QUIMICA BIOLOGICA LBM, IA y LCyTA Bolilla 6 (IA y LCyTA): Macronutrientes. Lípidos. Digestión y absorción. Rol como nutrientes. Resíntesis intestinal de triglicéridos. Metabolismo de lípidos. Transporte de lípidos. Rol de las lipoproteínas. Composición química y funciones. Oxidación de ácidos grasos saturados. Carnitina. Activación, beta oxidación, distintas etapas. Oxidación de los ácidos grasos insaturados y con numero impar de átomos de carbono. Balance energético. Formación de cuerpos cetónicos. Oxidación peroxisómica de ácidos grasos. … BOLILLA 6 (LBM): LIPIDOS. Digestión y absorción de lípidos. METABOLISMO DE LIPIDOS: Transporte de lípidos en el sistema circulatorio. Lipoproteínas. Composición. Apolipoproteínas. Metabolismo de los quilomicrones, de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y de baja densidad (LDL). Lipoproteína (a) y riesgo de ateroesclerosis. Metabolismo de las lipoproteínas de alta densidad (HDL). Degradación metabólica de los lípidos: hidrólisis de los triglicéridos por lipasas dependiente de AMPc. OXIDACION DE ACIDOS GRASOS: saturados e insaturados de número par de átomos de carbono (beta-oxidación). Regulación de la utilización de sustrato. … 1

Funciones de los lípidos en el organismo MACRONUTRIENTES: LIPIDOS Funciones de los lípidos en el organismo Fuente de reserva energética (Triglicéridos) Componentes de membranas (Fosfolípidos y Colesterol) Reguladores Biológicos (hormonas esteroideas) Pigmentos (retinol, carotenos) Cofactores (vitamina K) Detergentes (ácidos biliares) Transportadores (dolicoles) Mensajeros celulares (eicosanoides, derivados de fosfatidil inositol) Ancladores de proteínas Al igual que los carbohidratos, los lípidos se componen de carbono, hidrógeno y oxígeno, la diferencia radica en que la cantidad de hidrógeno es superior a la cantidad de átomos de oxígeno, confiriendo a estos compuestos propiedades químicas distintas. Los lípidos o grasas son insolubles en agua y constituyen una fuente de energía muy eficiente, ya que proporciona el doble de la energía de los carbohidratos y las proteínas. La importancia biológica de los lípidos radica en ser compuestos que sirven para regular la temperatura corporal y que funcionan como reserva energética. Los animales sólo pueden almacenar pequeñas cantidades de carbohidratos, por eso, los que no se pueden almacenar en el hígado en forma de glucógeno, se transforman en grasas y se almacenan en el tejido adiposo. El tejido adiposo actúa como una capa aislante térmica y como sustancia de reserva energética muy importante en todos los animales y el hombre. Los lípidos se clasifican en dos grupos: 2

Clasificación de los lípidos I - Simples: ácidos grasos libres, grasas neutras y ceras. - Compuestos: fosfolípidos, glicolípidos y lipoproteínas. Saponificables - Vitaminas liposolubles (A, D, E, K). - Esteroles: colesterol, ácidos biliares, hormonas esteroideas como los estrógenos, la progesterona, la testosterona. No saponificables

Clasificación de los lípidos II

Clasificación de los lípidos III

Ácidos grasos   Los ácidos grasos saturados varían en composición de 4 a 26 átomos de carbono. Nombre común Nombre científico Fórmula condensada Fórmula extendida Butírico Butanoico CH3(CH2)2COOH CH3-CH2-CH2-COOH Caproico Hexanoico CH3(CH2)4COOH CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH Caprílico Octanoico CH3(CH2)6COOH CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH Cáprico Decanoico CH3(CH2)8COOH CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH Láurico* Dodecanoico CH3(CH2)10COOH CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH Mirístico* Tetradecanoico CH3(CH2)12COOH CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH Palmítico* Hexadecanoico CH3(CH2)14COOH CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH Esteárico* Octadecanoico CH3(CH2)16COOH CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH Araquídico Eicosanoico CH3(CH2)18COOH CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH * Ácidos grasos saturados presentes en los alimentos.

Los ácidos grasos insaturados poseen dobles ligaduras en su cadena y tienen gran actividad química puesto que se hidrolizan y oxidan fácilmente. Los siguientes son los ácidos grasos insaturados más comunes en los alimentos de origen vegetal y pescados. Nombre común Nombre científico Fórmula condensada Fórmula extendida Oleico Octadeca-9-enoico, C18:1ω9, o cis-9-octadecenoico C15H29COOH CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH Linoleico Octadeca-9:12-dienoico, C18:2ω6, o cis-9,12-octadecadienoico CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH Linolénico Octadeca-9:12:15-trienoico, C18:3ω3, o cis-9,12,15-octadecatrienoico CH3-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-COOH

Lípidos compuestos- Triglicéridos o grasas neutras Principal constituyente de las grasas de los alimentos de origen animal donde: R= ácidos grasos saturados y/o insaturados

Esteroles- Colesterol

Los lípidos presentes en los alimentos se encuentran generalmente en mayor concentración en aceites, manteca, yema de huevo. En general están presentes como triglicéridos (grasas neutras), ácidos grasos y sus derivados, fosfolípidos, esteroles y vitaminas liposolubles.

Esquema General de la Digestión Lipídica LIPIDOS DE LA DIETA: Triglicéridos, Fosfolípidos y Colesterol, Vitaminas liposolubles (A, D, E, K) Enzimas Digestivas LIPOLISIS Glicerol Monoacilglicéridos Ácidos grasos de cadena media y corta Sales Biliares ABSORCION

Digestión y Absorción de lípidos Lipasa salival (muy poca actividad) Lipasa gástrica (10-30 % de TG) Hormonas (Secretina, Colecistoquinina ). Sales biliares Lipasa pancreática Estearasas Fosfolipasas Fosfatasas

Función de las sales biliares Actúan como detergentes Disminuyen la tensión superficial emulsión de grasas  formación de partículas coloidales MICELAS Favorecen la acción de la lipasa Favorecen la absorción de vitaminas

Sales biliares y emulsión de grasas Acido cólico Fase hidrofóbica Fase hidrofílica Asociac. con TG SALES BILIARES MICELAS Sales biliares Lipasa pancreática Triacilglicerol Digestión lipasa ACIDO GRASO Colipasa: Péptido que forma complejo con lipasa

Enzimas Digestivas a- lipasa : Ataca uniones éster de posición 1 y 3 de los TG dejando monoglicéridos esterificados en 2. Fosfolipasa A2: Actúa sobre el C 2 de fosfolípidos. Fosfatasa: Hidroliza unión fosfato de lisolecitina. Colesterol esterasa: Actúa sobre ésteres de colesterol.

Hidrólisis de Triglicéridos por acción de la lipasa pancreática HO C (CH2)n O CH3 O CH3 (CH2)n H C Triglicéridos C H (CH2)n O CH3  H3   CH2OH Lipasa Pancreática pH 6-7 Grasos Libres Ácidos HO (CH2)n O CH3 C Monoglicéridos Insolubles en micelas Solubles en micelas

Digestión de Fosfolípidos Fosfolipasa A2 Esterasa Fosfatidilcolina (Lecitina) Fosfatasa

Los aceites contienen una considerable cantidad de ácidos grasos insaturados, como los ácidos OLEICO Y LINOLEICO, que tienden a ser líquidos a temperatura corporal y se absorben con relativa facilidad. Mientras que los lípidos que contienen mayoritariamente ácidos grasos saturados, como los ácidos PALMÍTICO Y ESTEÁRICO, se digieren y absorben más lentamente. Menos del 10% de los triglicéridos originales permanecen sin hidrolizar.

Atraviesan la membrana del enterocito por difusión simple Absorción de lípidos EN YEYUNO e ILEON POR DIFUSION PASIVA AC.GRASOS LIBRES MONOGLICÉRIDOS Atraviesan la membrana del enterocito por difusión simple MICELAS: Monoglicéridos AG de cadena larga Colesterol Vitaminas liposolubles Ac. Grasos de Cadena larga: Existirían proteínas de membrana que los fijan y transportan.

Absorción de los productos de la digestión de Triglicéridos ESPACIO INTERSTICIAL LUMEN DHAP Glicólisis Glicerol TK Acil-CoA AG AG >10C TG 2 MAG 2 MAG Linfa QM QM Ac.Grasos Ac. Grasos < 10 C < 10 C Vena porta TK: tioquinasas o Acil CoA sintetasas

Biosíntesis de Triglicéridos en el enterocito - Activación de los ácidos grasos Acil-CoA Tioquinasa ATP AMP + PPi O O R-CH2–C-O- + CoA-SH R-CH2–C~S-CoA = - Re-síntesis de TG R-CH2–CO~S-CoA R-CH2–CO~S-CoA Acil transferasa Acil transferasa

Otra vía de biosíntesis de Triglicéridos Ac. Fosfatidico fosfatasa Acil transferasa Triacilglicerol Pi R1-CH2–CO~S-CoA Acil-CoA GLU VG GLICEROL GQ ATP ADP R1-CH2–CO~S-CoA Acil-CoA R2-CH2–CO~S-CoA Acil-CoA

Destino de los lípidos absorbidos en el intestino Ácidos grasos de cadena corta (6-10 C) Albúmina - Ácidos grasos de cadena larga (12-18 C) Re-síntesis de TG QM Sangre HÍGADO Linfa TEJIDOS

Transporte de TG y otros lípidos hacia la circulación Quilomicrón

Los Quilomicrones NO son las únicas lipoproteínas, NI las células intestinales las únicas que sintetizan lipoproteínas. Además de los quilomicrones existen otras lipoproteínas que se sintetizan u originan en otros tejidos: Lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) HIGADO Lipoproteína de densidad intermedia (IDL) SANGRE Lipoproteína de baja densidad (LDL) SANGRE Lipoproteína de alta densidad (HDL) HIGADO E INTESTINO

COMPONENTES DE UNA LIPOPROTEINA Proteína Fosfolípidos Colesterol libre Esteres de Colesterol Triacilglicéridos

>> TG exógenos (intestinales) >> TG endógenos (hepáticos) <TG >> CE >> CL y FFL

Origen y funciones de las lipoproteínas Tipo Origen Función principal QM Intestino Transporte de triglicéridos de la dieta. Residuos de QM Plasma Liberación de lípidos de la alimentación en el hígado. VLDL Hígado Transporte de los triglicéridos desde el hígado a otros tejidos. IDL Primer producto formado por el catabolismo de las VLDL. LDL Producto final del catabolismo de las VLDL ricas en colesterol esterificado. HDL Hígado, intestino Eliminación del exceso de colesterol de tejidos y LP.

>> TG exógenos (intestinales) >> TG endógenos (hepáticos) <TG >> CE >> CL y FFL Apo B48 Apo AI-IV, Apo E Apo CII Apo B100 Apo E Apo B100 Apo B100 Apo CII, Apo E

Apolipoproteínas Función Lipoprotein Lipasa del endotelio capilar

Metabolismo de Quilomicrones Capilares de los tejidos extra hepáticos LIPOPROTEINA LIPASA INTESTINO DELGADO TG de la dieta QM naciente HDL Ácidos grasos Glicerol remanente HIGADO - Tej. Adiposo - Miocardio - Musc. Esquelético - Gl. Mamaria lactante

REACCION DE LA LIPOPROTEIN LIPASA (LPL) HIGADO T.ADIPOSO, MUSCULAR, MAMARIO

Metabolismo de las VLDL, IDL, LDL Apo B-100 VLDL >TG Apo B-100 Apo CII VLDL >TG + HIGADO Apo CII, E Lipoproteín Lipasa TEJIDO ADIPOSO TG AG Apo E Lipasa Hepática LDL CE Apo B-100 HDL Apo E Glicerol Apo CII IDL Tg-CE Apo B-100 TEJIDO PERIFERICO

Captación del Colesterol de las LDL por endocitosis facilitada por receptor - Receptores de LDL regulables y saturables por los niveles de colesterol

Enzimas que intervienen en el metabolismo de los QM y las VLDL Pared de Cél. endoteliales LIPOPROTEIN LIPASA (LPL) + CII LIPASA HEPATICA (LH) Sinusoides hepáticos LIPASA HORMONO SENSIBLE (LHS) Tejido adiposo + Hormonas

IDL y algunas HDL

Metabolismo de las HDL LCAT (+AI) HIGADO Col libre CE E VLDL CII CETP VLDL IDL QM TG CE AI-IV CII E HDL2 L H AI-IV CII E HDL3 LCAT (+AI) HIGADO A I-IV,CII,E Intestino HDL discoide TEJIDO EXTRAHEPATICO Col libre

Enzimas que intervienen en el metabolismo de las HDL Lecitin Colesterol Acil Transferasa (LCAT) (+ AI) Células hepáticas Acil CoA Colesterol Acil Transferasa (ACAT)

Acción de la Lecitin Colesterol Acil Transferasa (LCAT) Ester de Colesterol Lecitin colesterol Acil Transferasa (LCAT) Fosfatidilcolina Lisofosfatidilcolina

Esterificación del colesterol intracelular acil CoA-Colesterol Transferasa (ACAT) Acil-CoA CoA-SH Ester de Colesterol

Bibliografia Bibliografía Complementaria 1- BLANCO A., “Química Biológica”, Ed. El Ateneo, 8a edic., Bs. As. (2007). 2- LEHNINGER, A.L., "Principios de Bioquímica", Ed. Omega, 4ª ed. (2008). 3- Docentes de Química Biológica, “QUIMICA BIOLOGICA Orientada a Ciencias de los Alimentos”, Nueva Editorial Universitaria de la Universidad Nacional de San Luis. 4- MURRAY R y col., “Bioquimica de Harper”, Ed. El Manual Moderno, 14º ed. (1997). Bibliografía Complementaria 1- CAMPBELL Y FARREL, “Bioquimica”, Thomson Eds., 4ta. Ed., (2005). 2- LIM M.Y., “ Lo esencial en Metabolismo y Nutrición”, Ed. Elsevier, 3ra. ed., Barcelona (2010).