PRINCIPIOS DE LA TERAPIA INOTRÓPICA Y VASOPRESORA JULIO CESAR GARCIA CASALLAS MEDICINA INTERNA FARMACOLOGIA CLINICA UNIVESIDAD DE LA SABANA UNIVERSIDAD EL BOSQUE

Generalidades Aproximadamente 20-40% de los pacientes en UCI 60% terapia inapropiada 80% combinaciones inapropiadas INOTRÓPICOS VASOACTIVOS, VASOPRESORES, VASODILATADORES

Receptores Adrenérgicos Alfa 1 VASOCONSTRICCIÓN ARTERIOLAR INOTRÓPICO (+), CRONOTRÓPICO (-) ß1 FC , CONTRACTILIDAD MIOCÁRDICA, CONDUCCIÓN NODAL A-V ß2 VASODILATACIÓN RELAJACIÓN MÚSCULO LISO BRONQUIAL, UTERINO, GASTROINTESTINAL LIPÓLISIS PROMUEVE GLUCOGENÓLISIS ENTRA K+ A LA CÉLULA LIBERA RENINA DEL APARATO YUXTAGLOMERULAR DA1 VASODILATACIÓN CORONARIO, RENAL, CEREBRAL Y MESENTÉRICA RTA NATRIURÉTICA DA2 LIBERACIÓN DE NOREPINEFRINA INHIBE LIBERACIÓN PROLACTINA INDUCE VÓMITO, SUPRIME PERISTALTISMO

INOTRÓPICOS VASOACTIVOS

MECANISMO DE ACCION

β2-AR β1-AR Ca2+channel Gs + AC Gi - Gs + Gq - PLC PKA PKC SR cTnl Sarcolemmal Ca2+ pump β1-AR L VDCC L Ca2+channel Na+/H+ exchanger Gs + AC Gi - Gs + Gq - P P P P PLC ATP β-ARK GRK2/3 cAMP DAG IP3R PKA IP3 MITO PKC SR Ras Raf MEK ERK FKBP P P Ca2+ Ca2+ K+ RYR Ca2+ CaM Ca2+ SERCA2 P PLB CaMKs Ca2+ cTnl MLCV2 Nucleus transcription P Sarcomers P Na+/Ca2+ exchanger Na+/K+pump β-ADRENERGIC SIGNALLING CASCADES IN CARDIOMYOCYTES

αs α β γ Agonist β1-AR Adenyl Cyclase (AC) ATP Gs protein GTP cAMP AMP PDE β γ GTP cAMP AMP GDP PKA Protein kinase A PKA phosphorylates and activates several cellular structures GTP Protein Kinase A (PKA) activation by Cyclic Adenosine Monophosphate(cAMP) Voltage dependent L type Ca2+channel Na+/H+ exchange channels Na+/K+ pumps Ca2+ release channels

Ca2+ L β γ AC β γ α α AC P ATP cAMP CaM PKA β-ARK Arrestin P P P Receptor resensitization CaM PKA β-ARK GRK2/3 Arrestin Clathrin P P P endosome Receptor degradation Receptor internalization β-1 Adrenergic receptor internalization, resensitization or degradation In healthy human cardiomyocytes, β1-ARs constitute approximately 70 to 80% of the β-ARs In case of elevated sympathetic drive (eg, cardiac insufficiency, shock states), β1-Ars are downregulated. Β2-ARs do not decrease but show some loss of contractile response to agonist stimulation as a result of the upregulation of β-ARK and Gi proteins

DOPAMINA Amina simpaticomimética Precursor químico de la Norepinefrina (NE) Causa estimulación DOSIS-DEPENDIENTE ß1, A1, DA Suprime Liberación de NE endógena 1-2µg/Kg/min: -Vasodilatación arterial coronaria, renal, cerebral y mesentérica - GU **Mejora función renal *FC y PA usual/ no varían

2,5µg/Kg/min: Efecto A. OJO!! > 10µg/Kg/min: Predominante/ A1 - Estimula ß1 - FC, Contractilidad Miocárdica y GC - Cambios mínimos en RVS 2,5µg/Kg/min: Efecto A. OJO!! -Venoconstricción, incrementa PA pulmonar > 10µg/Kg/min: Predominante/ A1 -Constricción arterial y venosa extensa >20µg/Kg/min: Efectos hemodinámicos similares a los producidos por NE

EXCELENTE Inotrópico Vasopresor para pxs con oliguria, hipotensión (PAS <80mmHg) y bajo gasto cardíaco en ausencia de hipovolemia **MENOR DOSIS CAPAZ DE PRODUCIR ADECUADA PERFUSIÓN A ÓRGANOS VITALES.

Uso IV En 250mls DAD 5% *Inactiva a pH alcalino Tasa infusión inicial 1-2 µg/Kg/min, hasta 5-30 µg/Kg/min Retiro gradual para evitar rta hipotensiva aguda EFECTOS ADVERSOS: -Puede inducir o exacerbar arritmias supra y ventriculares -Altas dosis: Consumo Miocárdico de O2 y la producción de Lactato : INDUCIR/EXACERBAR ISQUEMIA MIOCÁRDICA -Nauseas, vómito, Necrosis de piel

DURANTE EL SHOCK: -Tasa infusión inicial: 5-10 µg/Kg/min, buscando efecto Inotrópico -10-20 µg/Kg/min como vasoconstrictor -Bomba de infusión y monitorización *Algunos pxs responden a dosis >40 µg/Kg/min, estas dosis tan altas pueden producir: TAQUI-ARRITMIAS Y DEPLECIÓN DE DEPÓSITOS ENDÓGENOS DE NE con la consecuente pérdida de la rta vasopresora

CONTRAINDICACIONES -Absolutas: feocromocitoma (puede precipitar crisis hipertensiva) -Relativas: presencia de RVS, congestión pulmonar o precarga INTERACCIONES: -IMAO pueden potenciar sus efectos -Fenitoína: hipotensión durante administración concomitante

Meccanismo d’azione degli inotropi positivi INOTROPES MECHANISMS OF ACTION Meccanismo d’azione degli inotropi positivi Dobutamine Digoxin K+ Ca2+ beta-receptor Gi Gs Na+/K+exchanger Na+/Ca2+ex. Na+ Ca2+ ATP Na+rises cAMP (active) rise in intracellular calcium PDE Milrinone PDE III inhibitor AMP (inactive)

DOBUTAMINA -D: potente agonista ß -L: potente agonista alfa Amina simpaticomimética sintética Dos isómeros activos: EFECTOS: -Inotrópico (+) y aumenta el flujo coronario (impacto favorable en la demanda miocárdica de O2) - GC - Constricción arterial y venosa sistémica a diferencia de NE y dopamina - Presión de cierre de Ar pulmonar - Flujo renal y mesentérico x aumento del GC -D: potente agonista ß -L: potente agonista alfa

-Cefalea, nauseas, temblor e hipoK Es un agente excelente en el tto de DISFUNCIÓN VENTRICULAR IZQ , especial/ en pxs con elevadas presiones pulmonares y RVS OJO! No puede ser usada como agente vasopresor para elevar la TA en pxs con Shock hipovolémico o con RVS disminuída. Dosis máxima 40 µg/Kg/min EFECTOS ADVERSOS: taquicardia, arritmias y fluctuaciones en PA (pueden producir isquemia miocárdica especial/ a dosis altas) -Cefalea, nauseas, temblor e hipoK

SHOCK CARDIOGÉNICO: Pxs con PAS >80mmHg -Dosis: 5-7,5µg/kg/min. Debido a su efecto ß1 agonista, Inotropismo, GC, Volumen latido, Trabajo ventricular izq y derecho. Presión de fin de diástole ventricular sin producir taquicardia excesiva ni hipotensión. Es un vasodilatador pulmonar. -Dosis mayores de 7,5µg/kg/min tienen un efecto vasodilatador, por su efecto ß2 agonista que puede disminuir la PAS **COMBINACIÓN CON DOPAMINA

ISOPROTERENOL Amina simpaticomimética sintética Actividad ß adrenérgica PURA Efecto Inotrópico y Cronotrópico (+) Vasodilatación arterial potente Demanda miocárdica de O2 + Presión de perfusión coronaria INDICACIÓN: Tto inmediato y temporal de BRADICARDIA hemodinámica/ inestable refractaria a Atropina en un px con pulso Uso raro como inotrópico

Cuando es utilizado para elevar la FC: -DOSIS INICIAL 2 µg/min (1mg de Isoproterenol diluído en 250mls de DAD 5%) *Se aumenta la dosis hasta lograr aprox 60lat/min (+-10 µg/min) EFECTOS ADVERSOS: Inducir arritmias, taquicardia ventricular, fibrilación. Puede exacerbar taquiarritmias causadas por toxicidad digitálica y puede precipitar hipok

AMRINONA Derivado de la Biperidina Inhibe la fosfodiesterasa tipo III del AMPc en la musculatura cardíaca y vascular Efectos dosis dependientes INOTRÓPICOS, LUSITRÓPICOS VASODILATADORES, POCA ACTIVIDAD CRONOTRÓPICA AMPc Mejora GC reduciendo la RVS

MILRINONA Derivado 2 metil, 5 carbonitrilo de la amrinona, difiere de esta en su potencia Ha reemplazado a Amrinona como el INODILATADOR de elección en el tto de síndromes con bajo gasto cardíaco por: -Vida media mucho más corta(2-3hrs) -Poca o nula incidencia de trombocitopenia -Arritmias (- frctes que Dobutamina)

Reducción marcada de las presiones arteriales pulmonares : Elección en pxs con DISFUNCIÓN VENTRICULAR IZQ E HIPERTENSIÓN PULMONAR significativa Indicado ante sospecha o intolerancia a catecolaminas en el manejo de SHOCK CARDIOGÉNICO +Dobutamina: aumenta nivel de AMPc por lo tanto mejora el efecto de Milrinona

DOSIS DE CARGA: 50µg/kg . Si terapia concomitante no se utiliza dosis carga TASA DE INFUSIÓN INICIAL:0,25µg/kg/m Eliminación renal *reducir dosis No aumenta la FC ni el consumo miocárdico de O2: EXCELENTE elección en pxs con FALLA CARDÍACA DESCOMPENSADA secundaria a Cardiomiopatía Isquémica

VASOPRESORES

NOREPINEFRINA Catecolamina natural Ausencia de un grupo metilo en la amina terminal Agonista potente alfa, ß1 . No efectos sobre ß2 INOTROPICO (+) (ß1) Vasoconstricción arterial y venosa (alfa)

↑ consumo O2 miocárdico , sin producir ↑ compensatorio en FSC Utilizada en el TTO hipotensión hemodinámica significativa Catéter venoso central : minimiza el riesgo de extravasación Infusión 2µg/min –DOSIS INICIAL *Bomba de infusion MANTENIMIENTO 6-12 µg/min (adultos)

Medida temporal. Suspensión gradual para evitar hipotensión abrupta y severa Monitorización continua CI: hipotensión secundaria a hipovolemia, (medida temporal para mantener la perfusión cerebral y coronaria) Puede precipitar arritmias Produce necrosis isquémica en el tejido en caso de extravasación

EPINEFRINA Catecolamina endógena Agonista alfa y ß RVS PAS Actividad eléctrica del miocardio Flujo sanguíneo coronario y cerebral Contracción miocárdica Requerimiento miocárdico de O2 Automaticidad Acción DOSIS DEPENDIENTE

Dosis bajas: estimulación ß1 y 2 Efectos alfa evidentes a dosis moderadas y ↑ según dosis AGENTE INOTRÓPICO VASOACTIVO útil en el manejo de shock circulatorio refractario - Presión de perfusión coronaria OJO!! Evitar su uso en shock circulatorio causado por bloqueo alfa adrenérgico porque la estimulación ß2 agrava la RVS NE (grandes dosis)

DROGA DE ELECCIÓN en Shock anafiláctico Si es necesario el uso concomitante de Epinefrina para el manejo de Shock anafiláctico en pxs con bloqueo alfa: FENILEFRINA (agonista a, no estimula ß) Dosis inicial: 1 µg/min (adultos) Puede precipitar o exacerbar Isquemia miocárdica (incluso dosis bajas), ectopia ventricular (digital) NO mezclar soluciones alcalinas

FENILEFRINA Agonista alfa adrenérgico PURO VASOCONSTRICCIÓN con actividad cardíaca mínima Efecto farmacodinámico primario: PAS-PAD (dosis depend) Postcarga y demanda miocárdica de O2, sin reducir el flujo coronario Flujo renal y mesentérico

ÚTIL en pxs que requieren un aumento en la RVS pero no toleran aumento en la FC o Contractilidad Cardíaca IV, acceso central, infusión continua TASA INICIAL: 0,5µg/kg/min Shock Séptico: >9 µg/kg/min BOLO 2-5mg : restaurar PA rápida/ Medida temporal, debe ser suspendida lo más pronto posible Suspensión gradual (hipotensión severa) Necrosis isquémica

Actividad adrenérgica de las aminas simpaticomiméticas ß1 ß2 DOPA Dopamina 1-2µg/kg/min 2-10 µg/kg/min 10-20 µg/kg/min +++ + ++++ Dobutamina >10 µg/kg/min ++ Epinefrina 0.01-0.05 µg/kg/min >0.05 µg/kg/min Norepinefrina 0.5-3 µg/kg/min Fenilefrina 10-50 µg/min Isoproterenol 2-10 µg/min Actividad adrenérgica de las aminas simpaticomiméticas

VASODILATADORES

NITROGLICERINA Vasodilatador: RELAJACIÓN músculo liso vascular por medio de la formación de cadenas disulfide SHOCK CARDIOGÉNICO: - Presión de llenado del ventrículo izq RVS Requerimiento miocárdico de O2 GC, Precarga, Postcarga

IV , infusión continua, bomba DOSIS INICIAL: 10-20µg/min, incrementar 5-10 µg/min c/5-10 min Rta terapeútica 80-200 µg/min (300-500) Pxs euvolémicos (efecto x volumen IV) EFECTOS ADVERSOS: cefalea, nauseas, síncope, hipotensión (líquidos y dosis) Reducción Resistencia Vascular Pulmonar alteración ventilación perfusión, caída PaO2

NITROPRUSIATO DE SODIO Vasodilatador periférico arterial y venoso Metabolismo hepático, eliminación renal Resistencia arterial periférica Capacitancia venosa , Precarga SHOCK CARDIOGÉNICO: Impedancia vascular Volumen sistólico PA Gasto cardíaco

Il meccanismo contrattile: fase di rilasciamento LEVOSIMENDAN MECHANISM OF CONTRACTION: relaxation phase Il meccanismo contrattile: fase di rilasciamento LEVOSIMENDAN Calcium sensitisation for enhanced cardiac contractility Actin Tropomyosin Ca2+ Myosin head (S1 fragment) cTnC TnI ATP pocket RLC TnT ELC

Il meccanismo contrattile: fase di contrazione MECHANISM OF CONTRACTION: contraction phase Il meccanismo contrattile: fase di contrazione LEVOSIMENDAN Calcium sensitisation for enhanced cardiac contractility Ca2+ cTnC TnI Ca2+ TnT Actin Actin Tm TnT Tm Tm Myosin head cTnC TnI Actin TnI Actin Tm cTnC TnT Tm Myosin head Tm TnT Calcium sensitisation leads to enhanced systolic contraction of myofilaments, but allow normal diastolic relaxation (inotropic and lusitropic effect of Levosimendan) Ca2+ TnI cTnC Ca2+ Warber K.D. and Potter J.D., in The Heart and Cardiovascular System, H.A. Fozzard et al., eds., Raven Press, New York, pp.779-788, 1986

Calcium ion LEVOSIMENDAN Calcium ion Troponin C ACTIN ACTIN Tropomyosin Tropomyosin MYOSIN MYOSIN In contrast to the positive inotropes, calcium sensitisers such as Levosimendan increase the contractile force generated for a given amount of free calcium in the cytoplasm, binding to Troponin C and increasing the sensitivity of the contractile proteins to calcium without increasing the influx of calcium into the myocytes. Levosimendan binds during the first part of systole rather during diastole

VASODILATATION LEVOSIMENDAN Potassium K+ K+ K+ K+ K+ KATP channel K+ Levosimendan has also been shown to increase Coronary and Systemic Vasodilatation. This effect is mediated by the opening of Adenosine Triphosphate Dependent Potassium (KATP) channels by the action of Levosimendan on muscle tissue, reducing the preload and afterload of the myocardium, improving oxygen supply to the myocardium and renal blood flow

LEVOSIMENDAN Derivado tipo piridazinonadinitrilo Acción inodilatadora Potencia la sensibilidad al Ca de proteínas contráctiles del miocardio por unión a tropina C cardiaca, por un mecanismo calcio-dependiente. Abre los canales de K sensibles a ATP en el músculo liso vascular vasodilatación

LEVOSIMENDAN FC: [ ] máx aumenta linealmente con dosis Unión a proteínas plasmáticas (97-98%) Semivida 1 hora Metabolismo: por conjugación Excreción: orina y heces Dosis y duración de la terapia -individual-

LEVOSIMENDAN Dosis carga: 12-24 ųg/Kg (10 mins) Infusión 0,1 ųg/Kg/min 30 a 60 mins después evaluar rta ↓ vel a ų 0,05 g/Kg/min ↑ 0,2 ųg/Kg/min Duración recomendada 24 horas

LEVOSIMENDAN Efectos adversos: vasodilatación (dosis) Cefalea, náuseas, hipotensión, taquicardia o extrasístoles CI: Hipersensibilidad, obstrucción mecánica significativa, IR o hepática grave e hipotensión grave, < 18 años Embarazo –lactancia Interacciones: Mononitrato de isosorbida

LEVOSIMENDAN ↓ mortalidad respecto a placebo y dobutamina Shock (adrenalina). Mejoría hemodinamica, dosis de noradrenalina, PNA y niveles de lactato.

MORTALITY 26% for levosimendan and 38% for dobutamine Efficacy and safety of intravenous Levosimendan compared with Dobutamine in severe low output heart failure (the LIDO study): A randomized double blind trial F.Follath, JGF Cleland, H Just et al Lancet 2002; 360:196-202 MORTALITY 26% for levosimendan and 38% for dobutamine p=0.029

RUSSLAN STUDY: RISK OF MORTALITY 6 MONTHS Simdax: Studio RUSSLAN Levosimendan significantly lowered death rates by 40% during the first 14 days after treatment (p=0.036) RISCHIO DI MORTALITA’ A 6 MESI SURVIVORS DAYS Patients with acute heart failure after an acute myocardial infarction Moiseyev V.S. European Heart Journal 2002; 23:1422-1432

NYHA I NYHA II NYHA III NYHA IV HTx LEVOSIMENDAN ANTICOAGULANTS DIGITALIS SPIRONOLACTONE DIURETICS β-BLOCKERS ACE INHIBITORS (AT1-RB) NO MEDICAL TREATMENT

Treatment algorithm of decompensated heart failure HF patient Oedema (+) Warm extremities SBP > 90mmHg Decompensated HF patient Oedema (+) Cold extremities SBP > 90mmHg Decompensated HF patient Oedema (-) Cold extremities SBP > 90mmHg Decompensated HF patient Oedema(+) or (-) Cold extremities SBP < 90mmHg Optimisation of therapy Increase ACE I doses IV diuretics Vasodilators (nitroprusside, nitroglycerin, neseritide) Dobutamine Dopamine Norepinephrine LEVOSIMENDAN Inadequate response: Increasing BUN Persisting oedema Persisting dyspnoea Add Levosimendan

HEMODYNAMIC CHANGES IN SEVERE SEPSIS parameter Normal range Changes in severe sepsis Heart rate (HR) 72-88 beats/min Sinus tachycardia Mean arterial pressure (MAP) 70-105mmHg Hypotension <60mmHg Cardiac output (CO) 4-8l/min Increased but not enough to compensate for low SVR Systemic vascular resistance (SVR) 800-1500dynes/cm2 Reduced (<600 if no pressor agents) Oxygen delivery (DO2) 520-720ml/min/m2 Decreased Oxygen consumption (VO2) 100-180ml/min/m2 Typically increased CO=SV x HR, SVR = (MAP-CVP)/CO x 79.92 DO2 = CI x arterial oxygen x 10, VO2 = CI x (arterial – venous oxygen) x 10

Gracias…