Amenorreas centrales II Hiperprolactinemias Mar Muñoz-Chápuli Gutiérrez. R3.

Amenorreas centrales Clasificación GIER, 2009

Amenorreas centrales Clasificación GIER, 2009 Hipogonadismo hipogonadotropo

Amenorreas centrales Hipogonadismo hipogonadotropo Amenorrea primaria o secundaria Hiperprolactinemias: Orgánicas: adenomas hipofisarios Funcionales: “secundarias” Fisiológicas: embarazo, lactancia Patológicas

¿Qué es la prolactina? Orígen: síntesis, receptor Actividad biológica Regulación: estímulos, inhibición

Orígen Cromosoma 6p22.2: prolactina (familia GH, LP) Diferenciación GH y Prl: 400 Ma 1 única cadena AA con 3 puentes S-S: 199 AAs: 23 KDa No se conoce aún su estructura 3D Modificaciones postraduccionales Dimerización-Polimerización: Macroprolactina Prl y proteínas de unión (Ig) Prl de elevado Pm (>100 KDa): baja actividad biológica Fosforilación: baja actividad biológica Glicosilación: baja actividad biológica ME Freeman, B Kanyicska, A Lerant, G Nagy. Prolactin: Structure, Function, and Regulation of Secretion. Physiol Rev 2000; 80: 1523–631.

Síntesis: células lactotropas ME Freeman, B Kanyicska, A Lerant, G Nagy. Prolactin: Structure, Function, and Regulation of Secretion. Physiol Rev 2000; 80: 1523–631.

Síntesis: células lactotropas Hipofisarias: Pit-1 (Prl; GH; TRH): heterogéneas Externas/anteriores: TRH (+) Internas/lób intermedio: Dopamina (-) Hipotálamo: N. Supraóptico, paraventricular, dorsomedial, ventromedial: E2, VIP, ATII Placenta, amnios: Lactógeno placentario (independiente de PRF) Decidua y miometrio: Prl Mama: Prl hipofisaria por exocitosis Prl mamaria producida por epitelio mamario Linfocitos: Prl (Prl: rechazo de injertos) ME Freeman, B Kanyicska, A Lerant, G Nagy. Prolactin: Structure, Function, and Regulation of Secretion. Physiol Rev 2000; 80: 1523–631.

Respuesta: receptor Prl Cr 5 Muchos tejidos: sobre todo gónadas, hígado, SNC (plexos coroideos, tálamo, hipotálamo, corteza, bulbo olfatorio…) Dominio extracelular: 2 puntos de unión 2 receptores+1 hormona Dominio transmembrana Dominio intracelular: Tirosin-Kinasa (Jak2-STAT) ME Freeman, B Kanyicska, A Lerant, G Nagy. Prolactin: Structure, Function, and Regulation of Secretion. Physiol Rev 2000; 80: 1523–631.

Respuesta: receptor Prl ME Freeman, B Kanyicska, A Lerant, G Nagy. Prolactin: Structure, Function, and Regulation of Secretion. Physiol Rev 2000; 80: 1523–631.

Acción: actividad biológica >300 efectos descritos Lactancia: Diferenciación, crecimiento y desarrollo de glándula: KO: agenesia de unidades lobuloalveolares. Síntesis de leche Mantenimiento de secreción láctea Lútea: Luteotrópica Potencia efecto de LH en granulosa Inhibe 20α deshidrogenasa (-Pg) ↑↑Prl: inhibe luteinización y esteroidogénesis ↓↓Ovulación, oogénesis alterada, ↓Implantación ME Freeman, B Kanyicska, A Lerant, G Nagy. Prolactin: Structure, Function, and Regulation of Secretion. Physiol Rev 2000; 80: 1523–631.

Acción: actividad biológica >300 efectos descritos Lactancia: Diferenciación, crecimiento y desarrollo de glándula: KO: agenesia de unidades lobuloalveolares. Síntesis de leche Mantenimiento de secreción láctea Lútea: Luteotrópica Potencia efecto de LH en granulosa Inhibe 20α deshidrogenasa (-Pg) ↑↑Prl: inhibe luteinización y esteroidogénesis ↓↓Ovulación, oogénesis alterada, ↓Implantación Galactorrea-Amenorrea ME Freeman, B Kanyicska, A Lerant, G Nagy. Prolactin: Structure, Function, and Regulation of Secretion. Physiol Rev 2000; 80: 1523–631.

Acción: actividad biológica Comportamiento sexual: ♀ Pseudociesis, (?) ♂ Supresión del comportamiento sexual: impotencia, ↓ libido. Comportamiento parental: ↓ latencia del comportamiento “maternal” y ”paternal” Contacto con RN: ↑transcripción mRNA para Prl-R en cerebro ♂ y ♀.

Acción: actividad biológica Homeostasis: Inmunológica: Prl: mitosis de LT Activación de LT por IL-2 requiere Prl Prl linfocítica:papel en rechazo de injertos Osmolaridad: Participa en transporte de H2O a través de epitelio mamario ↓Transporte de Na+ y ↑ K+ Angiogénesis: Prl: ↓Angiogénesis ME Freeman, B Kanyicska, A Lerant, G Nagy. Prolactin: Structure, Function, and Regulation of Secretion. Physiol Rev 2000; 80: 1523–631.

Liberación Ritmo circadiano: ↑ Sueño REM ↓ Día Pulsátil PIF: dopamina PRF: TRH, Oxitocina, VIP ME Freeman, B Kanyicska, A Lerant, G Nagy. Prolactin: Structure, Function, and Regulation of Secretion. Physiol Rev 2000; 80: 1523–631.

Regulación: Estímulos Succión Inicio 1-3 min Pico 10 min Modulado por el propio ritmo circadiano Inhibido por la sección del lóbulo posterior: PRF: ADH, oxitocina ME Freeman, B Kanyicska, A Lerant, G Nagy. Prolactin: Structure, Function, and Regulation of Secretion. Physiol Rev 2000; 80: 1523–631.

Regulación: Estímulos Ciclo menstrual: pico preovulatorio Relaciones sexuales mediado por oxitocina (↑eficiencia reproductiva en mamíferos) Luz/estación: días cortos: ↓Prl Audición: US de RN hambrientos Olfato: Feromonas de ♂ no familiarmente relacionados: ↑Dopamina: ↓Prl: pérdida gestacional precoz Olor del RN: ↑Prl Estrés: depende del tipo de estrés (NE: ↓Dopamina) ME Freeman, B Kanyicska, A Lerant, G Nagy. Prolactin: Structure, Function, and Regulation of Secretion. Physiol Rev 2000; 80: 1523–631.

Regulación: Estímulos Ciclo menstrual: pico preovulatorio Relaciones sexuales mediado por oxitocina (↑eficiencia reproductiva en mamíferos) Luz/estación: días cortos: ↓Prl Audición: US de RN hambrientos Olfato: Feromonas de ♂ no familiarmente relacionados: ↑Dopamina: ↓Prl: pérdida gestacional precoz Olor del RN: ↑Prl Estrés: depende del tipo de estrés (NE: ↓Dopamina) ME Freeman, B Kanyicska, A Lerant, G Nagy. Prolactin: Structure, Function, and Regulation of Secretion. Physiol Rev 2000; 80: 1523–631.

Regulación Células lactotropas: ↑↑actividad espontánea. Estímulo predominante: inhibitorio PIF Hipotalámico Dopamina= EL PIF Neuronas tuberoinfundibulares (TIDA) porción dorsomedial del N Arcuato  a espacio perivascular  capilares portales largos Lóbulo anterior hipófisis Neuronas tuberohipofisarias (THDA) porción rostral N Arcuato  Lóbulos neural e intermedio Neuronas periventriculares (PHDA) N Periventricular  Lóbulo intermedio Entre los tres sistemas: venas portales cortas. ME Freeman, B Kanyicska, A Lerant, G Nagy. Prolactin: Structure, Function, and Regulation of Secretion. Physiol Rev 2000; 80: 1523–631.

Regulación dopaminérgica Células lactotropas: ↑↑actividad espontánea. Estímulo predominante: inhibitorio PIF Hipotalámico Dopamina= EL PIF ME Freeman, B Kanyicska, A Lerant, G Nagy. Prolactin: Structure, Function, and Regulation of Secretion. Physiol Rev 2000; 80: 1523–631.

Regulación ↑DA: Prl (feedback-) ↓DA: E2 Acetilcolina TRH, Oxitocina, VIP ADH Angiotensina II ↓DA: E2 5HT Norepinefrina Histamina Opioides endógenos ME Freeman, B Kanyicska, A Lerant, G Nagy. Prolactin: Structure, Function, and Regulation of Secretion. Physiol Rev 2000; 80: 1523–631.

Regulación Y esto no acaba aquí… TRH/Oxitocina/VIP: ↑DA pero ↑Prl por otras vías … son los PRF. Regulación autocrina/paracrina Leptina  ↑Prl estimulada por E2 y basal Prl ↑mRNA para leptina en adipocitos Papel de ambas en asociación de regulación de la energía y reproducción. ME Freeman, B Kanyicska, A Lerant, G Nagy. Prolactin: Structure, Function, and Regulation of Secretion. Physiol Rev 2000; 80: 1523–631.

Hiperprolactinemias … Ahora que comprendemos la Prolactina La hiperprolactinemia es la alteración endocrinológica más frecuente del eje hipotálamo hipofisario. Prev: 0.4% población total 5% ♀ en estudio de esterilidad 10% ♀ con amenorrea 25% ♀ con galactorrea 75% ♀ con galactorrea y amenorrea. 5% ♂ impotencia o infertilidad MA Checa, AI Chueca, R Beguería, R Tur. Hiperprolactinemias. Curso amenorreas centrales. SEF

Hiperprolactinemias: Etiología Fisiológica Embarazo Lactancia Sueño Estimulación mamaria: cirugías… Ejercicio Relaciones sexuales Estrés Farmacológica AntiD2: Neurolépticos clásicos: Haloperidol, Clorpromazina Anti D2: Procinéticos/antieméticos: Metoclopramida, Domperidona Antihipertensivos: IECA, Verapamil, alfametildopa Estrógenos/antiandrógenos Opiáceos, cocaína Ranitidina Neurógena: herpes zoster Asociación con otras patologías: Hipotiroidismo primario (↑TRH): 10-40% IRC, IH, cirrosis SOP/Sd metabólico Hipotalámica (secundaria) Hipofisaria (primaria) MA Checa, AI Chueca, R Beguería, R Tur. Hiperprolactinemias. Curso amenorreas centrales. SEF

Hiperprolactinemias: Etiología Hipotalámica (secundaria) Tumores: Craneofaringioma, disgerminoma, meningioma Granulomas: sarcoidosis Aneurismas (polígono de Willis) Sección del tallo hipofisario (↓inhibición Dopaminérgica) Radiación craneal Hipofisaria (primaria) Prolactinomas: micro (<1cm), macroprolactinomas (>1cm) Otros adenomas hipofisarios: acromegalia, Cushing Sheehan, silla turca vacía Hipofisitis autoinmune MA Checa, AI Chueca, R Beguería, R Tur. Hiperprolactinemias. Curso amenorreas centrales. SEF

Hiperprolactinemias: Clínica ♀: Amenorrea+ Galactorrea ♂: Impotencia+ ↓Libido+ Ginecomastia Prl: inhibe GnRH: Hipogonadismo hipogonadotropo Primario o secundario Osteopenia (hipoestrogenismo) Cefalea, alteraciones visuales (hemianopsia bitemporal) Insulinorresistencia Alteraciones inmunológicas (rechazo al injerto, LES) MA Checa, AI Chueca, R Beguería, R Tur. Hiperprolactinemias. Curso amenorreas centrales. SEF

Hiperprolactinemias: Clínica MA Checa, AI Chueca, R Beguería, R Tur. Hiperprolactinemias. Curso amenorreas centrales. SEF

Hiperprolactinemias: Diagnóstico Clínica: Oligoamenorrea Galactorrea (ginecomastia en ♂) ↓ libido o disfunción eréctil ♂ Esterilidad Cefalea-alteraciones visuales Antecedentes-Fármacos-historia psiquiátrica Exploración: signos de hipogonadismo hipogonadotropo, galactorrea Pruebas complementarias: Bioquímica: Descartar embarazo Pruebas de función hepática y renal Función tiroidea Macroprolactina (no clínica pero valores Prl elevados) Radiología: RM: elección Dx, campimetría MA Checa, AI Chueca, R Beguería, R Tur. Hiperprolactinemias. Curso amenorreas centrales. SEF

Hiperprolactinemias: Diagnóstico Prl elevada… ¿pero cuánto? Valores normales: ♀ < 25 mcg/L ♂ < 20 mcg/L Al menos una hora después de comer o de despertarse Muestreo múltiple: obtener 2 o 3 muestras pasados 15 min (NE ↓DA; evita el sesgo de la secreción pulsátil) Valores ↑↑ saturan AC: diluciones seriadas Valores ↑ en ausencia de clínica: macroPrl Precipitación en polietilenglicol: si valores <40% del inicial, Dg MacroPrl Si un valor obtenido es superior a esta cifra, hay que realizar una segunda comprobación JJ Espinós, A Cornet. Hiperprolactinemia. Cuadernos de medicina reproductiva. Alteraciones endocrinológicas en medicina de la reproducción. 2009

Hiperprolactinemias: Diagnóstico Prl elevada… ¿pero cuánto? Valores normales: ♀ < 25 mcg/L ♂ < 20 mcg/L Al menos una hora después de comer o de despertarse Muestreo múltiple: obtener 2 o 3 muestras pasados 15 min (NE ↓DA; evita el sesgo de la secreción pulsátil) Valores ↑↑ saturan AC: diluciones seriadas Valores ↑ en ausencia de clínica: macroPrl Precipitación en polietilenglicol: si valores <40% del inicial, Dg MacroPrl Si un valor obtenido es superior a esta cifra, hay que realizar una segunda comprobación Prl< 200 mcg/L sugestiva de farmacológica/secundaria Prl>200 mcg/L sugestiva de primaria (adenomas?) JJ Espinós, A Cornet. Hiperprolactinemia. Cuadernos de medicina reproductiva. Alteraciones endocrinológicas en medicina de la reproducción. 2009

Hiperprolactinemias: Diagnóstico JJ Espinós, A Cornet. Hiperprolactinemia. Cuadernos de medicina reproductiva. Alteraciones endocrinológicas en medicina de la reproducción. 2009

Hiperprolactinemias: Prolactinomas Tumores secretores >frec hipófisis (40%) Microadenomas <10mm Macroadenomas>10mm con/sin afectación extraselar >♀; 20-50a (edad fértil!) ♀: más proporción de micros; ♂: más proporción de macros 1/3 carcinomas hipofisarios son prolactinomas malignos Más frecuente la agresividad local que la Mtx a distancia α MEN1 (22% prolactinomas, sobretodo macros) RM Prl >377 mcg/L: más asociación con prolactinomas JJ Espinós, A Cornet. Hiperprolactinemia. Cuadernos de medicina reproductiva. Alteraciones endocrinológicas en medicina de la reproducción. 2009

Hiperprolactinemias: Prolactinomas Tratamiento de prolactinomas: Microprolactinomas: 90% microprolactinomas no aumentan de tamaño: 4-6 años Sólo tratar si clínica: esterilidad, galactorrea intolerable, alteraciones en desarrollo puberal, prevención osteoporosis, hipogonadismo. ♀premenopáusica con ciclos regulares y galactorrea tolerable o postmenopáusica con galactorrea tolerable: seguimiento. No contraindicados ACHOs Objetivo del tto médico: normalizar niveles de Prl Tratamiento médico: agonistas dopaminérgicos: Bromocriptina/Cabergolina JJ Espinós, A Cornet. Hiperprolactinemia. Cuadernos de medicina reproductiva. Alteraciones endocrinológicas en medicina de la reproducción. 2009

Hiperprolactinemias: Prolactinomas Bromocriptina: D2 agonista/D1 antagonista DT: 2.5-15 mg/d (7.5mg/d) Dosis inicial: 1.25 mg, aumentando 1.25 mg/semana. Objetivo: Cefalea/campimetría> restauración función gonadal> Niveles normales de Prl >↓tumor 80-90% micros; 70% macros Ef Adv: Náuseas y vómitos persistentes; hipotensión postural, psicosis, discinesias, cefalea, sopor. 12% no tolerancia Cabergolina: Mejor tolerado, más semivida DT: 0.25-0.5 mg 1-2 veces/sem, aumento mensual. Más tolerado, mejor cumplimiento, mejores resultados: restauración función gonadal 83% vs 59% bromocriptina 60% reducción del tamaño de macros no controlados con bromocriptina 3% no tolerancia JJ Espinós, A Cornet. Hiperprolactinemia. Cuadernos de medicina reproductiva. Alteraciones endocrinológicas en medicina de la reproducción. 2009

Hiperprolactinemias: Prolactinomas Tratamiento quirúrgico: >10% Infarto hipofisario con clínica neurológica Macroprolactinomas quísticos que no han respondido a tto médico Intolerancia a tto médico Elección personal (macroadenomas y embarazo) Resección transesfenoidal JJ Espinós, A Cornet. Hiperprolactinemia. Cuadernos de medicina reproductiva. Alteraciones endocrinológicas en medicina de la reproducción. 2009

Hiperprolactinemias: Prolactinomas Tratamiento quirúrgico: >10% Resección total: Microprolactinomas: 74.7% Macroprolactinomas: 33.9% Recurrencia: Microprolactinomas: 18.2% Macroprolactinomas: 22.8% Mortalidad/morbilidad: Micrprolactinomas: 0.6/3.4% Macroprolactinomas: 0.9/6.5% Tratamiento radioterápico: Gamma-Knife No primera elección Sólo para fracasos de tto médico y qx 34% normalización de Prl tras largo período de latencia Morbilidad asociada: hipopituitarismo, lesión N Óptico, disfunción neurológica, aumento de tumores cerebrales. JJ Espinós, A Cornet. Hiperprolactinemia. Cuadernos de medicina reproductiva. Alteraciones endocrinológicas en medicina de la reproducción. 2009

Hiperprolactinemias y embarazo Gestación: hipertrofia e hiperplasia hipofisaria Tras lactancia: niveles de Prl se normalizan 3-6 sem Tamaño hipofisario tarda en regresar 6 meses Riesgo de crecimiento tumoral con la gestación: 2.6% microPrl resecado qx 5% macroPrl resecado qx 31% macroPrl tratado médicamente De elección antes y durante la gestación: Bromocriptina! Semivida menor Más experiencia de uso (6.000 casos) Cabergolina si intolerancia JJ Espinós, A Cornet. Hiperprolactinemia. Cuadernos de medicina reproductiva. Alteraciones endocrinológicas en medicina de la reproducción. 2009

Hiperprolactinemias y embarazo Gestación: hipertrofia e hiperplasia hipofisaria Tras lactancia: niveles de Prl se normalizan 3-6 sem Tamaño hipofisario tarda en regresar 6 meses Riesgo de crecimiento tumoral con la gestación: 2.6% microPrl resecado qx 5% macroPrl resecado qx 31% macroPrl tratado médicamente De elección antes y durante la gestación: Bromocriptina! Semivida menor Más experiencia de uso (6.000 casos) Cabergolina si intolerancia Seguimiento: mediciones de Prl en sangre poco fiables, RM si clínica JJ Espinós, A Cornet. Hiperprolactinemia. Cuadernos de medicina reproductiva. Alteraciones endocrinológicas en medicina de la reproducción. 2009

Y la próxima semana… Tratamiento de amenorreas centrales en función del deseo reproductivo Fin de amenorreas centrales!!

Bibliografía Espinós JJ, Cornet A. Hiperprolactinemia. Cuadernos de Medicina Reproductiva. Alteraciones endocrinológicas en Medicina Reproductiva 2009; 15 (2): 79-93. ME Freeman, B Kanyicska, A Lerant, G Nagy. Prolactin: Structure, Function, and Regulation of Secretion. Physiol Rev 2000; 80: 1523–631. MA Checa, AI Chueca, R Beguería, R Tur. Hiperprolactiemias. Curso amenorreas centrales. SEF. JJ Espinós, A Cornet. Hiperprolactinemia. Cuadernos de medicina reproductiva. Alteraciones endocrinológicas en medicina de la reproducción. 2009.

Muchas gracias!!