Pasado, Presente y Futuro de los Anticoagulantes

ANTICOAGULANTE Sustancia endógena o exógena que interfiere o inhibe la coagulación de la sangre. Sustancias endógenas: Antitrombina Inhibidores de factores de coagulación sustancias exógenas: Heparinas no fraccionadas Heparinas de bajo peso molecular Anticoagulantes orales

Clasificación de los Anticoagulantes Inyectables Orales Inhibidores Directos del FXa Rivaroxabán Apixaban Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPMs) Enoxaparina Nadroparina Dalteparina Bemiparina Tinzaparina Inhibidores Indirectos del FXa Antagonistas Vitamina K warfarina Acenocumarol (sintrom) Inhibidores Directos de la Trombina (IDTs) Ximelagatrán Dabigatran Fondaparinux Idrabiotaparinux 3

La evolución de las drogas anticoagulantes Current methods of thromboprophylaxis 2008 2004 2002 1990s Inhibidor directo Xa oral 1980s Inhibidores directos de trombina orales Inhibidor indirecto Xa 1940s Inhibidores directos de la trombina 1930s Heparina de bajo peso molecular Antagonistas vitamina K Heparina Xa Los agentes anticoagulantes han evolucionado durante los últimos 80 años. Los medicamentos han sido dirigidos a blancos más específicos dentro de la cascada de la coagulación. El objetivo ha sido desarrollar agentes capaces de dirigirse específicamente a factores y enzimas que participan más directamente en la coagulación, produciendo idealmente menos efectos que disparen el mecanismo de retroalimentación. IIa ATIII + Xa IIa ATIII + Xa + IIa II, VII, IX, X ATIII + Xa + IIa 4

…un anticoagulante ideal debe ser aquel que…. Uso adecuado en el paciente hospitalizado y no hospitalizado Administración oral Predecible Eficacia y seguridad en la coagulación desde la primera dosis hasta la suspensión Amplia ventana terapéutica Margen de seguridad amplio Dosis fija Dosis fija para todos los pacientes, sin necesidad de ajustar dosis No monitoreo No necesidad de monitoreo de la coagulación , disminuye costos al hospital, no laboratorio, no visitas médicas, no desplazamiento del paciente y su familia Bajo riesgo de interacción con meicamentos, no ajuste de la dieta Generalmente sin dieta y sin interacción con medicamentos

Anticoagulante Ideal versus terapia actual Oral Respuesta predecible Dosis Fija No Monitoreo Coagula-ción No interacciones significativas con alimento/ drogas rápido inico de acción No HIT IDEAL  HBPM Heparina Fondaparinux Warfarina None of the available anticoagulant agents meet the criteria of an ideal anticoagulant LMWHs: require injection and carry a risk of heparin induced thrombocytopenia (HIT). Heparin: has the same drawbacks as LMWHs but also requires frequent dose adjustments and coagulation monitoring. Fondaparinux: requires injection and has a slow onset and offset of action. Warfarin: requires frequent monitoring and dose adjustments, and interacts with numerous foods and drugs.

McLean – Descubridor de la Heparina 1916 Extracción del hígado Experimentos en perros Inhibición de la coagulación sanguínea 1928 primer uso clínico en humanos

Indicaciones principales de la heparina Prevención primaria de TEV en pacientes quirúrgicos y no quirúrgicos Tratamiento inicial de TEV Prevención secundaria prolongada de TEV en pacientes con cáncer Síndromes isquémicos coronarios agudos Hirsh et al. Chest 2004

Fraccionamiento de las heparinas hasta la síntesis química 1960 1980 HNF 15 kDa HBPM 4-6 kDa 2002 Ultra HBPM 2-4 kDa Pentasacáridos 1-7 kDa

… pero las heparinas tienen sus limitaciones Limitación consecuencias clínicas Administración parenteral Dolor en el sitio de la aplicación, inconveniente para tratamiento prolongado Puede producir osteoporosis en Tx prolongado Influencia negativa en el metabolismo óseo Es necesario el monitoreo de la cuenta de plaquetas Hirsh et al. Chest 2004

Ventajas del Fondaparinux en comparación con las heparinas Inhibición indirecta del FXa Desventajas Inyección subcutánea

Antagonistas de la Vitamina K mecanismo de acción Antagonistas de la vitamina K dependientes de la -carboxilación: Factores dependientes de la Vitamina K: II, VII, IX y X

… pero los AVK tienen limitaciones Limitación consecuencias clínicas Inicio de acción lento Requiere la administración inicial con heparinas o fondaparinux Ventana terapéutica estrecha Requiere monitoreo de rutina de la coagulación (INR) y ajuste de la dosis individual Interacción con fármacos y alimentos Fluctuaciones no predecibles del INR Ansell et al. Chest 2004

Nuevos Anticoagulantes TFPI (tifacogin) Fondaparinux Idraparinux Idrabiotaparinux Rivaroxaban Apixaban YM150 DU-176b Betrixaban LY517717 Dabigatran Ximelagatran ORAL PARENTERAL DX-9065a Xa IIa TF/VIIa X IX IXa VIIIa Va II Fibrin Fibrinogen AT APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123) TTP889 There are many targets for novel anticoagulants in the coagulation pathway: Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) bound to Factor Xa inactivates the tissue factor (TF)–Factor VIIa complex, preventing initiation of coagulation Activated protein C (APC) degrades Factors Va and VIIIa, and thrombomodulin (soluble; sTM) converts thrombin (Factor IIa) from a procoagulant to a potent activator of protein C Fondaparinux and idraparinux indirectly inhibit Factor Xa, requiring antithrombin (AT) as a cofactor Direct (AT-independent) inhibitors of Factor Xa include rivaroxaban (BAY 59­7939), LY517717, YM150 and DU-176b (all orally available), and DX-9065a (intravenous) Oral, direct thrombin inhibitors include ximelagatran (now withdrawn) and dabigatran Weitz JI & Bates SM. New anticoagulants. J Thromb Haemost 2005;3:1843–1853 , J Thromb Haemost 2005 14

Anticoagulantes Heparina No Fraccionada AT AT Xa AT IIa Heparina de Bajo Peso Molecular AT AT IIa AT Xa Fondaparinux, Idraparinux Xa AT AT AT Rivaroxabán Xa IIa Dabigatrán

Xa IIa Iniciación de la Hemostasia AT Inhibición Indirecta Heparinas Fondaparinux AT Inhibición Indirecta Xa HNF > HBPM Inhibición Directa Fxa Rivaroxabán Apixabán AT IIa Fibrina Inhibición Directa FIIa Dabigatrán

Inhibidores Directos de la Trombina Funciones de la Trombina PC Fibrinógeno Fibrina PCa TM FvW IIa VIII TM TAFI VIIIa TAFIa Va V XIIIa XIII XI XIa plaquetas

IDT Características de los IDT VO Tienen ventaja con los inhibidores indirectos de la trombina (heparina) Los IDT pueden interaccionar con la trombina en su forma libre como en la unida a la fibrina Los IDT no se unen a las proteínas del plasma Son independientes de la antitrombina Tienen una respuesta predecible Gross PL y Weitz JI. Thromb Vasc Biol 2008; 28:380-386

Inhibidores del Factor Xa Fármaco Vía Administración Inhibición Del F.Xa Frecuencia Administración Fondaparinux SC Indirecta 18 – 24 hrs Idrabiotaparinux 7 días Rivaroxabán Oral Directa Diaria Apixabán Diaria 2 x día LY 517717

Comparación de los inhibidores del FXa Indirectos: Mecanismo Inhibitorio a través de la AT Mecanismo de Acción Fxa libre Unión Reversible Directos Mecanismo Inhibitorio Independiente de la AT, es directo Mecanismo de Acción Fxa libre y el unido a la fibrina Unión Reversible Sem Thromb Haemost 2008; 20;39

Importancia de inhibir al Factor Xa Una molécula de factor Xa que se inhibe evita la generación de 1,000 moléculas de trombina IIa IIa IIa IIa X IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa Xa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa X IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa

Importancia de inhibir al Factor Xa Una molécula de factor Xa que se inhibe evita la generación de 1,000 moléculas de trombina IIa IIa IIa IIa X IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa Xa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa X IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa IIa R IIa = Trombina IIa

Rivaroxabán: inhibidor directo del factor Xa por vía oral Una vez al día Vía Oral Farmacocinética y farmacodinamia predecible Rápido inicio de acción Bajo potencial interacción con drogas No requiere monitoreo Inhibe la actividad del Factor Xa libre y unido a fibrina y la actividad de la protrombinasa Inhibe la generación de trombina No efecto directo sobre la agregación plaquetaria Rivaroxabán unión directa al sitio activo del Factor Xa Rivaroxaban is a novel, oral, direct Factor Xa inhibitor1 Rivaroxaban potently inhibits Factor Xa (Ki 0.4nM) with a >10,000-fold greater selectivity for Factor Xa than for other related serine proteases Rivaroxaban has high oral bioavailability and a rapid onset of action (2–4 hours) Rivaroxaban has predictable dose-proportional pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) in healthy subjects, and showed no evidence of accumulation after multiple dosing2 The predictable PK and PD of rivaroxaban suggest that no coagulation monitoring should be required. In support of this, no coagulation monitoring was required in the clinical studies of rivaroxaban Studies in healthy subjects showed that rivaroxaban had no clinically relevant interactions with acetylsalicylic acid or naproxen.3,4 Phase I studies demonstrated that the pharmacology of rivaroxaban was not affected by age, gender or weight to a clinically relevant degree, suggesting that fixed dosing should be possible for all patients5,6 1. Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514–521. 2. Kubitza D et al. Eur J Clin Pharmacol 2005;61:873–880. 3. Kubitza D et al. J Clin Pharmacol 2006;46:981–990. 4. Kubitza D et al. Br J Clin Pharmacol 2007;63:469–476. 5. Kubitza D et al. J Clin Pharmacol 2007;47:218–226. 6. Kubitza D et al. Blood 2006;108:Abstract 905. Roehrig et al. 2005; Perzborn et al., 2005; Kubitza et al., 2005; 2006; 2007 23

RECORD, estudios fase III: diseño de los estudios Doble ciego F O L W U P S U R G E Y Rivaroxabán 10 mg/día Venografia bilateral obligatoria 6–8 horas post-cirugía R O 12–24 horas post-cirugía# Enoxaparina Tarde antes de la cirugía* Día 1 Ultima dosis, un día antes de la venografía Estudio Rivaroxabán duración Tx (semanas) Enoxaparina duración Tx (mg); (semanas) RTC 5 40 /día RTR 2 30 c/12 hrs Randomized, multinational, double-blind, double-dummy trials Patients undergoing elective THR/TKR were randomized to receive double-blind, once daily, oral rivaroxaban 10 mg 6-8 hours after surgery or the relevant enoxaparin regimen: RECORD1, 2 and 3: enoxaparin initiated 12 hours before surgery and restarted 6 to 8 hours after wound closure RECORD4: enoxaparin initiated 12-24 hours after surgery Patients received the last dose of study medication on the day before mandatory, bilateral venography: RECORD1 and 2: day 35±4 RECOD3 and 4: day 13±4 Patients were followed up for 30 (+5) days after the last dose of study medication Major exclusion criteria: Active bleeding or high risk of bleeding Significant liver disease Anticoagulant therapy that could not be stopped Use of HIV-protease inhibitors Severe renal impairment (creatinine clearance <30 mL/min) *RECORD1, 2 and 3, #RECORD4 12-24 horas post-cirugía; ‡seguido de placebo oral por 3 sem 24

Estudios RECORD 1-4 Resultados de Eficacia: TEV Total Pacientes Rivaroxabán Enoxaparina RRR % Valor p RECORD 1 4,541 1.1 3.7 70 <0.001 RECORD 2 2,509 2.0 9.3 79 RECORD 3 2,531 9.6 18.9 49 RECORD 4 3,148 6.9 10.1 31 0.012

Características Farmacológicas de los Anticoagulantes Fármaco Dosis Monitoreo VM (hrs) Dep Renal (%) AVK Ajuste INR VO 1xdía INR 2-3 40 HBPM 1xdía o 2xd No 4-7 40-70 Idrabiotaparinux 1xsem 7 d Inhib D FXa 1xd o 2xd VO 9-14 25-40 Inhib D FIIa 2xd 7-14 80

Nuevos anticoagulantes: Eventos adversos Hemorragia Hepatotoxicidad Eventos cardiovasculares

Hemorragia mayor con los nuevos anticoagulantes: Resumen No hubo diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de eventos hemorrágicos asociado con el uso de nuevos anticoagulantes, incluso en diferentes indicaciones en investigación Excepto para la prevención de TEV posterior en pacientes que reciben fondaparinux.

Rivaroxabán, Eventos Cardiovasculares RECORD 1-4 1.25 1.0 Enoxaparina 39 eventos 0.75 Frecuencia de eventos acumulativos (%) Day 1 = day of surgery 0.5 Rivaroxaban 30 eventos 0.25 10 20 30 40 50 60 70 There was no excess of adjudicated cardiovascular events in the rivaroxaban compared with the enoxaparin group Tiempo cirugía (días) Número de sujetos en riesgo Rivaroxaban 6,183 5,986 5,850 5,828 5,582 3,321 3,118 712 Enoxaparin 6,200 5,960 5,825 5,790 5,567 3,307 3,116 771 Safety population, n=12,383

Compuesto de muerte, IM, EVC, TEV sintomático y Hemorragia mayor Duración total del estudio RECORD 1-4 (tratamiento y seguimiento) 3.0 Enoxaparina 139 eventos 2.5 HR=0.69 (95% CI 0.53–0.89) p=0.004 2.0 Frecuencia de eventos acumulativo (%) Day 1 = day of surgery 1.5 Rivaroxaban 96 eventos 1.0 0.5 *Post hoc analysis; safety population, n=12,383 MI, myocardial infarction The Kaplan–Meier curve shows the event rate over time (during treatment and follow-up) for the composite of all major clinical outcomes (death, myocardial infarction, stroke, symptomatic VTE and major bleeding) in the total study duration pool Major bleeding excluded surgical-site bleeding This outcome occurred in 139/6,200 (2.2%) patients in the enoxaparin group and 96/6,183 (1.6%) patients in the rivaroxaban group There was a 31% reduction in the risk of the primary outcome with rivaroxaban compared with enoxaparin (HR=0.69, 95% CI 0.53–0.89; p=0.004) The curves for rivaroxaban regimens and enoxaparin regimens separated early and the degree of separation continued to increase over time 10 20 30 40 50 60 70 tiempo posterior cirugía (días) Número de sujetos en riesgo Rivaroxaban 6,183 5,959 5,813 5,788 5,545 3,304 3,103 704 Enoxaparin 6,200 5,915 5,774 5,735 5,512 3,277 3,089 764

Medicina Basada en Evidencias Inhibir Xa versus inhibir IIa ¿Qué es mejor?

¿Porqué inhibir al Factor Xa es un blanco atractivo como anticoagulante? Estrategia anticoagulante Factor Xa punto clave en la iniciación y sobretodo en la fase de amplificación Cada molécula de Factor Xa genera aproximadamente 1000 moléculas de trombina Previene la “Bomba de Trombina” Estudios in vitro demuestran que la inhibición de Xa tiene una ventana terapéutica más amplia que IIa (Esmon y cols) Reduce la generación de trombina La inhibición del factor Xa tiene más potencial antitrombótico No hay estudios que comparan inhibidores directos de Xa vs IIa ¿Porqué es más efectivo Xa versus IIa? Factor Xa has a critical role in the process of coagulation: Factor Xa and thrombin are the only components of the coagulation pathway common to the extrinsic and intrinsic pathways of activation. Factor Xa is the primary site of amplification in the coagulation cascade: one molecule of Factor Xa results in the generation of more than a 1000 molecules of thrombin. Theoretically, therefore, inhibition of Factor Xa provides a more powerful means of controlling fibrin formation than does inactivation of thrombin. There is an observed increase in efficacy of heparin-based anticoagulants as their selectivity for Factor Xa increases. LMWHs have a higher ratio of Factor Xa-to-thrombin inhibition (the actual ratio is specific to each LMWH) than UFH. Fondaparinux, inhibits Factor Xa and not thrombin. The superior efficacy of LMWHs over UFH for the prevention of VTE after orthopaedic surgery, and of fondaparinux over LMWHs, has been demonstrated in numerous large-scale randomized studies. However, another possible explanation for this observation may be provided by nonspecific binding of heparin-based anticoagulants to plasma proteins, which occurs to a lesser extent with LMWH than UFH, and not at all with fondaparinux. Inhibition of Factor Xa should achieve effective anticoagulation by inhibiting thrombin generation, while allowing existing thrombin to continue its vital role in primary haemostasis. The only known functions of Factor Xa are to promote coagulation and inflammation; therefore, disruption of Factor Xa is less likely to have pleiotropic effects outside the coagulation pathway than inhibition of thrombin. Factor Xa activates clotting over a wider concentration range than thrombin, suggesting that Factor Xa inhibitors will have a wider therapeutic window than direct thrombin inhibitors. Reference Turpie AGG. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2007;27;1238–47

Nuevos anticoagulantes El FXa puede ser el mejor blanco para bloquear la coagulación más que la trombina  El FXa tiene menos funciones que la trombina  Tiene una mayor ventana terapéutica que la trombina (separación de eficacia y hemorragia), in vitro  Los inhibidores de la trombina se han asociado con rebote en la generación de trombina- no hay evidencia con los inhibidores del FXa La eficacia de los anticoagulantes basados en la heparina mejora cuando la selectividad del factor Xa incrementa: HNF < HBPM < fondaparinux

HNF inhibe Xa=IIa HNF < HBPM HBPM inhibe Xa>IIa (4:1) HBPM<Fondaparinux Fondaparinux inhibe ind Xa Rivaroxabán inhibe dir Xa Rivaroxabán > HBPM Dabigatrán inhibe dir IIa Dabigatrán = HBPM Dabigatrán < HBPM con dosis más altas