Cortez, R.; Oroya, L.; Suarez, M.; Ore, D.* ANÁLISIS IN SILICO DE POLIMORFISMOS EN GENES RELACIONADOS AL TRANSPORTE Y METABOLISMO DE FÁRMACOS CONTRA LA TUBERCULOSIS EN POBLACIONES LATINOAMERICANAS Cortez, R.; Oroya, L.; Suarez, M.; Ore, D.*

TUBERCULOSIS

Actualmente, Perú es el segundo país de América Latina en números de casos de esta enfermedad infecciosa después de Brasil, a pesar de que su población (31 millones) en más de seis veces inferior (207 millones), según cifras de la OMS PAHO. 2012. Tuberculosis in the Region of the Americas. Regional Report 2011. Epidemiology, Control and Financing. Disponible en: http://www.paho.org/hq/index.php?option=com_docman&task=doc_view&gid=19510&Itemid=270

The blue line shows the number of new notified TB cases per 100,000 population. The red line shows the number of MDR-TB cases among new TB patients per 100 000 population. World Health Organization. (2016). Global tuberculosis report 2016. Disponible en: http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s23098en/s23098en.pdf

Farmacogenética: Influencia de la herencia sobre la respuesta a los fármacos.

Menor eficacia y/o efectos adversos Variantes secuencia codificante, reguladora Actividad nula o alterada Menor eficacia y/o efectos adversos

METODOLOGIA Genes Seleccionados: SLCO1B1: transportador de membrana CYP2E1: Enzima citocromo P450, biotransformacion de fármacos. AADAC: Arilacetamida desacetilasa, biotransformacion de fármacos. NAT2: N-acetiltransferasa 2, biotransformacion de famacos COLOMBIA PERU MEXICO

RESULTADOS 10/12 7/9

14/23 6/9

Discusión CYP2E1 Presento 9 variantes, 6 con sustitucin aminoacidica. La variante c.1263C>T (Phe421Leu) tuvo una frecuencia de alrededor de 0.8 en las tres poblaciones. Tang et al. (2013) analizo 6 diferentes SNPs a lo largo del gen CYP2E1 en una población china dentro de las cuales se encontraba la variante mencionada anteriormente (rs2515641)  frecuencia de 0.2 para este SNP, además no se encontro relacion estadísticamente significativa entre con el desarrollo de hepatitis por fármacos antituberculosis al igual que otros estudios (Kim et al., 2009).

Discusión SLCO1B1 23 polimorfismos, 14 de ellos sustituciones aminoacidicas. Chen R. et al. (2015) encontraron en una cohorte China que la variante rs4149014 en el gen SLCO1B1 fue asociada significativamente a hepatotoxicidad inducida por drogas antituberculosis. Sin embargo esta variante no fue encontrada en nuestras poblaciones. Existe evidencia de la asociación entre la variante Ala174 y la actividad reducida del transportador, en comparación con Val174 (Oshiro, C.,et.al., 2010). Esta variante se puede encontrar en nuestras 3 poblaciones, en donde vemos que los valores son relativamente cercano. Pasanen M. et.al., 2008 observan que la frecuencia del alelo 521T variaba entre continentes, siendo latinoamerica aquel con mayor valor. Sloan D. et.al. (2017) analizaron una población de Malawi y descubrieron no asociación entre el AUC de la rifampicina y las variantes de SLCO1B1. E En adición a su relevancia en el tratamiento de drogas antituberculosis, hay evidencia del efecto de los polimorfismos de este gen relacionados a la farmacocinética alterada de otros fármacos, tal es el caso de la repaglinida y la variante 733A>G(Oshiro, C.,et.al., 2010), esta variante solo se encontró en la población de Colombia.

Discusión ADAAC El gen ADAAC presenta poca información en cuanto a sus variabilidad genética Aasociación a respuesta a farmacos  Shimizu, M. et.al.,(2012) encontraron 2 alelos, de las cuales uno (c.841G>A.c.1198T>C) fue asociado a la disminución de su actividad hidrolasa para rifampicina Se encontro la variante 841G>A, cambio aminoacídico en la posición 281(Val→ Ile). Esta variación por sí sola tuvo valores de actividad moderadamente menor o similar a aquellos con alelo normal. Esta variante posee una alta frecuencia en todas nuestras poblaciones. Siendo tambien muy frecuente entre sus poblaciones (Euro-Americanos, Afro-Americanos, Koreanos y Japoneses.)

Discusión NAT2 Gen muy polimorfico Se han descrito muchos SNPs, clasificandose en 3 fenotipos: Acetilador rapido, intermedio y lento ((Chen et al. 2006). Se encontraron 3 variantes descritas como acetiladores lentos , 1 intermedio y 4 rapidos (http://nat2pred.rit.albany.edu/) Se encontro que el alelo con mayor frecuencia fue NAT2*14, seguido de NAT2*5. Guio et al., 2015  341T>C 8 NAT2*5) alta fecuencia en España, Sur de brasil, Argentina y Egipto mientras que el alelo NAT2*14 (c.803G<A) tiene menor frecuencia Genotipo NAT2*5/*5 (acetilador lento) relacionado con riesgo de hepatotoxicidad inducida por fármacos contra tuberculosis en poblaciones Brasileñas (Teixeira et al., 2011).

Conclusiones Se encontro variabilidad genetica con respecto a los genes estudiados en las 3 poblaciones, asimismo algunos de los cuales son caracteristicos de una u otra poblacion. Algunas de estas estan relacionadas con el desarrollo de hepatotoxicidad. El estudio de estas variantes y otras en diferentes genes es de importancia para poder llegar hacia un tratamiento mas personalizado, mejroando la eficacia terapeutica y evitando la aparicion de efectos adversos.

Gracias.