoacético Paso 2: ataque del enolato al halogenuro de alquilo (SN2) Paso 3: hidrólisis y descarboxilación

61 Condensaciones biológicas
Ocurren en numerosas rutas metabólicas, como en la biosíntesis de ácidos grasos

62 Condensaciones biológicas
En este ejemplo, como en el anterior, los ésteres que participan son S- ésteres, ya que en estos casos el grupo azufrado es un mucho mejor grupo saliente que un grupo oxigenado y por lo mismo, no son necesarias condiciones drásticas.

63 17.5 Condensaciones en el Carbonilo:La Reacción Aldólica

64 Condensaciones en el Carbonilo:La Reacción Aldólica
La condensación aldólica se da en aldehídos y cetonas con al menos un átomo de hidrógeno a, en presencia de una base como catalítico. El tratamiento de acetaldehído con etóxido de sodio produce 3-hidroxibutanal (un aldol) NaOEt

65 Condensaciones en el Carbonilo:La Reacción Aldólica
La posición del equilibrio depende tanto de las condiciones de reacción como de la estructura del sustrato. El equilibrio favorece el producto de condensación en el caso de aldehídos sin sustituyentes en a (RCH2CHO) NaOEt

66 Condensaciones en el Carbonilo:La Reacción Aldólica
El equilibrio favorece los reactivos en aldehídos disustituidos (R2CHCHO) y en la mayoría de cetonas

67 Mecanismo de la Condensación Aldólica
Una base abstrae un hidrógeno ácido del aldehído formando un anión enolato estabilizado por resonancia. El enolato ataca como nuleófilo a una segunda molécula de aldehído, formando el producto de adición. La protonacón del alcóxido genera el alcohol y regenera el catalítico.

68 Condensación aldólica
La condensación de Carbonilos requiere solo una cantidad catalítica de una base relativamente débil El ion enolato se genera en presencia de compuesto carbonilo que no ha reaccionado.

69 Ejemplo 17.5 Predecir el Producto de una condensación aldólica
¿Cuál es la estructura del producto de la condensación aldólica de dos moles de propanal?

70 Ejemplo 17.5 Predecir el Producto de una condensación aldólica
Recordar La condensación aldólica combina los dos moles de reactivo, formando un enlace entre el carbono a de una molécula y el carbono carbonilo de la otra.

71 Ejemplo 17.5 Predecir el Producto de una condensación aldólica
Solución Base

72 Solución: Nuevo enlace formado El producto de la reacción de condensación de Claisen es un β-ceto éster.

73 Condensación aldólica cruzada
Dos compuestos carbonilo. Uno de ellos NO debe tener hidrógenos alfa

74 Como distinguir los reactivos a partir del producto

75 17.7 Condensaciones Aldólicas Intramoleculares
Algunos compuestos dicarbonilo reaccionan al ser tratados con base en una reacción intramolecular, que conduce a la formación de un producto cíclico.

76 Condensaciones Aldólicas Intramoleculares
Pueden dar mezclas de productos Se forma selectivamente el producto más estable (termodinámico) Todos los pasos de la reacción son reversibles

77 17.6 Deshidratación de Aldoles
b-Hidroxi aldehídos o cetonas (aldoles) formados en condensaciones aldólicas pueden deshidratarse a productos α,β-insaturados, o enonas conjugadas Las reacciones aldólicas se nombraron como condensaciones debido a la pérdida de agua al deshidratarse el producto.

78 Deshidratación de Aldoles
Los productos aldólicos se deshidratan con facilidad. En condiciones alcalinas, un hidrógeno a ácido se elimina, produciendo un ion enolato que expulsa el grupo –OH por un mecanismo E1cB En condiciones ácidas se forma un enol, el grupo –OH se protona, y se expulsa agua por un mecanismo E1 o E2

79 Deshidratación de Aldoles
Las condiciones de reacción necesarias para la deshidratación de aldoles son solamente un poco más vigorosas que las condiciones para la formaión del aldol. Enonas conjugadas se obtienen a menudo directamente de las reacciones aldólicas sin aislar el compuesto b-hidroxi carbonilo intermediario Enonas conjugadas son más estables que las no conjugadas Interacción entre los electrones p del enlace C=C y los electrones p del enlace C=O

80 Deshidratación de Aldoles
La remoción de agua del medio de reacción empuja el equilibrio hacia el producto

81 Ejemplo 17.6 Predecir el Producto de una Condensación Aldólica
¿Cuál es la estructura del producto obtenido de la condensación aldólica del acetaldehído?

82 Ejemplo 17.6 Predecir el Producto de una Condensación Aldólica
Recordar En la condensación aldólica, se elimina H2O y se forma un doble enlace en posición α,β- respecto al carbonilo.

83 Ejemplo 17.6 Predecir el Producto de una Condensación Aldólica
Solución Producto aldólico No aislado

84 Condensación de Claisen
Ésteres con hidrógenos α ácidos pueden sufrir reacciones de condensación similares a la condensación aldólica (reversibles), al formar el enolato por reacción equimolar con una base, como un alcóxido.

85 Mecanismo de la condensación de Claisen
Formación del ion enolato por acción de la base. Ataque del enolato nucleofílico al C=O del sustrato. Formación del intermediario tetraédrico

86 Mecanismo de la condensación de Claisen
El intermediario tetraédrico expulsa un grupo alcoxi, regenerando el enlace C=O. El alcoxi, al ser una base fuerte, abstrae un protón α- ácido, formando un enolato y desplazando el equilibrio hacia el producto.

87 Mecanismo de la condensación de Claisen
Finalmente, una vez concluida la reacción, se acidifica el medio para obtener el producto, un β-cetoéster.

88 Reacción de Claisen “cruzada”
En este caso, no son dos moléculas del mismo éster las que se condensan, sino son dos ésteres diferentes: Un éster con hidrógenos α- será el que forme el reactivo nucleofílico: el ion enolato. Un éster SIN hidrógenos ácidos será el sustrato aceptor, el que al final dará la parte cetónica del producto β-ceto éster. También puede darse entre una cetona y un éster SIN hidrógenos α:

89 Reacción de Dieckman: una condensación de Claisen intramolecular
1,6-diésteres y 1,7-diésteres pueden sufrir una condensación intramolecular para producir una cetona cíclica con una función éster en la posición 2. El mecanismo de la reacción es igual al de la condensación de Claisen: 1. formación del enolato 2. ataque del nucleófilo y formación del intermediario tetraédrico 3. liberación del grupo saliente y regeneración del grupo carbonilo.

90 Mecanismo de la ciclación de Dieckman

91 Ejemplos

92 Utilidad de los productos de las síntesis de Claisen y Dieckman
En ambos casos, se obtienen β-cetoésteres, que al poseer hidrógenos α- ácidos, pueden reaccionar sufriendo alquilaciones en esa posición:

93 Adición Conjugada a Carbonilos: La Reacción de Michael

94 Adición Conjugada a Carbonilos: La Reacción de Michael
En esta reacción se pueden distinguir a: El sustrato: los compuestos carbonilo α,β-insaturados que sufrirán el ataque nucleofílico y que se conocen como aceptores de Michael, y El reactivo: los compuestos carbonilo (o similares a carbonilos) que presentan hidrógenos ácidos, capaces de generar iones enolato estables, buenos nucleófilos, que se conocen como donadores de Michael.

95 Adición Conjugada a Carbonilos: La Reacción de Michael

96 Ejemplo 17.8 Usar la Reacción de Michael
¿Cómo puede obtener el siguientes compuesto por medio de una reacción de Michael?

97 Ejemplo 17.8 Usar la Reacción de Michael
Recuerde La reacción de Michael es la adición conjugada de un enolato estable (donador) a un carbonilo a,b-insaturado (aceptor),generando un producto 1,5-dicarbonilo Por lo general, el enolato estable se deriva de una b-dicetona, b-ceto éster, éster malónico o un compuesto similar El enlace C-C formado en el paso de adición conjugada se forma entre el carbono a del donador y el carbono b del aceptor insaturado

98 Ejemplo 17.8 Usar la Reacción de Michael
Solución

99 17.12 Algunas Reacciones Biológicas de Condensación en el Carbonilo
Condensaciones Aldólicas Biológicas Son particularmente importantes en el metabolismo de carbohidratos Enzimas llamadas aldolasas catalizan la adición del ion enolato de una cetona a un aldehído Aldolasas Tipo I ocurren principalmente en animales y plantas superiores Operan a través de un ion enolato Aldolasas Tipo II ocurren principalmente en hongos y bacterias

100 Algunas Reacciones Biológicas de Condensación en el Carbonilo
Mecanismo de aldolasa Tipo I en biosíntesis de glucosa Dihidroxiacetona fosfato se convierte primero en una enamina por reacción con el grupo –NH2 en un residuo de lisina en la enzima La enamina se une al gliceraldehído 3-fosfato El ion iminio resultante se hidroliza

101 Algunas Reacciones Biológicas de Condensación en el Carbonilo
Mecanismo de la aldolasa Tipo II en biosíntesis de glucosa La condensación aldólica se da directamente El grupo cetona del gliceraldehído 3-fosfato se acompleja con un ion Zn2+ para hacerlo un mejor aceptor

102 La anelación o anillación de Robinson.
Si la adición conjugada se produce en condiciones fuertemente básicas o ácidas, la -dicetona experimenta una condensación aldólica intramolecular espontánea, generalmente con deshidratación, formando un anillo de seis miembros adicional: una ciclohexanona conjugada.

103 Paso 1: adición de Michael
El mecanismo comienza con la adición del enolato de la ciclohexanona a la MVC, formando una -dicetona

104 Pasos 2 y 3: aldol cíclico y deshidratación
Para formar un anillo de seis miembros, el enolato de la metil cetona ataca al grupo carbonilo de la ciclohexanona. El aldol se deshidrata y se obtiene una ciclohexenona.

105 Referencias McMurry. Química Orgánica. 6ª. Edición. Thomson.
Wade. Química Orgánica. Edición. Morrison y Boyd. Química Orgánica. Edición. Shriner, Fuson, Curtin. Identificación Sistemática de Compuestos Orgánicos. Limusa-Wiley.