FARMACOLOGIA COLINÉRGICA Dr. Fernando Arias M. Facultad de Medicina Universidad del Azuay

COLINOCEPTORES Receptor Nicotínico o de conducto iónico Receptor Muscarínico unido a proteína G Receptor Nicotínico o de conducto iónico

1. Síntesis de Acetilcolina (ACh) 2. La ACh ingresa a las vesículas de almacenamiento 3. La ACh es liberada VAMP TB: Toxina botulínica. CHT: Transportador de colina. ChAT: colina acetiltransferasa. VAT: transportador de la vesícula. P: péptidos. SNAP 5. La ACh se degrada 4. La ACh se une a su receptor posináptico

Hemocolinio inhibe a la colina al inhibir al CHT TB: bléfaroespasmo, estrabismo/hiperhidrosis, distonía y usos cosméticos Hemocolinio inhibe a la colina al inhibir al CHT Vesamicol inhibe al VAT VAMP TB inhibe la liberación de ACh TB: Toxina botulínica. CHT: Transportador de colina. ChAT: colina acetiltransferasa. VAT: transportador de la vesícula. P: péptidos. SNAP

COLINOMIMÉTICOS

COLINOMIMETICOS Reactivadores de la AChE: pralidoxima. Amplifican el efecto de la ACh endógena por: Acción directa: receptores posinápticos N y M que son activados por colinomiméticos directos imitando la acción de ACh y agentes bloqueantes. Acción indirecta: inhibidores de acción de AChE. Reversibles: edrofonio, fisostigmina y neostigmina. Irreversibles: ecotiopato, malatión y paratión. Reactivadores de la AChE: pralidoxima. N: nicotínicos. M: muscarínicos. AchE: acetilcolinesterasa

RECEPTORES MUSCARÍNICOS Órgano R Respuesta Ojo: M. circular del iris M. ciliar M3 Contracción – miosis Contracción – acomodación para la visión cercana Corazón: Nódulos SA y AV M2 Disminución de la conducción Pulmones: Bronquiolos Glándulas Contracción – broncoespasmo Secreción R: receptor

RECEPTORES MUSCARÍNICOS Órgano R Respuesta GI: Estómago Glándulas Intestino M3 Aumenta motilidad – dolor cólico M1 Secreción Contracción – diarrea, defecación involuntaria Vejiga Contracción (detrusor), relajación (trígono) − orinar, incontinencia Esfínteres Relajación, excepto EEI que se contrae Secreción – salivación, lagrimeo, sudor (termorregulador) Vasos sanguíneos (endotelio) Dilatación (vía EDRF del NO), los agonistas indirectos no actúan. EEI: esfínter esofágico inferior. R=receptor. EDRF: factor relajador derivado de endotelio.

RECEPTORES NICOTINICOS Órgano R Respuesta Médula adrenal NN Secreción de adrenalina y noradrenalina Ganglios autonómicos Estimulación − el efecto neto depende del predominio e inervación del SNS o SNPS: Vasos sanguíneos: contracción (solo actúa SNS). Tracto GI: aumenta motilidad y secreciones (solo actúa SNPS). Unión neuromuscular NM Estimulación de músculo esquelético

MECANISMO DE ACCIÓN M1 y M3 Acoplado a proteína Gq  Fosfolipasa C →  IP3, DAG, Ca2+ M2 Acoplado a proteína Gi  Adenilciclasa →  cAMP NN y NM Segundos mensajeros Activación (apertura) de canales de Na/K

Colinomiméticos

COLINOMIMETICOS DIRECTOS Fármaco Actividad Hidrólisis de AChE Usos clínicos ACh M y N + + + Ninguno, porque tienen vida media muy corta Metacolina M > N + Dx de hiperreactividad bronquial Pilocarpina M − Tto de glaucoma (tópico), xerostomía Betanecol Tto íleo (posoperatorio o neurogénico), retención urinaria

COLINOMIMETICOS INDIRECTOS Fármaco Características Usos clínicos Edrofonio Acción corta, amina cuaternaria (no entra al SNC) Dx miastenia gravis; usado para diferenciar miastenia de crisis colinérgica. Uso limitado. Neostigmina, piridostigmina y ambenonio Aminas cuaternarias (no entran al SNC) Tto: íleo, retención urinaria, Tto crónico de miastenia gravis, reversión de bloqueadores NM no despolarizantes (competitivo) Fisostigmina Amina terciaria (entra al SNC) Tto: glaucoma; antídoto de la intoxicación por atropina Donepezilo, tacrina Liposolubles (entra al SNC) Tto: enfermedad de Alzheimer Organofosfatos Liposolubles, inhibidores irreversibles Tto: glaucoma (ecotiofato). Usos: insecticidas y gas sarín NM: neuromusculares. La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por la presencia de anticuerpos contra los receptores nicotínicos de las uniones NM a quienes degradan.

INTOXICACION POR INSECTICIDAS Inhibidores irreversibles de acción prolongada: carbamatos y organofosfatos. Paratión paraoxón Malatión malaoxón (inactivo) (activo) humanos: lento rápido insectos: rápido lento compuestos inactivos →P450 → →P450 →

TOXICIDAD AGUDA Toxicidad muscarínica: Toxicidad nicotínica: Dumbbelss: Diarrea, incontinencia urinaria, miosis (pupilas puntiformes), bradicardia, broncoespasmo, excitación (muscular y del SNC), lagrimeo, salivación, sudoración. Toxicidad nicotínica: Excitación del músculo esquelético seguido de parálisis, excitación del SNC.

TRATAMIENTO Solución inyectable: 1 mg/1 mL Polvo para reconstituir: 1gr/frasco ampolla. Solución inyectable: 300 mg/mL No hay en el Ecuador.

TRATAMIENTO Efectos muscarínicos: Atropina cada 5 a 10 minutos hasta que las pupilas se dilaten, haya taquicardia y la piel se vuelva eritematosa y seca: Adultos: 1 – 3 mg IV o 2 mg IM. Niños: 0,01 a 0,05 mg/Kg/dosis. Hasta que la piel se ponga roja y seca, se dilaten las pupilas y haya taquicardia.

TRATAMIENTO Regeneración de la AChE: Pralidoxima (2-PAM) en infusión IV: Dosis de carga: 1-2 gr IV en 15-30 min. Repetir en 1 hora PRN y c/12h PRN. Ante el envejecimiento del organofosfato 2-PAM se usa en primeras 48 horas. 2-PAM no revierte los efectos en el SNC.

Los insecticidas envejecen en 48 horas. 1 3 2 Se remueve parte del OF (envejecimiento); el nuevo complejo es irreversible a 2-PAM El OF se fosforiliza en el lado esteárico de la AChE a un grupo serino hidroxilo Los insecticidas envejecen en 48 horas. El gas sarín lo hace en 10 minutos. OF: organofosfato La unión de 2-PAM previo al envejecimiento, restaura la AChE

TOXICIDAD CRONICA Neuropatía periférica que causa debilidad muscular y pérdida sensorial. Desmielinización que no se debe a la inhibición de AChE.

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES MUSCARINICOS

ATROPINA Es una amina terciaria, penetra al SNC. Otros antagonistas varían en sus propiedades farmacocinéticas. Produce, conforme se aumenta la dosis: ↓ secreciones, midriasis y cicloplegia, hipertermia (con vasodilatación), taquicardia, sedación, retención urinaria y constipación, excitación neurológica y alucinaciones.

INTOXICACION ATROPINICA Exageración de los efectos atropínicos. Puede durar hasta una semana. Seco como hueso, ciego como murciélago, rojo como remolacha, caliente como fiebre y loco de remate.

Tratamiento de la intoxicación atropínica Sintomático: Control de la temperatura corporal, diazepam para las convulsiones. Fisostigmina: 1 a 4 mg IV lento en adultos y 0,5 a 1 mg IV lento en niños cada 30 minutos. Contraindicado en sospecha intoxicación por ATC: aumenta la cardiotoxicidad. ATC: antidepresivos tricíclicos

OTROS FARMACOS ANTICOLINERGICOS Antihistamínicos. Antidepresivos tricíclicos (ATC). Antipsicóticos. Quinidina. Amantadina. Meperidina.

CARACTERISTICAS Y USOS CLINICOS Fármaco Usos clínicos y/o caracterísiticas Atropina Antiespasmódico, anti-secretor, manejo de la intoxicación por inhibidores de la AChE, anti-diarreico, oftalmología (pero efecto prolongado), bradicardia grave inestable: 0,5 −2,0 mg IV. Tropicamida Oftalmología (tópico) Ipratropio Asma y EPOC (no penetra al SNC), no cambia la viscosidad del moco. Escopolamina Mareo de viaje, causa sedación y bloqueo temporal de la memoria en dosis terapéutica. Uso delictivo. Benztropina, trihexifenidilo Liposoluble (entra al SNC), usado en parkinsonismo y en síntomas agudos extrapiramidales causados por anti psicóticos.

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES NICOTINICOS

ANTINICOTINICOS Bloqueadores ganglionares: Hexametonio y mecamilamina. Reducen el tono autonómico predominante. Previenen los cambios del reflejo barorreceptor en la frecuencia cardiaca. Ya no se usan clínicamente por su toxicidad. Bloqueadores neuromusculares: Usos en anestesia general.

Características del bloqueador ganglionar Efector Sistema Efecto del bloqueo ganglionar Arteriolas SNS Vasodilatación, hipotensión Venas Dilatación,  retorno venoso,  gasto cardíaco Corazón SNPS Taquicardia Iris Midriasis Músculo ciliar Cicloplegia Tracto GI  Tono y motilidad – constipación Vejiga Retención urinaria Glándulas salivales Xerostomía Glándulas sudoríparas Anhidrosis

BLOQUEADOR NEUROMUSCULAR Bloqueador no despolarizante: roncuronio. Bloqueador despolarizante: succinilcolina. Interacciones medicamentosas con el receptor de acetilcolina (ACh) en la placa final del músculo esquelético. Arriba: ACh, el agonista normal, abre el canal de sodio. Abajo a la izquierda: Los bloqueadores no despolarizantes se unen al receptor para evitar la apertura del canal. Inferior a la derecha: La succinilcolina provoca despolarización inicial (fasciculación) y luego despolarización persistente del canal, lo que conduce a la relajación muscular.

TRATAMIENTO DEL GLAUCOMA

Estructuras de la cámara anterior del ojo Estructuras de la cámara anterior del ojo. Tejidos con funciones autonómicas significativas y los receptores del SNA asociados se muestran en este diagrama esquemático. El humor acuoso es secretado por el epitelio del cuerpo ciliar, fluye al espacio frente al iris, fluye a través de la malla trabecular y sale por el canal de Schlemm (flecha). El bloqueo de los adrenoceptores β asociados con el epitelio ciliar causa disminución de la secreción del humor acuoso. Los vasos sanguíneos (no mostrados) en la esclerótica también están bajo control autonómico e influyen en el drenaje acuoso.

FÁRMACOS Bloqueadores β. Simpaticomiméticos . Análogos de las prostaglandinas. Inhibidores de la anhidrasa carbónica. Manitol. Combinaciones.

GLAUCOMA Glaucoma de ángulo abierto: Glaucoma de ángulo cerrado: Primario y secundario. Glaucoma de ángulo cerrado: Agudo o crónico (genético). Presión intraocular (PIO < 20 mm Hg): Es el equilibrio entre la formación de humor acuoso y su drenaje por el canal de Schlemm. Los β bloqueadores disminuyen la formación. Los colinomiméticos aumentan el drenaje.

GLAUCOMA DE ANGULO ABIERTO Primario: 90% de casos, personas > 50 años, raza negra, miopía, historia familiar. Causa pérdida gradual de la visión sin dolor. Secundario: Traumatismo, procesos inflamatorios, cirugías, diabetes, oclusión de la vena central de la retina.

TRATAMIENTO  la secreción de humor acuoso. β bloqueadores tópicos, acetazolamida y diuréticos afines, agonistas 2.  el drenaje de humor acuoso. Colinomiméticos (en formas secundarias), agonistas  adrenérgicos no selectivos, prostaglandinas E2 (latanoprost), marihuana. La cirugía láser y la trabeculoplastía.

GLAUCOMA DE ANGULO CERRADO Emergencia médica. Unilateral, paciente ve halos alrededor de los objetos, tiene dolor ocular progresivo, cefalea, ojo rojo, nausea y vómito. Factores precipitantes dilatación pupilar en habitación obscura, uso de midriáticos y anticolinérgicos. Hay falta de drenaje del humor acuoso.

MEDICAMENTOS QUE ↑ PIO Anticolinérgicos: ATC, IRS, antihistamínicos de 1ra generación, antiparkinsonianos. Corticoides: sistémicos o tópicos. Agentes midráticos: agonistas 1. Agentes simpáticomiméticos. Contacto local: Inhaladores β adrenérgicos, bromuro de ipratropio. ATC: antidepresivos tricíclicos. IRS: inhibidores de recaptura de serotonina

TRATAMIENTO Acetazolamida 500 mg VO/IV, luego 250 mg cada 4 horas. Manitol al 20% 1-2 gr/Kg: 250 mL en 45 minutos (20 gr en 100 mL) Pilocarpina 4% cada 15 minutos por una hora, luego QUID. Cirugía correctiva posterior: iridectomía periférica por láser.

MECANISMO DE ACCION Fármaco Clase Mecanismo de acción Pilocarpina, ecotiofato Colinérgico Contracción del músculo ciliar →  drenaje por canal de Schlemm. Inhibición de AChE →  drenaje. Timolol β bloqueador Bloquea a NA en epitelio ciliar →  de formación de humor acuoso. Adrenalina No selectivo  drenaje,  formación Brimonidina Agonista 2 Acetazolamida, dorzolamida (tópico) Inhibidor de la anhidrasa carbónica  formación Latanoprost Análogo de prostaglandinas  drenaje Manitol Diurético osmótico  volumen humor vítreo y acuoso NA: noradrenalina

NA: noradrenalina

NA: noradrenalina

CASO Juan de 48 años, agricultor, tomó por error un líquido que tenía en un envase de coca cola y poco después presentó diarrea, aumento de la micción, silbido del pecho, lagrimeo, salivación y sudoración. Luego presenta una convulsión por lo que es llevado a Urgencias. Al examen físico tiene las pupilas puntiformes. Al averiguar el contenido del envase, los familiares de Juan creen que se trata de un insecticida, entonces el médico le administra un fármaco que le seca la boca, dilata las pupilas, aumenta la frecuencia cardiaca y le quema la piel.