UOG Journal Club 1: Septiembre 2016 Ensayo aleatorizado grande que compara la transferencia embrionaria guiada por ultrasonido abdominal con una técnica basada en medición de longitud uterina antes de la transferencia embrionaria A.Revelli, V. Rovei, P. Dalmasso, G. Gennarelli, C. Racca, F. Evangelista y C. Benedetto

Ensayo aleatorizado grande que compara la transferencia embrionaria guiada por ultrasonido abdominal con una técnica basada en medición de longitud uterina antes de la transferencia embrionaria Revelli et al., UOG 2016 Muchos aspectos tecnicos de transferencia embrionaria se han propuesto como factores que afecten la probabilidad de embarazo en FIV Varios estudios han mostrado que el abordaje guiado por ultrasonido abdominal (TA-UGET) es superior al metodo original “tacto clínico” en lograr embarazo clínico y nacimiento vivo. El abordaje guiado por ultrasonido vaginal (TV-UGET) tambien se han propuesto como procedimiento mas conveniente y tolerable para los pacientes. Sin embargo, el abordaje transvaginal se ha encontrado ser mas dificil para los medicos e incomodo para las pacientes, con resultados de embarazos comparables a TA-UGET.

Ensayo aleatorizado grande que compara la transferencia embrionaria guiada por ultrasonido abdominal con una técnica basada en medición de longitud uterina antes de la transferencia embrionaria Revelli et al., UOG 2016 Objetivo Comparar la técnica de transferencia embrionaria basada en la medición de longitud uterina previo a transferir (ULMbET) con TA-UGET en una gran población de pacientes sometidas a fertilización in-vitro

Ensayo controlado aleatorizando de No-inferioridad Ensayo aleatorizado grande que compara la transferencia embrionaria guiada por ultrasonido abdominal con una técnica basada en medición de longitud uterina antes de la transferencia embrionaria Revelli et al., UOG 2016 Metodología Ensayo controlado aleatorizando de No-inferioridad Método de control: TA-UGET Segundo medico realiza ultrasonido transabdominal durante la TE (transferencia de embriones) Embriones se liberan cuando el final del catéter se visualiza a ~1.5cm de superficie endometrial fúndica Método experimental: ULMbET Ultrasonido transvaginal se realiza antes de la TE Se mide la longitud cervical y se calcula la distancia entre el orificio cervical interno y la superficie endometrial fúndica La TE luego se realiza por tacto clínico, a un punto obtenido por la resta de 1.5cm del total de la longitud de la cavidad.

Metodología Criterios de elegibilidad Resultados primarios Ensayo aleatorizado grande que compara la transferencia embrionaria guiada por ultrasonido abdominal con una técnica basada en medición de longitud uterina antes de la transferencia embrionaria Revelli et al., UOG 2016 Metodología Criterios de elegibilidad Pacientes sometidas a FIV con edad <43 años, ausencia de alguna causa uterina de infertilidad y previo acuerdo de recibir la transferencia de uno de los tres embriones frescos en estadio three cleavage-stage fresh embryos Resultados primarios Tasa de embarazo clínico por TE Tasa de embarazo en curso a las 10 semanas por TE Tasa de implantación Análisis estadístico Análisis de intención a tratar

Ensayo aleatorizado grande que compara la transferencia embrionaria guiada por ultrasonido abdominal con una técnica basada en medición de longitud uterina antes de la transferencia embrionaria Revelli et al., UOG 2016

Resultados: Resultados Primarios (Analisis como Tratado) Ensayo aleatorizado grande que compara la transferencia embrionaria guiada por ultrasonido abdominal con una técnica basada en medición de longitud uterina antes de la transferencia embrionaria Revelli et al., UOG 2016 Resultados: Resultados Primarios (Analisis como Tratado) Parametro ULMbET (n=828) TA-UGET (n=820) P Tasa de embarazo clinico/TE 38.2% 38.9% 0.83 Tasa de implantacion 24.8% 25.2% 0.78 Tasa de embarazo en curso/TE 33.1% 34.8% 0.47 Análisis de intención a tratar, incluyendo aquellas pacientes que requirieron un cambio de catéter durante la TE, confirmo la falta de diferencias significativas

Resultados: Resultados secundarios Ensayo aleatorizado grande que compara la transferencia embrionaria guiada por ultrasonido abdominal con una técnica basada en medición de longitud uterina antes de la transferencia embrionaria Revelli et al., UOG 2016 Resultados: Resultados secundarios No hubo diferencia significativa en la tasa de abortos, tasa de gemelos o duracion de procedimiento cuando se comparan ULMbET y TA-UGET Un nivel significativo mas alto de inconformidad se observo cuando se uso TA-UGET 2.6 vs 1.5 VAS puntos; P=0.045 La proporcion de pacientes que calificaron su inconformidad de moderada a severa fue significativamente mayor en el grupo TA-UGET 19.8% vs 1.2%; P=0.003

Ensayo aleatorizado grande que compara la transferencia embrionaria guiada por ultrasonido abdominal con una técnica basada en medición de longitud uterina antes de la transferencia embrionaria Revelli et al., UOG 2016 Conclusiones Resultados de este RCT de no inferioridad demostró que ULMbET da resultados en FIV que son comparables con esos obtenidos con TA- UGEF El procedimiento ULMbET fue levemente menor en duración y requirió un solo medico operador comparado a TA-UGEF Además, ULMbET fue mejor tolerada por los pacientes, evitando la incomodidad debido a la distensión vesical prolongada requerida por TA- UGEF ULMbET es una alternativa viable a TA-UGEF y puede ser considerada en la practica clínica para aquellos que desean incorporar ultrasonido para TE.

Fortalezas Limitaciones Ensayo aleatorizado grande que compara la transferencia embrionaria guiada por ultrasonido abdominal con una técnica basada en medición de longitud uterina antes de la transferencia embrionaria Revelli et al., UOG 2016 Fortalezas Limitaciones Ensayo aleatorizando no inferioridad Gran muestra amplia, adecuadamente alimentado Tipo único de catéter usado para transferencia Se incluyeron ambos análisis intención a tratar y como tratado Inhabilidad de cegar pacientes y operadores No hay estratificación por nivel de capacidad del operador en la realización del procedimiento No se considera el resultado clínico mas relevante de la tasa de nacimiento vivo

Opinion: Guia ultrasonográfica para transferencia embrionaria: donde estamos? Nastri and Martins, UOG 2016 En un meta-analisis de RCT que compara varios metodos de TE, TA-UGET mejora las tasas de embarazo clinico comparado con tacto clinico, con resultados similares observados usando TV-UGET or ULMbET No relacionado con resultado reproductivo, ULMbET tambien tiene las siguientes ventajas clinicas: No hay necesidad que el paciente tenga la vejiga llena, reduciendo la incomodidad Elimina la necesidad de un segundo medico/sonografista La técnica de ULMbET es extremadamente prometedora y puede contribuir a los esfuerzos de simplificar el tratamiento de fertilidad: reduciendo el costo y mejorando la experiencia al paciente

Puntos de Discusión Cuales son algunas de las debilidades inherentes en los ensayos de no-inferioridad comparado con los ensayos de superioridad? Cuales son los beneficios clínicos potenciales del uso de la técnica ULMbET sobre la guianza ultrasonográfica transvaginal o transabdominal sola para transferencia embrionaria? Los autores escogieron no usar la tasa de nacimiento vivo como resultado primario. Cuales son las ventajas y desventajas de esta decisión de resultado? Como la inhabilidad de cegar el operador al tipo de técnica de transferencia embrionaria haya sesgado los resultados? Que tipo de experiencia del operador es necesaria para tener competencia en la técnica ULMbET? Cuales son las implicaciones clínicas de los hallazgos del estudio en el campo de la medicina reproductiva?

UOG Journal Club 2: Septiembre 2016 Progesterona vaginal disminuye parto pretérmino ≤ 34 semanas de gestación en mujeres con embarazo único y un cérvix corto: un meta-análisis actualizado incluyendo datos del estudio OPPTIMUM R. Romero, K.H. Nicolaides, A. Conde-Agudelo, J.M. O’Brien, E. Cetingoz, E. Da Fonseca, G.W. Creasy and S.S. Hassan

Progesterona vaginal disminuye parto pretérmino ≤ 34 semanas de gestación en mujeres con embarazo único y un cérvix corto: un meta-análisis actualizado incluyendo datos del estudio OPPTIMUM Romero et al., UOG 2016 El cérvix corto en la medio trimestre de embarazo es uno de los factores de riesgo mas fuertes y consistentes para parto pretérmino en mujeres asintomáticas La administración de progesterona vaginal en mujeres con cérvix corto sonograficamente ha mostrado previamente que reduce significativamente el riesgo de parto pretérmino así como también la morbi-mortalidad neonatal El reciente estudio OPPTIMUM, un ensayo controlado placebo a doble ciego, reporto que la progesterona vaginal no reduce estos riesgos, llevando a la confusión con respecto a la eficacia de esta intervención

Progesterona vaginal disminuye parto pretérmino ≤ 34 semanas de gestación en mujeres con embarazo único y un cérvix corto: un meta-análisis actualizado incluyendo datos del estudio OPPTIMUM Romero et al., UOG 2016 Objetivo Evaluar la eficacia de la progesterona vaginal para prevenir parto pretérmino, morbilidad y mortalidad perinatal en mujeres asintomáticas con gestación única y longitud cervical en medio trimestre < 25mm en un meta-análisis y revisión sistemática actualizada

Metodología Diseño: Meta-análisis y revisión sistemática Progesterona vaginal disminuye parto pretérmino ≤ 34 semanas de gestación en mujeres con embarazo único y un cérvix corto: un meta-análisis actualizado incluyendo datos del estudio OPPTIMUM Romero et al., UOG 2016 Metodología Diseño: Meta-análisis y revisión sistemática Criterios de inclusión: RCTs en donde mujeres asintomáticas con gestación única y cérvix corto sonograficamente (<25mm) en medio trimestre se colocaron aleatoriamente para recibir progesterona vaginal o placebo/no tratamiento Criterios de exclusión: Ensayos cuasi-aleatorizados, ensayos que evalúan progesterona vaginal en gestación múltiple, labor pretérmino, labor pretérmino estacionada, ruptura prematura de membranas, sangrado de segundo trimestre, uso en el primer trimestre para prevenir aborto, estudios que no reportan resultados clínicos

Metodología Resultado primario: Progesterona vaginal disminuye parto pretérmino ≤ 34 semanas de gestación en mujeres con embarazo único y un cérvix corto: un meta-análisis actualizado incluyendo datos del estudio OPPTIMUM Romero et al., UOG 2016 Metodología Resultado primario: Parto pretérmino ≤ 34 semanas o muerte fetal Análisis: Puntos de Forest: Ambos modelos de efectos fijos y aleatorizados Heterogeneidad entre el estudio: Higgin’s I2 Numero necesitado para tratar para beneficio o daño calculado Análisis de subgrupo basado en la dosis diaria de progesterona Herramienta de la Colaboración Cochrane utilizada para buscar riesgo de sesgo

Progesterona vaginal disminuye parto pretérmino ≤ 34 semanas de gestación en mujeres con embarazo único y un cérvix corto: un meta-análisis actualizado incluyendo datos del estudio OPPTIMUM Romero et al., UOG 2016

Progesterona vaginal disminuye parto pretérmino ≤ 34 semanas de gestación en mujeres con embarazo único y un cérvix corto: un meta-análisis actualizado incluyendo datos del estudio OPPTIMUM Romero et al., UOG 2016 Resultados

Progesterona vaginal disminuye parto pretérmino ≤ 34 semanas de gestación en mujeres con embarazo único y un cérvix corto: un meta-análisis actualizado incluyendo datos del estudio OPPTIMUM Romero et al., UOG 2016 Resultados El numero necesitados para tratar con progesterona vaginal para prevenir un parto pretérmino ≤ 34 semanas o muerte fetal fue de 11 (95% CI, 8-21) El efecto de interacción de progesterona vaginal basada en dosis diaria no fue significativa La progesterona vaginal también redujo significativamente el riesgo de RDS (síndrome de distres respiratorio), morbi-mortalidad neonatal compuesta, peso al nacer <1500 g y admisión a unidad de cuidados intensivos neonatales No hubo diferencias significativas en los resultados de neurodesarrollo a 2 anos de edad entre los grupos de progesterona vaginal y placebo

Progesterona vaginal disminuye parto pretérmino ≤ 34 semanas de gestación en mujeres con embarazo único y un cérvix corto: un meta-análisis actualizado incluyendo datos del estudio OPPTIMUM Romero et al., UOG 2016 La progesterona vaginal disminuye significativamente el riesgo de parto pretérmino ≤ 34 semanas de gestación o muerte fetal en mujeres con gestación única y longitud cervical (LC) de medio trimestre <25mm Estos resultados contrastan con el estudio recientemente publicado OPPTIMUM, el cual notablemente no tuvo la capacidad de detectar diferencia significativa en el subgrupo de pacientes con LC <25mm Asociado con seguridad y costo efectividad de esta intervención, el tamizaje universal de LC entre las 18-24 semanas con la intención de ofrecer progesterona vaginal para aquellas pacientes con cérvix corto permanece como un método viable para prevención de parto pretérmino Conclusiones

Fortalezas Limitaciones Progesterona vaginal disminuye parto pretérmino ≤ 34 semanas de gestación en mujeres con embarazo único y un cérvix corto: un meta-análisis actualizado incluyendo datos del estudio OPPTIMUM Romero et al., UOG 2016 Fortalezas Limitaciones Falta de datos en resultados secundarios no reportados en el estudio OPPTIMUM No hay evaluación formal de sesgo de la publicación Estudio OPPTIMUM en alto riesgo de sesgo de conformidad y desgaste Falta de datos individuales de pacientes Revisión sistemática rigurosa con estrategia de búsqueda literaria extensiva Consistencia en los resultados a través de las categorías de edad gestacional Evaluación metodológica estricta del sesgo del estudio Uso de análisis de subgrupo

Puntos de Discusión Cuales son las fortalezas y debilidades de los ensayos controlados aleatorizados comparados con los meta-análisis? Cuales son algunas de las fallas del estudio OPPTIMUM como lo citan los autores de este meta-análisis? Con respecto al estudio OPPTIMUM, que sesgos fueron identificados y como estos sesgos potencialmente afectan los resultados del estudio? Que es la heterogeneidad estadística y como esto fue evaluado en el meta- análisis? Porque los autores escogieron un resultado compuesto de parto pretérmino ≤34 semanas o muerte fetal? Cuales son las ventajas y desventajas de los resultados compuestos? Cuales son los beneficios de desarrollar un meta-análisis utilizando datos de pacientes individuales? Cuales son las implicaciones clínicas de los hallazgos del estudio en el campo de la prevención de parto pretérmino?