TEMA-10 RESPUESTA GENERAL A LA AGRESION RESPUESTA BIOLOGICA A LA AGRESION SINDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTEMICA Profesor José M. Morán.

¿A LA MISMA AGRESION IGUAL RESPUESTA? AGRESION QUIRURGICA: RESPUESTA LOCAL + RESPUESTA SISTEMICA CICATRIZACION SRIS ¿A LA MISMA AGRESION IGUAL RESPUESTA? ¡NO, DEPENDE! (sujeto, circunstancias, ambiente, tratamiento….)

Etiologia de la Respuesta a la Agresión Quirúrgica Lesion de tejidos Hipovolemia Ayuno Infeccion/sepsis Estados previos de shock...respuesta pre-activada

Respuesta a la Agresión Quirúrgica TIPOS DE AGRESION: 1.-GRADO I. Mínima: escasa agresion hística + normovolemia + escaso tiempo de ayuno 2.-GRADO II. Moderada: Lesión hística media + escasa hipovolemia + ayuno menor a 7 días 3.-GRADO III. Grave: Lesión hística grande + hipovolemia con reposición + necrosis tisular + sepsis + shock

Respuesta a la Agresión Quirúrgica FASES DE LA RESPUESTA 1.-FASE NEURO-ENDOCRINA (hipot.-Hipof.-Supra…) *Hipof.: ACTH-B endorfinas-GH-ADH-Prolactina *Suprar.: Médula (Catecolaminas). Corteza (Glucocor. y Mineraloc.) *Pancreáticas: Glucagón y Insulina 2.-RESPUESTA METABOLICA (según evolución…) *Fase catabólica temprana (Retención de H2O, Na, N-, proteolisis, hiperglucemia, hipertrigliceridemia y AGL *Fase Anabólica posterior: se invierte el metabolismo

RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA? INTRODUCCIÓN: SRIS ¿QUÉ ES EL SINDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA? (SRIS)

-Colapso periférico (post-febril, hemorrágico, cardíaco...). ¿QUÉ ES EL SINDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA (SRIS)? Historia: -Colapso periférico (post-febril, hemorrágico, cardíaco...). Frank 1896. Starling 1905. Primer punto de vista termodinámico: transferencia térmica entre sistemas y/u órganos. -Shock y grados de Shock (infeccioso, cardiogénico, hipovolémico, post-traumático, gran quemado, neurogénico…). 1920’ y 1960’. -Fallo orgánico: Fallo Multiorgánico o de múltiples órganos. 1970’ -Chang et al. (2000’): Recuperación del concepto termodinámico. Se acepta definitivamente la fisiopatología inflamatoria como un proceso que puede finalizar en un Fallo Multiorgánico.

¿QUÉ ES EL SINDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA? (SRIS) DEFINICION CLÍNICA El SRIS (Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica) se diagnostica cuando el paciente tiene mas de uno de los datos clínicos referidos a continuación. Estos mismos signos (de respuesta inflamatoria), pueden observarse en ausencia de causas infecciosas: *Temperatura corporal >38°C or < 36°C. *Frecuencia Cardíaca >90/min. *Hiperventilación, evidenciada por una frecuencia respiratoria >20/min o una PaCO2 de <32 mmHg. *Leucocitosis de >12000 células/μl o <4000 celulas/μl

Definiciones Relacionadas con el Shock Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica (SIRS): conjunto de síntomas y signos que se presentan en respuesta a una variedad de entidades clínicas no solo infecciosas (como por ejemplo en politraumatismo, pancreatitis, etc.), donde dicha respuesta esta determinada por la aparición de 2 o más de los siguientes criterios (Adultos): Característica Criterio Temperatura Mayor de 38°C o menor de 36°C. Frecuencia Cardíaca Mayor de 90 Latidos/min. Frecuencia Respiratoria Mayor de 20 Respiraciones/min. Leucocitos Mayor de 12.000 o menor de 4.000 cel/mm3. SIRS Severo: SIRS que se asocia a disfunción orgánica, hipoperfusión o hipotensión (la hipoperfusión y las anormalidades de perfusión incluyen pero no están limitadas a la presencia de acidosis láctica, oliguria o alteraciones del estado mental. En estos casos la hipotensión responde adecuadamente con la sola administración de reanimación fluidoterápica).

Etiologías del Fallo Multiorgánico y del Shock: INTRODUCCIÓN: 1º¿QUÉ ES EL SINDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA (SRIS)? Etiologías del Fallo Multiorgánico y del Shock: -Clínicas: Pancreatitis, Gran quemadura, Infección por Gran-negativos (endotoxinas) o por algunos Gran-positivos (exotoxinas), Virus/hongos, Politraumatismo o Traumatismo grave (especialmente contusión pulmonar), Isquemia-Reperfusión (cirugía vascular o de otro origen… “siempre fue mas grave la isquemia que la hipoxia relativa de un órgano”) -Experimentales: Sépsis Peritoneal inducida (LPS, inyección IP de gérmenes, ADN viral…), Isquemia/Reperfusión quirúrgica, Administración de endotoxinas (LPS, PAMPs), Administración de Citoquinas, Síndrome Compartimental, Ventilación Artificial Anómala (Vt altos...), otros, incluyendo los inmunológicos y los geneticamente determinados(Nock-out, Transgénicos)...

¿Existe una respuesta inflamatoria sistémica que conecte INTRODUCCIÓN: 1º¿QUÉ ES EL SINDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA (SRIS)? Preguntas: -¿Hay etiopatogenias comunes? -¿Hay mecanismos fisopatológicos compartidos? ¿Existe una respuesta inflamatoria sistémica que conecte a todos esos fenómenos clínicos y fisopatológicos? Respuesta: SÍ En muchos de estos procesos, no en todos, existen unos mecanismos moleculares e inmunológicos que, ante las diversas etiopatogenias, configuran una respuesta tipo inflamatorio, y que pueden llevar a un fallo orgánico.

INTRODUCCIÓN: 1º¿QUÉ ES EL SINDROME DE RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA (SRIS)? ¿Cuáles son esos mecanismos bioquímicos e inmunológicos primarios que, ante las diversas etiopatogenias, configuran una respuesta tipo inflamatorio, y que pueden llevar a un fallo orgánico?. Respuesta: 1º: La activación de la Familia de Receptores de Membrana (especialmente los de tipo Toll-Like receptors), al inicio del proceso patogénico, y la producción celular de los Factores de Señalamiento, son los eventos moleculares comunes. Independientemente de la etiopatogenia o del órgano inicialmente afecto. 2º: Las alteraciones de la microcirculación (Capilar/Intersticio), constituyen el proceso final que pueden llevar al Fallo multiorgánico y a la muerte del paciente.

TEJIDO LINFOIDE PARTICIPANTE INFLAMATORIA SISTEMICA EN LA RESPUESTA INFLAMATORIA SISTEMICA

SISTEMA DE RECEPTORES PARA EL RECONOCIMIENTO INNATO (Inmunidad Innata), Tipo TOLL-LIKE 1997 1991

TEORIA “CLASICA” PARA LA SEPSIS Y EL SRIS, CON ARREGLO A LOS RECEPTORES TOLL-LIKE ESTA TEORIA CLASICA NO EXPLICA MUCHOS CASOS DE SRIS

Brunn & Platt, 2006. Nuevo Modelo o hipótesis: Este modelo sugiere que TLR4, y otros TLR, no están siempre preparados para responder a los PAMPs/LPS, debiendo ser primero liberados de su estado de “represión”. El insulto o Infección, originaría inflamación, activando proteasas. Estas proteasas activarían los TLR4 de su estado inhibitorio y liberarían agonistas endógenos del receptor. Una vez liberado este TLR respondería a los activadores endogenos y exógenos, amplificando la inflamación y el SRIS. La teoría clásica se señala en gris y la actual en negro. Esto explica: 1) Como puede iniciarse el SIRS, en ausencia de PAMPs/LPS. 2) Como los TLR unen la respuesta inmunitaria innata y adaptada frente a virus, tumores, transplantes…3) Como puede originarse un SRIS esteril.

ALGUNOS ACTIVADORES ENDOGENOS DE RECEPTORES “Toll-Like”

INMUNOLOGICO-INFLAMATORIA PARA EL RECONOCIMIENTO INNATO Y ADQUIRIDO SISTEMA DE RESPUESTA INMUNOLOGICO-INFLAMATORIA PARA EL RECONOCIMIENTO INNATO Y ADQUIRIDO

producción celular: Factores de Señalamiento -Citocinas: Son Péptidos o glucoproteinas reguladores, con PM de 5 a 30 kd, liberados por casi todas las células nucleadas (especialmente los Leucocitos, Linfocitos y Fibroblastos) y muy potentes a concentraciones de pico a nanomolares. Actúan a corta y larga distancia y controlan o modulan la respuesta inmune y/o la reparación celular (crecimiento, diferenciación, metabolismo y síntesis proteica). Cada Citocina puede tener efectos sobre muchos tipos celulares, potenciándose entre ellas, según concentraciones, y con sumación de efectos (pleiotropía). -Los Factores de Crecimiento: son los PDGF, EGF, FGF, VEGF, Insulina, somatomedina, ¿TGF-b? Los Factores de Crecimiento y las Citocinas (TNF, IL, IFN/interferones, CSF), son dos cosas distintas. Los primeros tienen como blanco a células NO-Hematopoyéticas y las citoquinas a las inmunitarias y hematopoyéticas

producción celular: Factores de Señalamiento CASCADA DE LOS MEDIADORES DE LA INFLAMACION: F. Solubles del gránulo α plaquetario. Mediadores de la Inflamación -PDGF (Citocinas en otras ubicaciones) -TGF-β -IL-1/18 -FGF -TGF-α -EGF -TGF-β -Tromboglobulina β -GM-CSF -PF4 -M-CSF -PDAF -MDC -Histamina -MIP -Serotonina -MCP1/5 -Bradicinina -NAP2 -Prostaglandinas -IP10 -Prostaciclinas -IFNs -Tromboxano -PDGF y PF4 -Otros (Insulina…) -(¿NO, CO?)

Factores Solubles Inflamatorios del Crecimiento Citocinas TGFβ TNFα Interferones Hormonas: -Insulina -Progesterona -Somatomedina -Otras Interleucinas (IL1-18) Factores estimulantes de colonias: GM-CSF. G-CSF Factores de Crecimiento: VEGF, EGF, FGF, IGF, PDGF Quimiocinas C CXXC CC: MCP. MIP. Rantes. CXC ERL+ -IL-8 -NAP-3 -ENA-78 -GRO ELR- -MIG -IP-10 -MDC Efectores locales: NO. CO.

RESUMEN DE LOS MECANIMSOS DE RESPUESTA GENERAL Mecanismos Patogénicos: 1.- Activación de los Receptores innatos (Toll–Like Receptors):reconocen DNA, lipoproteínas, LPS…mejor si están opsonizados con complemento o PCR 2.- Liberación de Citocinas: TNF-α, IL-1β, IL-6… y de Factores de Crecimiento. 3.- Activación de Péptidos de la Coagulación y de Plaquetas (Antitrombinas, Tromboxanos, PCR, Factores plaquetarios….). 4.- Activación de Mediadores metabólicos y Endocrinológicos: (PUFAs/eicosanoides, leucotrienos, RL-O3-.., Péptidos adrenérgicos-NAd-Ad-5HT,…) 5.- Activación de la respuesta Inmune específica o adaptativa. 6.- Activación de otros Mediadores Vasculares y de la Microcirculación: (ON, CO y otros específicos de algunos órganos).

Estímulo Inflamatorio Sistémico Reacción Sistémica Inflamatoria (SRIS), posible de inducir por varios mecanismos. Agresión: (Trauma, Quemadura, Isquemia, Pancreatitis…) AGRESION QUIRÚRGICA Foco Infeccioso (productos bacterianos, ADN viral, Hongos…) SEPSIS SRIS Estímulo Inflamatorio Sistémico Liberación de Cortisol, Endorfina, Catecolamina Mediadores 1º. (IFNу, TFN, ILs, GFs..) Activación del Complemento Activación de la Coagulación Activación Endotelial y de Fagocitos Estimulación de PMNs Estimulación de Cinina/Calicreina Mediadores 2º. (FAP, eicosanoides, ON…) SHOCK Fuga capilar y daño Endotelial Vasodilatación y daño endotelial Insuficiencia Orgánica Múltiple Muerte

AVANCE MALIGNO DE LOS PROCESOS SEPTICOS Sepsis Severa Sepsis Infección SRIS Shock Septico

Hiperlacticidemia acidosis Metabólica Alteraciones Metabólicas en la Sepsis (y en el SRIS). Metabolismo de los Carbohidratos: *Hiperglucemia y alta disponibilidad sistémica de glucosa. *Glicolisis. Resistencia Periférica a la Insulina. *Gliconeogenesis (desde lactato, Ciclo de Cori). Metabolismo Lipídico: *Actividad Lipolítica. Hipertrigliceridemia (Síntesis). Cetogénesis *Infiltración grasa del hígado (Macroesteatosis / Microesteatosis) Metabolismo Proteico: *Catabolismo proteico: Hueso, Musculo, Intestino y Tejido Conectivo. *Síntesis de proteínas de proteínas viscerales de la homeostasis (Ej. albumina). *Síntesis de proteínas de fase-aguda (en la última fase de la Sepsis o SIRS). Hiperlacticidemia acidosis Metabólica

1.- Activación/ Fallo de la coagulación, de la Fibrinolisis y Resumen de los cambios orgánicos inducidos por un SRIS 1.- Activación/ Fallo de la coagulación, de la Fibrinolisis y del Complemento. 2.- Hipoperfusión tisular final. 3.- Vasodilatación e Hipotensión Sistémicas. 4.- Vasoconstricción Pulmonar e Incremento del Gasto Cardíaco. 5.- Glucolisis + Lipolisis + Proteolisis. 6.- Fallo orgánico y Muerte