LA BILIRRUBINA

- Producto de la degradación de hemoglobina - 80 % proviene de eritrocitos sensibles o viejos - 20 % de otras fuentes eritropoyésis ineficaz celeritroides inmaduros Metabolismo de proteínas con grupo HEMO (citocromos, mioglobina) - Hay 2 clases INDIRECTA O NO CONJUGADA O LIBRE (90%, unida a la albúmina) DIRECTA O CONJUGADA: (la conjugación ocurre con el ác. Glucurónico en el hepatocito)

Síndrome de Criegler-Najjar tipo II • Intensa hiperbilirrubinemia no conjugada. • Bilirrubina Total 20 – 45 mg/dl (aparece en la infacia). • Otras pruebas hepáticas normales sin hemólisis. • Hay expresión del gel UGT1A1 menor al 10% (Bilirrubina-UDP-glucuronil transferasa). • Responde a inductores enzimáticos (fenobarbital). • Baja incidencia de kernicterus. • Tratamiento – Fenobarbital al momento de acostarse.

Síndrome de Gilbert • Hiperbilirrubinemia no conjugada leve. • Otras pruebas hepáticas normales. • Bilirrubina Total < a 3 mg/dl. • Habitualmente se diagnóstica en la adolescencia o edad adulta. • Actividad de la Bilirrubina-UDP-glucuronil transferasa 10- 35 % • Frecuencia de 8 % o más, con predominio masculino.

Síndrome de Dubin-Johnson • Trastorno benigno y raro. • Hiperbuilirrubinemia conjugada de baja intensidad. • Bilirrubina total de 2-5 mg/dl. • Otras pruebas hepáticas normales. • Se encuentra alterada la excresión biliar. • Expresiones defectuosa de la MPR2 (Proteína asociada multirresistencia a fármacos).

Síndrome de Rotor • Clínicamente similar al de Dubin- Johnson. • Menor frecuencia aún. • Otras pruebas hepáticas normales. • Alteraciones histológicas diferentes al síndrome de Dubin-Johnson • La base molecular no ha podidos ser aclarada.

Hemoglobina hemo bilirrubina Apertura del anillo de protoporfirina IX, y formación de verdoglobina Pérdida del hierro con formación de biliverdiglobina Pérdida de la globina con formación de biliverdina Reducción del metenilo con formación final de bilirrubina Bilirrubina estercobilinógeno Eliminación heces urobilinógeno (urobilina) Eliminación orina Bilirrubina abandona el SMF, pasa a la sangre, es transportado por la albúmina hacia el Hígado Reacción con UDP- GT (difosfatiglucuróniltransferasa) se conjuga con al ác. glucurónico (Bilirrubina conjugada o directa o esterificada) La B. Conjugada es vertida al intestino dónde por las bacterias saprófitas es transformada a estercobilinógeno Este es eliminado por las heces Parte de estercobilinógeno es reabsorbido y circula por la sangre, dónde es eliminado por la orina, como urobilina.

[ ] NORMAL DE BILIRRUBIA EN PLASMA 1mg /dl (90% no conjuga o libre) MÉTODOS Van den Berg: Reacción directa mide la reacción entre un reactivo (diazólico) y bilirrubina, corresponde a la bilirrubina conjugada o directa de B. conjugada es de origen hepático Reacción indirecta cuando no reacciona con ese reactivo (diazólico) se adiciona otro, y mide la bilirrubina no conjugada o indirecta de B no conjugada es por hipercatabolismo de la hemoglobina en el SMF ( hemólisis), o alteración en la UDP-GT [ ] NORMAL DE BILIRRUBIA EN PLASMA 1mg /dl (90% no conjuga o libre)

CONJUGADA: Autosómico Dominante Patologías HIPERBILIRRUBINEMIAS Conjugada No Conjugadas (más frecuentes) NO CONJUGADA: Autosómico Recesivo Alteraciones a nivel de la UDP-GT Aumento de la B. No Conjugada - Medicamentos - hormonas como la cortisona y la tiroxina, - defectos congénitos síndrome de Crgler-Najjar tipo I y II - enfermedad de Gilbert Tratamiento con fenobarbital induce a la actividad de dicha enzima CONJUGADA: Autosómico Dominante Enfermedad de Dubin Johnson Aumento de la B. Conjugada - Eliminación de coproporfirina I por la orina

La ictericia indica un incremento en la concentración sang La ictericia indica un incremento en la concentración sang. De BILIRRUBINA. Formada a partir de la hemoglobina y otras proteínas que contengan el grupo hemo. Su isómero más abundante es la bilirrubina IX alfa. Baja solubilidad en soluciones acuosas. Al exponerla a la luz se forma fotobilirrubina y ciclobilirrubina (más solubles).

Proviene en un 75% de le degradación de la hemoglobina. El 20-25% viene de otras prot. Que tengan el grupo hemo (citocromos y catalasa). Precursores marcados del grupo hemo (glicocola y gamma-aminolevulínico),aparecen dos alzas de bilirrubina: Degr. Citocromo P-450 (15m) temprano: a las 24 hrs. Degr. Hemo de med. Osea. Tardío: vida glob. Rojos.

CO Fe HEMO BILIVERDINA hemooxigenasa microsómica Esta enzima puede ser bloqueada por metalporfirina, produce una disminución de bilirrubina.

BILIVERDINA BILIRRUBINA biliverdina reductasa citoplasmática Es una reacción de alto gasto energético(hígado, bazo, riñón) Las aves, peces y reptiles excretan biliverdina. En mamíferos se excreta bilirrubina excepto conejo y nutria.

La bilirrubina es transportada por la albúmina. Ác. Grasos libres, sulfonamidas, salicilatos, ampicilina, impiden la fijación, aumento de bilirrubina en la sangre, puede atravesar barrera hematoencefálica y producir daño al sist. Nervioso. Requiere conc. Muy elevadas o una hipoalbuminemia. Bilirrubina puede unirse irreversiblemente a albumina formando gamma-bilirrubina o bil-alb. No es eliminada por riñón, causando elevados niveles de bilirrubina persistentes.

En el hígado la bilirrubina se separa de la albúmina y atraviesa memb En el hígado la bilirrubina se separa de la albúmina y atraviesa memb. Sinusoidal En la memb. Hay tres proteínas para el transporte: bilitraslocasa (BTL) proteína fijadora de aniones orgánicos (OABP) proteína fijadora de bromosulfoftaleína/bilirrubina (BBBP).

En el interior del hepatocito se puede unir a dos proteínas: Y o ligandina: función seria evitar el reflujo del pigmento prot. Z Esto ocurre para que la bilirrubina llegue al retículo endoplasmático. Otra posibilidad es que llegue mediante el contacto directo entre memb.

En el retículo se conjuga formando complejos (unión de azúcares),formandose compuestos monoconjugados y diconjugados. La bilirrubina conjugada es la “directa” y la no conjugada es la “indirecta”. Los monoconjugados pueden formar dos tipos (C8 o C12), catalizada por la bilirrubina UDP-glucuroniltransferasa, y estos se transforman en diconjugados.

Conjugados de Bilirrubina Hombre: Diglucuronidos con cantidades pequeñas de glucosidos y xilosidos. Rata, oveja y conejo: monoglucuronidos.

Membrana Microsomica (estructura del Ret. Endoplasmatico) Es poco permeable a sustratos polares. Para que la UDP- Glucuroniltransferasa actue debe permeabilizarse los microsomas con detergentes (por tratamiento de fosfolipasas). Para esto hay dos teorias: compartimental y de constriccion.

La conjugacion de la bilirrubina con el Ac La conjugacion de la bilirrubina con el Ac. Glucuronico se desarrolla por completo tras el nacimiento. A las 14 semanas se ve un nivel adulto de conjugacion. Por eso cuando se nace se nace con hiperbilirrubinemia fisiologica. (por menor actividad de la UDP-Glucuroniltransferasa.)

En 1939 se encontro una cepa mutante de Rata Gunn, enf En 1939 se encontro una cepa mutante de Rata Gunn, enf. autosomica recesiva. (por defecto de UDP-gluruconiltransferasa).

Sindrome de Crigler-Najjar Asociado a deficiencia en la actividad de la UDP-Glucuroniltransferasa. Se divide en: Tipo I: Hiperbilirrubinemia intensa, con encefalopatias. Tipo II: Hiperbilirrubinemia mas suave, sin encefalopatias.

Sindrome Gilbert De gran incidencia en la poblacion occidental (de 2%a 12%, con mas incidencia en hombres), la cual presenta hiperbilirrubinemia, por limitada actividad de UDP-glucuroniltransferasa y anomalias en la captacion hepatica de la bilirrubina.

El UDP-gluruconiltransferasa se veria regulado por la presencia de N-acetilglucosamina y tambien por diversos factores hormonales.

Los androgenos reducirian la actividad de la UDP-gluruconiltransferasa, y las hormonas sexuales femeninas aumentarian la actividad del a UDP-gluruconiltransferasa. Por esto los niveles plasmaticos de bilirrubina son mayores en hombres que en las mujeres.

Existen estudios que sugieren que hay vias alternativas que implicarian la oxidacion de la bilirrubina por citocromo P-450IA1 y P-450IA2, esto aun esta en experimentacion para la busqueda de otra via para disminuir los niveles plasmaticos de bilirrubina en enfermos.

Cromatografia liquida (HPLC) Gracias a esta se distinguen 3 distintas alteraciones en el metabolismo de la bilirrubina: Hiperbilirrubinemia No conjugada pura (sindromes de Gilbert y Crigler-Najjar) Hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada (enf. Hepatocelulares o en la obstruccion hepatica) Hiperproduccion de bilirrubina (hemolisis y eritropoyesis ineficaz)

Por medio de energia la diconjugada y la monoconjugada se segrega a los canaliculos biliares contra gradiente de concentracion. La bilirrubina viaja con un grupo de aniones: bromosulfotaleina, cisteinil, y leucotrienos.

Todo esto es transportado por la misma proteina, la cMOAT (canalicular multiorganic anion transporter), la cual es integral de la mb plasmatica canalicular del hepatocito.

Los ac. Biliares a pesar de usar distintos transportadores pueden modificar la excrecion biliar tanto de la bilirrubina como de otros aniones organicos, debido a una incorporacion de estos a las micelas mixtas formadas por los ac. Biliares en la bilis.

La bilirrubina conjugada no se absorbe en el intestino ni en la vesicula biliar. Es degradada por bacterias colonicas en urobilinogenos. De estos una pequeña fraccion se reabsorbe y el resto se excreta.

FIN