Dr. Fernando Arias M. Facultad de Medicina Universidad del Azuay HORMONAS DEL OVARIO Dr. Fernando Arias M. Facultad de Medicina Universidad del Azuay

GONADARCA PUBERAL La maduración de la amígdala cerebral erradica la inhibición del núcleo arcuado del hipotálamo, lo que permite que se produzca GnRH en pulsos. GnRH estimula a FSH y LH → ↑ estrógenos. Los estrógenos causan desarrollo de las mamas, distribución de la grasa y crecimiento acelerado que termina con el cierre epifisario óseo. Un año después se inician los ciclos menstruales, anovulatorios al inicio y luego normales.

Interrelaciones hormonales

El ciclo menstrual

TRASTORNOS OVÁRICOS Y AMENORREA Cambios emocionales y ambientales. Bulimia, anorexia nerviosa y ejercicio intenso. Hipotiroidismo, prolactinomas. Síndromes y tumores que producen excesivas cantidades de andrógenos desde las glándulas suprarrenales u ovarios Neoplasias del ovario: de las células de Leydig, estrogénicas de la granulosa y arrenoblastomas.

Biosíntesis de los estrógenos Pregnenolona:fase folicular Progesterona: fase lútea Androstenediona

Biosíntesis y metabolismo de los estrógenos

HORMONAS SEXUALES

ESTRÓGENOS Estradiol (17β estradiol, E2), es el estrógeno endógeno + importante y se produce en el ovario. Estrona (E1) y estriol (E3) se forman en el hígado y tejidos periféricos. En el embarazo, la glándula suprarrenal fetal secreta andrógenos que son aromatizados a estriol en la placenta, va a la sangre y luego a la orina. Analizar los estrógenos urinarios es importante.

FARMACOCINÉTICA El estradiol se une a SHBG en el plasma y se convierte en estrona y estriol en el hígado. La absorción en el tubo digestivo es buena. Los estrógenos naturales son metabolizados con rapidez en el hígado, los sintéticos se degradan lentamente: metabolitos conjugados. Absorción por la piel y mucosas es buena y se evitan los efectos adversos.

ERE: elemento de respuesta a estrógenos SHBG ERE: elemento de respuesta a estrógenos

EFECTOS FARMACOLÓGICOS Antes de la pubertad estimulan el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios. Administrados cíclicamente a mujeres adultas inducen un ciclo menstrual artificial y se utilizan como anticonceptivos. Durante la menopausia o después de ésta previenen los síntomas menopáusicos y se usan como parte del tratamiento de la osteoporosis.

EFECTOS FISIOLÓGICOS Maduración femenina. Desarrollo proliferativo del endometrio. Inducen la síntesis de receptores de progesterona. Estimulan los componentes centrales del estrés: producen CRH y ↑ actividad del sistema simpático. Sensación de bienestar en la menopausia. Sale líquido intravascular al intersticio → edema → retención compensatoria de sal y agua en el riñón.

EFECTOS METABÓLICOS Y CV Mantienen la función normal de piel y vasos. Promueven la apoptosis del osteoclasto. ↑ la producción de tejido adiposo de la leptina. ↑ CBG, TBG, SHBG, transferrina y sustrato de renina. ↑ HDL, ↓ LDL y colesterol total, ↑ TGL.

EFECTOS EN LA COAGULACIÓN Potencian la coagulabilidad de la sangre: Aumentan la producción de fibrinógeno, factores de la coagulación II, VII, IX, X y plasminógeno. Disminuye la antitrombina III. Disminución de la adhesividad plaquetaria.

USOS CLÍNICOS Hipogonadismo o insuficiencia ovárica primaria: Síndrome de Turner: 0,3 mg de estrógenos conjugados o 5 a 10 ug de etinilestradiol en días 1 a 21. Se añade una progestina luego del primer sangrado uterino. Menopausia: tratar los sofocos, sequedad vaginal y conservar la masa ósea: TRH en mujeres histerectomizadas. TRH: Terapia de Reemplazo Hormonal

USOS CLÍNICOS Anticoncepción. Hirsutismo: suprimir la secreción ovárica de andrógenos. Dismenorrea intratable. Sangrado uterino. Acné. Cáncer de próstata (paliativo).

EFECTOS ADVERSOS Generales: Tromboembolismo y/o IAM: Riesgo de cáncer: Náusea, dolor de mamas, hiperplasia endometrial, aumento del riesgo de colestasis y colelitiasis, migraña. Tromboembolismo y/o IAM: Se suspende un mes antes de una cirugía programada. Riesgo de cáncer: Endometrial por lo que se debe añadir progestina. Cáncer de mama. IAM: infarto agudo de miocardio

EFECTOS ADVERSOS RR=1,25 en uso prolongado. Ca de mama: 10% de incidencia Añadir progesterona no confiere protección EFECTOS ADVERSOS RR= riesgo relativo

CONTRAINDICACIONES Neoplasias dependientes de estrógenos. Sangrado genital no diagnosticado. Enfermedad hepática. Antecedentes tromboembólicos. Fumadores crónicos.

PROGESTINAS La hormona endógena es la progesterona. Medroxiprogesterona, noretisterona, noretindrona: sintéticas. Desogestrel (carente de efectos androgénicos y antiestrogénicos). Mecanismo de acción es similar al de esteroides. Estrógenos ↑ síntesis receptores de progesterona. Progesterona ↓ síntesis receptores de estrógenos.

PROGESTERONA Es la progestina más importante. Es un precursor de los estrógenos, andrógenos y corticoesteroides. Se sintetiza en el ovario (cuerpo amarillo), testículos y glándulas suprarrenales. Se sintetiza en grandes cantidades en la placenta durante el embarazo.

Vías principales de biosíntesis de corticoides Progesterona

EFECTOS Estimula la actividad de LPL → ↑ depósito graso. ↑ concentraciones basales de insulina, ↑ excreción urinaria de nitrógeno y glucogenogénesis. Inhibición competitiva con la aldosterona. Aumento de temperatura corporal. ↑ de respuesta ventilatoria al CO2 → ↓ PaCO2. Desarrollo alveololobulillar del aparato secretor de la mama. Fase secretoria endometrial en el ciclo menstrual.

USOS CLÍNICOS Anticoncepción: Píldora combinada con estrógenos. Píldora sola. Como método inyectable o implantable. DIU. TRH combinada con estrógenos en mujeres que tienen útero para prevenir la hiperplasia y cáncer de endometrio.

USOS CLÍNICOS Endometriosis. Tratamiento de 2da o 3ra elección en cáncer de mama, endometrio y renal. Sangrado uterino disfuncional: hemorragia uterina por supresión. Dismenorrea (solo en forma de DIU). Supresión de la lactación posparto.

EFECTOS ADVERSOS Aumento de la presión arterial. ↓ de HDL y  de LDL. Intolerancia a la glucosa. Sangrado uterino por supresión. Androgénico: (hirsutismo y acné) Antiestrogénico: bloquea los cambios en los lípidos.

EFECTOS ADVERSOS Y CONTRAINDICACIONES Progesterona combinada con estrógenos en TRH en mujeres posmenopáusicas podría aumentar el riesgo de cáncer de mama comparado con mujeres que usan solo estrógenos. Efectos androgénicos débiles: Edema, ↑ peso, depresión, ↓ libido, síntomas premenstruales, ciclos irregulares, tromboembolia.

MENOPAUSIA Amenorrea de 6 a 12 meses y FSH > 30 mU/mL. Síntomas de sofoco, diaforesis y sequedad vaginal. Cambios en los lípidos: ↑ Col T y LDL. No hay cambios en concentraciones de HDL y TGL. ↓ de los receptores de LDL. Osteoporosis, pelo de distribución androgénica. Oligomenorrea: menstruaciones pasados los 40 días del ciclo, o menos de 9 períodos menstruales en un año.

Rol de los medicamentos para TRH La decisión de tratar depende de los factores de riesgo CV, cáncer de mama y endometrio. Los estrógenos se pueden utilizar para alivio de los síntomas de la menopausia. Para tratar la resequedad vaginal se debe usar estrógenos tópicos: gel lubricante o vía vaginal. TRH: Terapia de Reemplazo Hormonal

Rol de los medicamentos para TRH El tratamiento prolongado y sistémico con estrógenos solos y conjugados ↑ el riesgo de cáncer endometrial, por lo que se añade un progestágeno (excepto en histerectomizadas). A pesar de que se añada un progestágeno, no se puede excluir por completo el riesgo de cáncer de endometrio.

Rol de los medicamentos para TRH La asociación de estrógenos y progestágenos aumenta el riesgo de cáncer de mama (estudio WHI). La TRH no está indicada para prevención primaria o secundaria CV o cerebrovascular. Hay aumento de la incidencia de AVC y tromboembolismo con la TRH. Estudio WHI: Woman Health Initiative

Rol de los medicamentos para TRH La tibolona es un esteroide con propiedades progestágenas que ↑ el riesgo de cáncer de mama y endometrio, tromboembolismo yAVC. La combinación de ciproterona con estrógeno no es superior a otros tratamientos para los síntomas de la menopausia. Estudio WHI: Woman Health Initiative

Los estrógenos  la frecuencia de fracturas de cadera. Los estrógenos  la resorción ósea pero no tienen efecto en la formación de hueso. Los estrógenos  la frecuencia de fracturas de cadera. El tratamiento con estrógenos debe comenzar hasta 2 a 3 años en la menopausia, antes si es posible Beneficios de la TRH El tratamiento con estrógenos restablece la retro-estimulación hipotalámica de secreción de NA y esto  la frecuencia de los sofocos. El tratamiento con estrógenos revierte la atrofia posmenopáusica de vulva, vagina, uretra y trígono vesical.

FARMACOS PARA TRH Estrógenos por vía vaginal: estriol en óvulos (Colpoestriol) o crema (Ovestin) 2 veces/semana. Estrógenos vía transdérmica: estradiol en parche: una aplicación semanal (Climaderm, Lindisc) Estrógenos conjugados sintéticos: crema (Estermax) y tabletas (Premarin) Fitoestrógenos: isoflavonas de soja en cápsulas (Simpause, Climasoy). Los fitoestrógenos son de origen vegetal y se desconoce su seguridad a largo plazo, especialmente en el cáncer de mama.

FARMACOS PARA TRH Asociación de estrógenos y progestágenos VO: Estradiol con gestodeno (Avaden), con noretisterona (Cliane) y con norgestrel (Progyluton) Asociación de estrógenos y progestágenos IM: Estradiol valerato + prasterona (Gynodian depot) Asociación estrógenos y progestágenos vaginal: Estriol + progesterona + bacilos de Doderlein. Estradiol valerato + ciproterona tableta (Climene). Tibolona tableta (Livial). La tibolona es un esteroide con propiedades progestágenas que aumenta el riesgo de tromboembolismo, AVC y cáncer de mana y endometrio.

POSOLOGIA ORAL El primer comprimido se toma el primer día del ciclo (si hay menstruaciones) o en cualquier momento si no las hay o son irregulares. Se toma el estrógeno por 28 días y se añade el progestágeno los últimos 14 días y se produce una pseudo-menstruación. Dependiendo de la formulación la administración es continua o hay una pausa de 7 días entre ciclos.

OTRAS HORMONAS OVÁRICAS Testosterona (< 200 ug/d), androstenediona y DHEA. La testosterona causa crecimiento del vello y estimulación de la libido. El exceso de testosterona produce hirsutismo y amenorrea.