OTROS PÉPTIDOS PANCREÁTICOS

Células alfa - glucagón Las células a producen glucagón Células alfa - glucagón

El glucagón es un péptido de 29 aminoácidos HIS SER GLN GLY THR PHE ASP TYR LYS LEU ARG ALA VAL TRP MET ASN

Glicentin-related peptide Fragmento de proglucagón El glucagón se produce en las células α a partir de un péptido precursor Glicentin-related peptide glucagón GLP-1 GLP-2 PROGLUCAGÓN GRP glucagón Fragmento de proglucagón Hexa péptido Glicentin GLP-1 truncado (7-37) GLP-2 CÉLULA α PANCREÁTICA INTESTINO DELGADO

El glucagón tiene una vida media de 3-6 min

Los efectos del glucagón están mediados por el AMPc Glucolisis Gluconeogénesis Glucogenolisis glucagón AMPc PKA α β γ CREB

HEPATOCITO En el hígado estimula la liberación de glucosa Glucosa Activación de la fosforilasa (activación de la glucogenolisis) Activación de la gluconeogénesis (a partir de aminoácidos) Inhibición de la glucolisis Activación de la fosfatasa (liberación de glucosa) Glucosa Glucógeno Glucosa fosforilasa fosfatasa Glucosa-6-p ATP piruvato HEPATOCITO aminoácidos 7

Lipasa sensible a hormonas En el tejido adiposo estimula la liberación de ácidos grasos Activación de la lipasa (liberación de ácidos grasos) triglicéridos A grasos Lipasa sensible a hormonas ADIPOCITO

Otros efectos del glucagón Aumento de la fuerza de contracción cardiaca Vasodilatación arterial Secreción de bilis Inhibición de la secreción gástrica

EN RESUMEN Liberación de glucosa en el hígado Liberación de ácidos grasos en el tejido adiposo

GLUCAGÓN glucosa (-) CÉLULA α La liberación de glucagón es inhibida por la glucosa GLUCAGÓN glucosa (-) CÉLULA α

glucosa directo paracrino La glucosa inhibe la liberación de glucagón por mecanismos directos e indirectos CÉLULA α glucosa directo paracrino CÉLULA δ CÉLULA β

Mecanismo directo de inhibición de la liberación de glucagón KATP Depolarización marcada inactivación GLUCAGÓN K+ Glut 2 ATP glucosa Célula 

Célula δ KATP Ca2+ somatostatina K+ Ca2+ K+ Célula β Cl- Célula  Mecanismo paracrino de inhibición de la liberación de glucagón Célula δ KATP depolarización Ca2+ somatostatina K+ insulina Ca2+ Glut 2 K+ ATP glucosa GABA Célula β Cl- hiperpolarización Receptor GABA glucagón Célula 

INHIBIDA ESTIMULADA INHIBIDA Factores que influyen en la secreción de glucagón INHIBIDA Glucosa (efecto opuesto que en la insulina) ESTIMULADA Aminoácidos (mismo efecto que en la insulina) Estimulación simpática (β-adrenérgico) Colecistoquinina y gastrina INHIBIDA Insulina Ácidos grasos Somatostatina

Células delta - somatostatina Otro péptido que se produce en los islotes es la somatostatina Células delta - somatostatina

Otro péptido que se produce en los islotes es la somatostatina Preprosomatostatina (114 aminoácidos) NH2 arg lys SOMATOSTATINA Presomatostatina (28 aminoácidos) arg lys SOMATOSTATINA Somatostatina (14 aminoácidos) ala gly cys lys asn phe trp thr ser

Kir K+ La somatostatina tiene un efecto inhibidor RECEPTORES SSTR1 SSTR2a SSTR2b SSTR3 SSTR4 SSTR5 somatostatina fosfatasas α β γ Gi AMPc

(+) (+) (-) La somatostatina tiene un efecto inhibidor Glucosa arginina (+) (+) (-) somatostatina Célula β Célula δ insulina Inhibe la secreción gástrica, pancreática exocrina e intestinal Inhibe el vaciamiento gástrico Retrasa absorción de nutrientes

La secreción de las hormonas se regula de forma paracrina dentro del islote Célula β (-) (+) (-) (-) Célula α (+) Célula δ

Otros péptidos que se liberan en los islotes AMILINA POLIPÉPTIDO PANCREÁTICO (PP)

Amilina es un péptido de 37 aminoácidos V H K C N T A Q R F S G I Y

Se aisló de los depósitos de amiloide en los islotes de pacientes con diabetes mellitus

Se secreta paralelamente a la insulina comida comida comida insulina amilina Kruger DF, Gatcomb PM, Owen SK. Clinical implications of amylin and amylin deficiency. Diabetes Educ. 1999;25:389-397

(+) (+) Potencia el efecto de la insulina para disminuir la glucemia Célula β amilina (+) MÚSCULO glicolisis glucosa ATP (+) insulina glucosa

(-) (-) (-) Otros efectos también tienden a disminuir la glucemia Ingesta de alimento (-) amilina Vaciamiento gástrico glucagón (-) (-)

PRAMLINTIDINA (25,28,29 Pro-h-amilina) Los análogos de la amilina se usan en el tratamiento de la diabetes mellitus PRAMLINTIDINA (25,28,29 Pro-h-amilina) L V H K C N T A Q R F S G P I Y

El polipéptido pancreático tiene 36 aminoácidos

Se secreta en las células PP (o F o gamma) del páncreas

El polipétido pancreático se libera con la ingesta de alimento proteína grasa glucosa TE ADRIAN Pancreatic polypeptide J. clin. Path., 33, Suppl. (Ass. Clin. Path.), 8, 43-50

La liberación se produce por un reflejo vagal Nervio vago Polipéptido pancreático

Y por las hormonas gastrointestinales Secretina/colecistoquinina TE ADRIAN Pancreatic polypeptide J. clin. Path., 33, Suppl. (Ass. Clin. Path.), 8, 43-50

El polipéptido pancreático inhibe la secreción gástrica, pancreática exocrina, intestinal y biliar, y la motilidad gástrica secretina PP volumen bicarbonato proteína tripsina bilirrubina TE ADRIAN Pancreatic polypeptide J. clin. Path., 33, Suppl. (Ass. Clin. Path.), 8, 43-50

REGULACIÓN DE LA GLUCEMIA

Comida rica en carbohidratos Glucosa intravenosa Comida pequeña Tras una comida predomina la secreción de insulina y durante el ayuno la secreción de glucagón Insulina/glucagón 70 25 7 2.3 1.9 0.4 Comida rica en carbohidratos Glucosa intravenosa Comida pequeña Noche de ayuno Dieta pobre en carbohidratos inanición

El glucagón tiene efectos opuestos a los de la insulina HÍGADO glucagón glucógeno GLUCOSA insulina glucagón Ácidos grasos TEJIDO ADIPOSO insulina GLUCOSA

Tras una ingesta de hidratos de carbono la insulina favorece la utilización de la glucosa TEJIDO ADIPOSO MÚSCULO glucógeno HÍGADO glucosa SISTEMA NERVIOSO INSULINA INTESTINO

Ácidos grasos glucosa GLUCAGÓN Durante el ayuno moderado el glucagón mantiene la glucemia TEJIDO ADIPOSO MÚSCULO Ácidos grasos glucógeno glucosa HÍGADO glucosa GLUCAGÓN SISTEMA NERVIOSO

Ácidos grasos Cuerpos cetonicos Durante el ayuno prolongado (>24h) algunos tejidos utilizan cuerpos cetónicos TEJIDO ADIPOSO MÚSCULO Ácidos grasos aminoácidos glucosa HÍGADO (riñón) glucosa GLUCAGÓN Cuerpos cetonicos SISTEMA NERVIOSO

Tras una ingesta de proteínas la insulina facilita la utilización de los aminoácidos mientras que el glucagón previene la hipoglucemia MÚSCULO TEJIDO ADIPOSO HÍGADO glucosa aminoácidos GLUCAGÓN INSULINA INTESTINO SISTEMA NERVIOSO

Durante el ejercicio el músculo capta glucosa aunque la insulina esté baja TEJIDO ADIPOSO MÚSCULO HÍGADO Ácidos grasos glucosa INSULINA SISTEMA NERVIOSO

EFECTOS DE OTRAS HORMONAS CATECOLAMINAS Estimulan la glucogenolisis Estimulan la liberación hepática de glucosa Estimulan la liberación de ácidos grasos del tejido adiposo Disminuyen la captación celular de glucosa Aumentan la glucemia

EFECTOS DE OTRAS HORMONAS HORMONAS TIROIDEAS Estimulan la absorción de glucosa en el intestino Estimulan la glucogenolisis hepática Aumentan la glucemia

EFECTOS DE OTRAS HORMONAS GLUCOCORTICOIDES Estimulan la gluconeogénesis hepática Disminuyen la captación celular de la glucosa Aumentan de la glucemia

EFECTOS DE OTRAS HORMONAS HORMONA DEL CRECIMIENTO Estimula la liberación de ácidos grasos del tejido adiposo Estimula la liberación hepática de glucosa Disminuye la captación celular de glucosa Aumenta la glucemia

ALTERACIONES DE LA REGULACIÓN DE LA GLUCEMIA

Diabetes significa sifón El fallo en el sistema de regulación de la glucemia produce diabetes mellitus Diabetes significa sifón Thomas Willis (1621-1671) Mellitus significa dulce como la miel

La extirpación del páncreas produce diabetes en perros Oskar Minkowsky (1858-1931)

Primer paciente en recibir insulina (1922) La inyección de extractos de páncreas contrarresta la diabetes en perros John James McLeod (1876-1935) James Collip (1892-1965) Leonard Thomson (1908-1935) Primer paciente en recibir insulina (1922) Charles Best (1899-1978) Frederick Banting (1891-1941)

El sistema inmunitario ataca a las células beta En la diabetes tipo 1 no se produce insulina glucosa El sistema inmunitario ataca a las células beta

Ante la producción excesiva de insulina las células dejan de responder En la diabetes tipo 2 las células no responden a la insulina glucosa insulina obesidad Dieta rica en azúcar glucosa INSULINA Ante la producción excesiva de insulina las células dejan de responder

En algunos grupos étnicos es muy frecuente la obesidad y la diabetes tipo 2 TEJIDO ADIPOSO En épocas de abundancia la insulina favorece el almacenamiento insulina alimento En épocas de escasez las reservas facilitan la supervivencia Ácidos grasos

Predisposición genética Los factores que producen resistencia a la insulina favorecen la aparición de diabetes tipo 2 Dieta rica en azúcar obesidad Predisposición genética (-) (-) (-) insulina (+) ejercicio

Algunos efectos de la diabetes presentan resistencia y otros no INSULINA glucosa Glut4 P P Cbl CAP Shc IRS Glut4 RAS Grb-2 Grb-2 p850 SHP-2 PI3-kinasa SOS SOS p110 MAP kinasa RESISTENCIA Síntesis de proteínas Síntesis de glucógeno mitogénesis

Resistencia a la insulina En las primeras fases la resistencia a la insulina se compensa aumentando la secreción de insulina Resistencia a la insulina glucemia glucemia insulina hiperinsulinemia glucemia DIABETES Hiper o normoinsulinemia

beber 75 g de glucosa disueltos en 300 ml de agua en 3-5 min A veces la diabetes se manifiesta al hacer un prueba de tolerancia a la glucosa oral 1 2 3 4 5 80 100 120 160 180 200 140 diabetes normal horas Glucemia (mg/100ml) beber 75 g de glucosa disueltos en 300 ml de agua en 3-5 min

“hambre en medio de la abundancia” En ambos tipos de diabetes hay falta de glucosa en el interior de las células, y exceso de ella en el líquido extracelular hiperglucemia NORMAL DIABETES “hambre en medio de la abundancia”

En la diabetes se produce polifagia, poliuria y polidipsia (hambre excesiva) POLIURIA (exceso de orina) POLIDIPSIA (sed excesiva)

AGUA GLUCOSA En la diabetes se pierde agua y glucosa por la orina AGUA

COMPLICACIONES AGUDAS La diabetes puede tener complicaciones agudas y crónicas COMPLICACIONES AGUDAS Cetoacidosis (más frecuente en la de tipo 1) Estado de hiperglucemia hiperosmolar (más frecuente en la de tipo 2)

glucagón insulina En la diabetes aumentan los niveles de glucagón inhibición glucagón Célula β Célula 

aminoácidos NORMAL glucagón El glucagón estimula la liberación de ácidos grasos aminoácidos NORMAL C I C I C I C - C Ciclo de Krebs C – C – C – C – C - C C - C C I C I Ácidos grasos C I C - C TEJIDO ADIPOSO glucagón

glucagón DIABETES tipo 1 C – C – C – C – C - C Ácidos grasos En la diabetes tipo I el exceso de ácidos grasos junto con la falta de insulina hace que se produzca un exceso de cuerpos cetónicos DIABETES tipo 1 C - C C - C C - C C - C C - C C - C C – C – C – C – C - C C - C Ácidos grasos C - C C - C TEJIDO ADIPOSO C - C C - C Cuerpos cetónicos glucagón acidosis

insulina glucagón aminoácidos DIABETES tipo 2 C – C – C – C – C - C En la diabetes tipo 2 la hiperinsulinemia puede compensar parcialmente la hiperglucagonemia aminoácidos DIABETES tipo 2 insulina C I C I C I C - C Ciclo de Krebs C – C – C – C – C - C C - C C I Ácidos grasos C I C I C - C TEJIDO ADIPOSO glucagón

En la diabetes tipo 2 es más frecuente el estado de hiperglucemia hiperosmolar H2O H2O poliuria

Enfermedad cerebrovascular Enfermedad vascular periférica Las complicaciones crónicas de la diabetes son la vasculopatía y la neuropatía diabéticas Las complicaciones vasculares son la principal causa de mortalidad en los diabéticos Enfermedad cerebrovascular Las enfermedades vasculares son tres veces más frecuentes en los diabéticos Retinopatía Macroangiopatía (semejante a la ateroesclerosis) Infarto Microangiopatía Retinopatía Nefropatía Nefropatía Enfermedad vascular periférica

En la hiperglucemia aparecen productos avanzados de glicosilación proteína

Receptor de productos avanzados de glicosilación (RAGE) Los productos avanzados de glicosilación reducen la disponibilidad de óxido nítrico Receptor de productos avanzados de glicosilación (RAGE) O2- NO endotelio

Se produce aumento de la permeabilidad capilar arteriola capilar exudados Retinopatía Nefropatía

Resistencia a la insulina Proliferación de la pared vascular En la diabetes tipo II además hay hiperinsulinemia RESISTENCIA Producción de NO Resistencia a la insulina HIPERINSULINEMIA Proliferación de la pared vascular ateroesclerosis

Otra complicación frecuente en los pacientes diabéticos tratados es la hipoglucemia

Efecto en el sistema nervioso central Los síntomas de la hipoglucemia se deben a la falta de glucosa en el sistema nervioso central Efecto en el sistema nervioso central Confusión Fatiga Convulsiones Coma Muerte Activación simpática Palpitación Temblor Ansiedad Sudor

Hormonas que tienden a contrarrestar la hipoglucemia Adrenalina Glucagon Hormona del crecimiento Cortisol