Yasmina Mozo Madrid, 16 de Noviembre de 2017 JÓVENES SUPERVIVIENTES DE CÁNCER SEGUIMIENTO A LARGO PLAZO DESDE ATENCIÓN PRIMARIA SECUELAS EN LA FERTILIDAD Yasmina Mozo Madrid, 16 de Noviembre de 2017

1. Fertilidad tras el cáncer infantil

Efectos tardíos en supervivientes de cáncer infantil: alteraciones de la función gonadal Impacto en la función reproductiva (por enfermedad y tratamientos): 15-30% FACTORES DETERMINANTES: EDAD Mayor riesgo en adolescentes (gónadas prepuberales más resistentes) Salvo <6 años que reciben RT craneal SEXO Testículos más sensibles a QT 3. ENFERMEDAD, LOCALIZACIÓN, EXTENSIÓN TRATAMIENTO RECIBIDO Quimioterapia (QT) Radioterapia (RT) Cirugía

Riesgo DE GONADOTOXICIDAD en Función del tipo de cáncer y tratamiento recibido BAJO (<20%) MEDIO (20-80%) ALTO (>80%) Leucemia aguda linfoblástica Sarcoma partes blandas estadío I Tumores germinales sin RT Tumores del SNC: Cirugía exclusiva RT craneal Leucemia aguda mieloblástica Tumor de Wilms Hepatoblastoma Osteosarcoma Sarcoma de partes blandas II-III Neuroblastoma Linfoma no Hodgkin Linfoma de Hodgkin: Tratamiento combinado Sólo alquilantes (niñas) RT craneo-espinal +/- QT RT craneal >24 Gy Irradiación corporal total (ICT) RT pélvica/testicular Acondicionamiento de TPH con altas dosis de QT Tratamiento basado en alquilantes (niños) Sarcoma de Ewing Sarcoma de partes blandas metastásico Varones: La mayoría de los estudios muestran que la fertilidad es buena en jóvenes tratados de leucemia y de tumores sólidos excepto LH. Regímenes de tratamiento que alternan agentes alquilantes y antraciclínicos suponen riesgo significativo de infertilidad. ****¿PONER CLASIFICACIÓN VALENCIA 2015?

2. Fertilidad tras el cáncer infantil: alteraciones de la fertilidad en varones

Fisiología gonadal masculina HIPÓFISIS: Controla el sistema reproductor Comienzo de pubertad (media 11,4 años): segrega FSH y LH TESTÍCULO: Células de Leydig  Testosterona  Caracteres sexuales ♂ Células germinales  Espermatogénesis (pubertad ⇢ toda la vida) Células de Sertoli: soporte estructural y metabólico espermatogonias Desarrollo puberal a los 13,4 años [11,7-15,3]: testículo 11,5 ml [4,7-19,6]

Preservación de la fertilidad en varones ANTES Y DESPUÉS DE LA PUBERTAD PROTECCIÓN TESTICULAR DURANTE RT CRIOPRESERVACIÓN DE TEJIDO TESTICULAR Modelos animales Tejido con células precursoras de espermatogonias Maduración y expansión de células in vitro DESPUÉS DE LA PUBERTAD DE SEMEN EYACULADO Ofrecer en >12 años (Tanner III), antes de inicio de tratamiento (daño cromosómico) Alternativas: Electroeyaculación bajo sedación/anestesia general Aspiración/extracción testicular (Si bajo recuento de esperma/azoospermia obstructiva) CRIOPRESERVACIÓN EMBRIONARIA CRIOPRESERVACIÓN DE SEMEN EYACULADO: Masturbación. Abstinencia 48h antes. Varias muestras, al menos separadas de 24h. Evaluación del semen: contaje de esperma, morfología y movilidad.

EFECTOS SECUNDARIOS EN LAS GÓNADAS MASCULINAS Daño Causa Manifestaciones Manejo – intervención Células germinales (+susceptibles) Oligo/azoospermia (infertilidad) (efecto +común) Ciclofosfamida, ifosfamida, lomustina/carmustina, procarbazina, dacarbacina, busulfán, melfalán, cisplatino RT testicular, pélvica, espinal, craneal, ICT Orquiectomía o manipulación quirúrgica Atrofia testicular (más blandos y <10 ml) Puede ser reversible si es por QT (no por RT) Autoexamen LH, FSH, testosterona Análisis esperma Endocrinología reproductiva Alternativas procreación Células de Leydig o hipófisis  Déficit de testosterona (hipogonadismo) Ciclofosfamida, etopósido RT craneal, testicular dosis altas Orquiectomía Desarrollo puberal diferido/detenido Patrón de vello ♀ Pene no crece Cambio de voz Testosterona sustitutiva para alcanzar pubertad / mantener caracteres ♂ Nervios de región pélvica Disección ganglios retroperitoneales, cistectomía, prostatectomía Dificultades eyaculación y/o erección Inseminación artificial Al ser células que se diferencian rápido, las espermatogonias son particularmente sensibles a QT y RT. RT testicular, aún con dosis bajas, ocasiona reducción de la producción de esperma (en nº o calidad). Las células de Leydig no son tan susceptibles, pero RT testicular > 20 Gy puede producir pubertad retrasada. ICT: causa daño permanente a la espermatogénesis, pero tiene efecto variable en la función de las células de Leydig. Daño espermatogénesis pero esperma ADN tan sano como el de la población general. Se ha visto recuperación de la espermiogénesis en tratamientos basados sólo en agentes antraciclínicos. Azoospermia por RT permanente vs por QT reversible (meses-años). Células de Sertoli y células germinales más susceptibles que células de Leydig. *testículo adulto normal 15-25 ml

SEGUIMIENTO EN VARONES - Anual TANNER VOLUMEN TESTICULAR (orquidómetro de Prader) FSH, LH, TESTOSTERONA, INHIBINA B Desde los 13 años SEMINOGRAMA y ESPERMIOGRAMA Si sexualmente maduro y lo solicita Si resulta normal: no realizarlo más Inhibina B: secretada por Sertoli después de pubertad: regulación de secreción de FSH junto activina.  Endocrinología / Urología / Especialista en fertilidad

3. Fertilidad tras el cáncer infantil: alteraciones de la fertilidad en mujeres

Fisiología gonadal femenina OVARIO: Reserva de ovocitos presente al nacimiento. Disminución desde los 20-30 años Menopausia 45-55 años Pubertad: quedan 500.000 folículos primordiales 400 llegarán a ovular Estrógenos: Papel en ovulación Estimulan crecimiento de órganos sexuales Progesterona: Prepara endometrio para gestación Prepara mamas para lactancia ↑viscosidad moco cervical HIPÓFISIS: Infancia: ↑frecuencia y duración de secreción de gonadotropina Comienzo pubertad: botón mamario [8,4-13,5 años]  Menarquia 2 años después: 12,4 años [10-14,5]

Preservación de la fertilidad en mujeres ANTES Y DESPUÉS DE LA PUBERTAD PROTECCIÓN OVÁRICA DURANTE RT TRANSPOSICIÓN OVÁRICA (ooforopexia) Colocación de ovarios fuera del campo de RT TRATAMIENTO HORMONAL (Análogos GnRH) Beneficio incierto, indicación no recogida en las guías CRIOPRESERVACIÓN DE TEJIDO OVÁRICO Único método para prepuberales No en niñas con leucemia No precisa estimulación hormonal, no retrasa tratamiento DESPUÉS DE LA PUBERTAD DE OOCITOS/EMBRIONARIA Estimulación ovárica durante 2-3 semanas. Obtención de oocitos maduros  retraso inicio tratamiento Criopreservación de tejido ovárico: Reportados 30 nacimientos de pacientes en los que se realizó técnica tras pubertad. 0 prepubertad. Laparoscopia - obtención de la corteza ovárica – criopreservación - implantación ortotópica/heterotópica.

ALTERACIONES DE LA FUNCIÓN GONADAL FEMENINA Más difícil valorar la función hormonal y reproductora que en varones. Las alteraciones son menos frecuentes La fertilidad está relacionada con el nº de ovocitos presentes en un momento determinado Mayor afectación a mayor edad

EFECTOS SECUNDARIOS EN LAS GÓNADAS FEMENINAS Causa Manifestaciones Manejo - intervención Insuficiencia/fallo ovárico Ciclofosfamida, ifosfamida, lomustina, carmustina, procarbazina, dacarbacina, busulfán, melfalán Mayor daño si RT asociada Ovarios no producen ovocitos ni hormonas Se acelera la depleción de ovocitos Retraso/detención desarrollo puberal Oligo/amenorrea/amenorrea transitoria Cambios en menstruación Menopausia prematura Infertilidad ↓Tamaño mamario ↓Estrógeno: sofocos, sequedad vaginal, dispareunia, baja líbido, insomnio Estrógenos hasta mediana edad Evita osteoporosis y ateroesclerosis Maternidad <30 años Endocrinología reproductiva Alternativas procreación RT local, ICT, ILT, espinal RT craneal Ooforectomía bilateral  Menopausia quirúrgica Ooforopexia

Otros efectos en la mujer Causa Manifestaciones Manejo – intervención Fibrosis/crecimiento disminuido de útero QT RT abdominal/pélvica dosis altas, ICT Mayor riesgo si QT asociada Embarazo de riesgo: Abortos/Prematuridad/CIR/ RN bajo peso Infertilidad Tratamiento hormonal mejora función uterina Fibrosis/crecimiento disminuido de vagina Actinomicina D, doxorrubicina: potencian efectos de RT RT >40 Gy Sangrado vaginal Dilataciones Cirugía reconstructiva Posible cesárea Hipoplasia mamaria RT local Asimetría

SEGUIMIENTO EN MUJERES - Semestral FSH, LH, E2, PROGESTERONA, inhibina B, antimulleraiana Desde los 12 años DENSITOMETRÍA ÓSEA si fallo ovárico (osteoporosis) TANNER Si RT cada 3-4 meses Historia menstrual GINECOLOGÍA desde pubertad Inhibina B: secretada por Sertoli después de pubertad: regulación de secreción de FSH junto activina.  Endocrinología (talla baja, retraso desarollo, riesgo hipogonadismo)  Especialista en fertilidad

conclusiones Los tratamientos del cáncer infantil suponen una amenaza para la fertilidad El punto de vista del paciente: Alto nivel de estrés relacionado con la pérdida de fertilidad Preservación de la fertilidad: aspecto importante de la calidad de vida La atención a la salud reproductiva y preservación de la fertilidad debe continuar después de terminar el tratamiento Informar de los riesgos para la fertilidad Informar de las opciones de preservación de la fertilidad Vigilancia y derivación a especialistas

Gracias.