QUIMICA BIOLOGICA LCB, PB y LB BOLILLA 10: Interrelaciones metabólicas. Relaciones entre las principales vías metabólicas. Utilización del NAD(P)H como agente reductor. Encrucijadas metabólicas. Regulación coordinada. Respiración celular en células animales. Metabolismo en hígado, musculo, cerebro y tejido adiposo. Adaptaciones metabólicas: postprandial y ayuno, en hibernación y en diferentes condiciones ambientales (anaerobiosis, temperaturas extremas). Integración del metabolismo en la célula vegetal: intermediarios comunes entre vías metabólicas. Respiración celular en células vegetales. Flujo de metabolitos durante el día y la noche. Relación entre ciclo del glioxilato y la gluconeogénesis.

G METABOLISMO Estructuras complejas Estructuras simples Catabolismo QUIMICA BIOLOGICA LCB, PB y LB METABOLISMO La estrategia básica del metabolismo es obtener: 1- Energía y poder reductor del entorno. 2- Precursores para la biosíntesis de macromoléculas. SINTESIS Estructuras complejas Estructuras simples G DEGRADACION Catabolismo Anabolismo

(Degradación oxidativa) QUIMICA BIOLOGICA LCB, PB y LB Nutrientes Contenedores de Energía Carbohidratos Lípidos Proteínas VIAS CATABOLICAS (Degradación oxidativa) Productos finales carentes de Energía CO2 H2O NH3 NADH NADPH FADH2 ATP Energía Química NAD+ NADP+ FAD ADP+HPO42- VIAS ANABOLICAS (Síntesis reductora) Macromoléculas Celulares Polisacáridos Lípidos Proteínas Ácidos Nucleicos Moléculas Precursoras Monosacáridos Ácidos grasos Aminoácidos Bases nitrogenadas

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METABOLISMO INTERMEDIO QUIMICA BIOLOGICA LCB, PB y LB El metabolismo posee una estructura coherente y con aspectos comunes con la gran cantidad de reacciones que se producen en todos los organismos vivos. Gran numero de reacciones  pocas clases de reacciones  con mecanismos de regulación similares Las vías metabólicas están interrelacionadas asegurando así un comportamiento funcional, unitario del organismo. METABOLISMO INTERMEDIO

QUIMICA BIOLOGICA LCB, PB y LB Vías catabólicas convergentes Vías anabólicas divergentes Compuestos de muy distinto origen y naturaleza pueden llegar a formar los mismos metabolitos y alcanzar igual destino. También a partir del mismo compuesto pueden originarse sustancias muy diversas.

Ejemplo general de convergencia QUIMICA BIOLOGICA LCB, PB y LB Ejemplo general de convergencia

Compuestos orgánicos sencillos QUIMICA BIOLOGICA LCB, PB y LB Ejemplo general de divergencia Compuestos orgánicos sencillos Lípidos simples Acidos grasos Nucleótidos Monosacáridos Aminoácidos NH3 Triglicéridos Fosfolípidos Acidos Nucleicos Polisacáridos estructurales de reserva Proteínas

Equilibrio dinámico Catabolismo Anabolismo QUIMICA BIOLOGICA LCB, PB y LB Equilibrio dinámico Catabolismo Anabolismo

QUIMICA BIOLOGICA LCB, PB y LB PARA QUE EL ORGANISMO FUNCIONE ARMÓNICAMENTE Y EN EQUILIBRIO  POSEE MECANISMOS DE CONTROL QUE ASEGURAN QUE EL FLUJO METABÓLICO SE REALICE EN LA DIRECCIÓN Y CANTIDAD ADECUADA  ESTO ES LO QUE SE DENOMINA  REGULACIÓN METABÓLICA

Regulación del metabolismo QUIMICA BIOLOGICA LCB, PB y LB Regulación del metabolismo - [SUSTRATO] MODULADORES ALOSTERICOS - MODIFICACION COVALENTE ACTIVIDAD (RÁPIDA) REGULACION DE ENZIMAS VELOCIDAD DE SÍNTESIS TRANSCRIPCION TRADUCCION VELOCIDAD DE DEGRADACIÓN CANTIDAD DE ENZIMA (LENTA) CITOSOL MITOCONDRIA PEROXISOMA RETIC. ENDOPLASM. LISOSOMA COMPARTIMENTALIZACION 12

«El ATP es la unidad biológica universal de energía» QUIMICA BIOLOGICA LCB, PB y LB «El ATP es la unidad biológica universal de energía» Se genera por oxidación de combustibles metabólicos. El gran potencial para transferir enlaces fosfato de alta energía capacita al ATP para ser utilizado en distintos tipos de trabajo celular: - Contracción muscular - Transporte activo -Amplificacion de señales - Biosíntesis

Flujo del Poder Reductor para la síntesis de ATP NADH Y FADH2 transfieren su poder reductor a la cadena respiratoria, para finalmente dar ATP por fosforilación oxidativa. El CICLO DE KREBS y la β-OXIDACION de Acs. Grasos suministran NADH y FADH2. Flujo del Poder Reductor para la síntesis de ATP

Papel regulador del ATP QUIMICA BIOLOGICA LCB, PB y LB Papel regulador del ATP Glucógeno Grasas Proteínas Acidos Nucleicos (+) (-) (-) (+) (-) (+) Purinas y Pirimidinas Glucosa-6-P Ácidos Grasos Aminoácidos (-) (-) (-) NH3 Ciclo Urea Acetil-CoA CICLO DE KREBS (-) (-) Procesos generadores de energía (Degradación) ATP (+) Vías que consumen energía (Biosíntesis) 15

QUIMICA BIOLOGICA LCB, PB y LB - Las macromoléculas se construyen a partir de una serie relativamente pequeña de precursores. - Las vías metabólicas que generan ATP y NADPH producen también precursores para la biosíntesis de moléculas mas complejas. Por ejemplo: Glicólisis  DHAP  Glicerol  TG Ciclo de Krebs  Succinil.Coa  Porfirinas (HEM) Vía de las Pentosas  Rib-5-P + NADPH  Nucleótidos

QUIMICA BIOLOGICA LCB, PB y LB Las vias biosintéticas y degradativas son casi siempre diferentes y en general ocurren en compartimentos celulares diferentes. Esto posibilita que ambos mecanismos sean termodinámicamente favorables Una biosíntesis se hace energéticamente favorable cuando se acopla la hidrólisis de ATP

Compartimentalización del metabolismo Citosol Glicólisis , Algs. reacciones de la Gluconeogenesis, Vía de las pentosas fosfato, Síntesis de ácidos grasos, Activación de Aminoácidos, Síntesis de nucleótidos. Gránulos de Glucógeno Síntesis y Degradación de Glucógeno. Mitocondria Ciclo del ácido cítrico Fosforilación oxidativa b-oxidación de los ácidos grasos Formación de cuerpos cetónicos Compartimentalización del metabolismo Microsomas, Peroxisomas, Glioxisomas Oxidación de Aminoácidos Reacciones de Catalasa y peroxidasa, Ciclo del glioxilato.

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Encrucijadas metabólicas QUIMICA BIOLOGICA LCB, PB y LB Encrucijadas metabólicas GLUCOSA-6-P PIRUVATO ACETIL-CoA 20

Destinos de metabólicos de la Glucosa-6-P QUIMICA BIOLOGICA LCB, PB y LB Destinos de metabólicos de la Glucosa-6-P GLUCOSA-6-FOSFATO GLUCONEOGENESIS GLUCOGENOLISIS GLUCOGENOGENESIS GLUCOSA SANGUINEA VIA DE LAS PENTOSAS VIA GLICOLITICA Hígado

Origen y destinos metabólicos del Piruvato QUIMICA BIOLOGICA LCB, PB y LB Origen y destinos metabólicos del Piruvato Otros monosacáridos Glucosa-6-fosfato Lactato PIRUVATO Alanina CO2 Oxalacetato C.K. CO2 ACETIL-CoA 22

(músculo en contracción vigorosa, eritrocitos, bacterias lácticas) QUIMICA BIOLOGICA LCB, PB y LB Destinos del Piruvato según las condiciones y tipos celulares GLUCOSA 2 PIRUVATO VG 2 Lactato 2 Acetil-CoA + 2 CO2 4 CO2+ 4 H2O CK Anaerobiosis O2 2 Etanol + 2 CO2 Aerobiosis O2 Fermentación Láctica (músculo en contracción vigorosa, eritrocitos, bacterias lácticas) Fermentación Alcohólica (levaduras, algunos vertebrados marinos) Fermentación Acética (gluconobacter y acetobacter) Células animales (excepción eritrocitos), vegetales y muchos microorganismos.

Origen y destinos metabólicos del Acetil-CoA QUIMICA BIOLOGICA LCB, PB y LB Origen y destinos metabólicos del Acetil-CoA 3-Hidroxi-3metil-glutaril-CoA (HMG-CoA) Colesterol Cuerpos cetónicos 2CO2 Acidos grasos Ciclo Krebs Biosíntesis Degradación Aminoácidos cetogénicos PIRUVATO ACETIL-CoA CO2

Perfiles metabólicos de los órganos más importantes QUIMICA BIOLOGICA LCB, PB y LB Perfiles metabólicos de los órganos más importantes Cada tejido y cada órgano tiene una función especializada que se pone de manifiesto en su actividad metabólica. Hígado  papel central en el metabolismo  procesa y distribuye metabolitos a los otros órganos a través de la circulación. Tejido muscular  utiliza energía metabólica para producir movimiento. Tejido adiposo  almacena y libera lípidos  usados como combustible Cerebro  bombea iones y libera neurotransmisores para producir señales eléctricas.

QUIMICA BIOLOGICA LCB, PB y LB El glucógeno hepático sirve como fuente de glucosa para los tejidos extrahepáticos, así el hígado mantiene la glucemia.

Metabolismo de los monosacáridos en el Hígado QUIMICA BIOLOGICA LCB, PB y LB Metabolismo de los monosacáridos en el Hígado Precursores de Glucosa  lactato y alanina de músculo, glicerol del tej. adiposo y aac. glucogénicos de la dieta. Gluconeogénesis Glucógeno Glucosa DIETA Vía Pentosas Glucosa-6-P Glucogenólisis Glucosa en Sangre V. Glicolítica PIRUVATO Acetil-CoA C. de Krebs Síntesis de Acidos grasos

Metabolismo de los Ácidos Grasos en el HÍGADO QUIMICA BIOLOGICA LCB, PB y LB Metabolismo de los Ácidos Grasos en el HÍGADO TG y/o CE hepáticos Ácidos grasos DIETA Es ter i f Lipoproteínas plasmáticas Ácidos grasos libres en la sangre Tejido Adiposo NADH, FADH2 b-oxidación ACETIL-CoA HMG-CoA Colesterol Cuerpos cetónicos Ayuno Ciclo del acido citrico ATP + H2O CO2 28

Metabolismo de los Aminoácidos en el Hígado QUIMICA BIOLOGICA LCB, PB y LB Metabolismo de los Aminoácidos en el Hígado El hígado prefiere como combustible los α-cetoácidos derivados de la degradación de AAs antes que la Glucosa Nucleótidos Hormonas Porfirinas Proteínas hepáticas Proteínas plasmáticas Aminoácidos en el hígado Aminoácidos DIETA Aminoácidos Proteínas musculares Proteínas tisulares Aminoácidos en sangre NH3 Urea Glucógeno en el músculo Glucosa ATP DEGRADACION PIRUVATO Acetil-CoA CICLO KREBS 29

Síntesis y degradación de triglicéridos en TEJIDO ADIPOSO Glucosa (Del hígado) VLDL (Del hígado) Acidos grasos Glucosa Glicerol- 3-fosfato Acil-CoA TRIGLICERIDOS Acidos grasos Glicerol HIGADO Glicerol Complejos ácido graso-albúmina

Metabolismo en el Músculo Glucogeno muscular Actividad ligera o reposo Lactato Actividad intensa Acidos grasos Cuerpos cetonicos Glucosa en sangre Glicólisis >>>C.Krebs CO2 - CICLO DE CORI - CICLO GLU-ALA ADP+Pi ATP Contracción muscular

Fuentes de energía en Cerebro Dieta normal Glucosa CO2 Cuerpos cetónicos ADP+Pi ATP - Transporte electrogénico por la Na+ K+ ATPasa - Metabolismo celular

ESTADOS DE HOMEOSTASIA DE LA GLUCOSA PRINCIPAL COMBUSTIBLE DURACION CONTROL HORMONAL PRINCIPAL COMBUSTIBLE Posprandial 0-4 hs. ↑INSULINA ↑ captación de Glu por tej. perif. ↑ sint. de Ggeno, TG y proteínas Glu (para la mayoría de los tejidos) Ayuno 4-12 hs. ↑ GLUCAGON Se estimula la degradación de Ggeno. hepático y TG. - Glu (para cerebro) - Acs. Grasos (para músculo e hígado) Inanición (a) 12 hs – 16 dias ↑ ADRENALINA Hidrólisis de TG y Cetogénesis ↑ CORTISOL - Glu y Cpos. Cetónicos (para cerebro) - Acs. Grasos y Cpos.cetónicos (para músculo ) Inanición (b) > 16 dias Degradación de proteína muscular (aminoácidos p/gluconeogenesis) Cpos. Cetónicos (Cerebro) Acs. Grasos (Músculo)