AGONISTAS ADRENÉRGICOS Dr. Fernando Arias M. Facultad de Medicina Universidad del Azuay

1. Síntesis de Norepinefrina (NA) 2. La NA ingresa a las vesículas de almacenamiento 3. La NA es liberada 4. La NA se une a su receptor ATC: antidepresivos tricíclicos, NA: noradrenalina La recaptura es inhibida por la cocaína y ATC 5. La NA liberada es recapturada

MECANISMO Y ESPECTRO DE ACCIÓN Acción directa: sobre los receptores adrenérgicos. Acción indirecta: estimulan liberación de noradrenalina endógena por dos vías: Incrementando su liberación. Inhibiendo su recaptura (cocaína, antidepresivos tricíclicos). Acción mixta.

Sitios de acción de agonistas adrenérgicos

Albuterol Anfetamina Efedrina Clonidina Cocaína Pseudoefedrina ACCION DIRECTA ACCION INDIRECTA ACCION MIXTA Albuterol Anfetamina Efedrina Clonidina Cocaína Pseudoefedrina Dobutamina Dopamina Epinefrina Fenoldopam Formoterol Isoproterenol Mirabegron Noradrenalina Fenilefrina Salmeterol Terbutalina

RECEPTORES ADRENÉRGICOS 1: 1A, 1B, 1D, 1L . 2: 2A, 2B, 2C. Receptores β: β1: afinidad similar por adrenalina y NA. β2; mayor afinidad por adrenalina. Β3.

RECEPTORES ADRENÉRGICOS Receptores de dopamina: D1 (D1 y D5): Estimula la adenilciclasa → ↑ cAMP y relajación del músculo liso: renal y esplácnico. D2 (D2, D3, D4): Inhibe la adenilciclasa → ↓ cAMP, abre los canales de K+ y ↓ ingreso de Ca2+: encéfalo.

SELECTIVIDAD DEL RECEPTOR Afinidades relativas por el receptor Agonistas alfa Fenilefrina, metoxamina 1 > 2 >>>>> β Clonidina, metilnoradrenalina 2 > 1 >>>>> β Agonistas  y β mixtos Noradrenalina 1 = 2; β1 >> β2 Adrenalina 1 = 2; β1 = β2 Agonistas beta Dobutamina β1 > β2 >>>>  Isoproterenol β1 = β2 >>>>  Terbutalina, metaproterenol, salbutamol, ritodrina. β2 >> β1 >>>>  Agonistas de dopamina Dopamina D1 = D2 >> β >>  Fenoldopam D1 >> D2

REGULACIÓN DE RECEPTORES Desensibilización: Un receptor (célula o tejido) expuesto en forma prolongada al agonista tiene menor respuesta ante el agonista. Puede ocurrir con lentitud o muy rápido. Homóloga: pérdida exclusiva de la respuesta de los receptores activados expuestos al medicamento. Heteróloga: pérdida de respuesta de los receptores que no fueron activados por el medicamento.

DESENSIBILIZACIÓN DE RECEPTORES Secuestro del receptor, no puede actuar con el ligando. Regulación a la baja: ↑ la destrucción o ↓ la síntesis. Inhabilidad de acoplarse a una proteína G.

CATECOLAMINAS (directos) Alta potencia. Inactivación rápida por la enzima COMT del tubo digestivo y MAO del hígado. Escasa penetración en el SNC. No existen presentaciones por VO.

SELECTIVIDAD DEL RECEPTOR

SIMPATICOMIMÉTICOS (NO – CAT o indirectos) Al perder grupos –OH: disminuye su potencia y no es inactivada por la COMT. La ausencia de ambos –OH: penetración al SNC. Un grupo metilo en el carbono : bloquea a la MAO y desplaza a las catecolaminas de sus lugares de almacenamiento. Hay presentaciones por VO.

Efectos importantes de adrenoceptores  y β

Segundos mensajeros y receptores 

EFECTOS DE LOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS EN EL SNC Fármacos que cruzan la barrera hemato-encefálica: no-catecolaminas (indirectos). Depende de la dosis: Mejoría del estado de alerta, atención y ánimo. Insomnio, euforia. Anorexia. Estados psicóticos.

CATECOLAMINAS Adrenalina o epinefrina. Noradrenalina o norepinefrina. Isoproterenol. Dopamina. Fenoldopam. Ibopamina. Dobutamina.

ADRENALINA ↑ PAS: efecto 1 inotrópico y cronotrópico +. Efecto : vasoconstricción de piel, mucosas y vísceras. Efecto 2: dilatación de vasos sanguíneos del músculo esquelético y descenso de PAD.

NORADRENALINA Efectos similares a adrenalina en receptores 1. Poco efecto en receptores 2. Reflejo vagal que causa bradicardia compensatoria. Efecto α: Notable aumento de la resistencia periférica.

ISOPROTERENOL Agonista muy potente de los receptores . Poco efecto en los receptores  lo que causa vasodilatación y un aumento notable del gasto cardíaco. Isoproterenol causa una disminución significativa de la resistencia periférica

Bombas de infusión de medicamentos Es una forma más segura y precisa de administrar medicamentos por vía parenteral (IV, subcutánea, intraperitoneal intrarraquídea), donde es esencial la precisión y un flujo constante. Es un aparato electrónico libre de entrada de aire que garantiza precisión en el goteo y un flujo uniforme de la solución.

Bomba de infusión

DOPAMINA Activa receptores D1 lo que causa vasodilatación y aumento del flujo sanguíneo renal (en dosis bajas). En dosis medias activa receptores y en dosis altas los receptores . Activa receptores D2 presinápticos que interfieren con la liberación de noradrenalina.

OTRAS CATECOLAMINAS Dobutamina: Catecolamina sintética, selectiva para receptores 1. Activa receptores 1 en dosis más altas.

OTROS SIMPATICOMIMÉTICOS Fenilefrina. Metoxamina. Midodrina. Efedrina. Xilometazolina y oximetazolina. Anfetamina y otras fenilisopropilaminas.

FENILEFRINA y EFEDRINA Fenilefrina: (Blefamide, Comtrex) Agonista directo , no es inhibido por la COMT. Midriático y descongestivo eficaz. Efedrina: (Pseudoefedrina: Nastizol) Hierba medicinal (Ma-huang), anorexígeno. Alta biodisponibilidad y larga duración. Penetra al SNC y es un estimulante ligero. Descongestivo nasal (pseudoefedrina).

OXIMETAZOLINA (Afrin) Agonista adrenérgico de acción directa en receptores 1 y 2. Descongestionante nasal y colirio oftálmico. Produce vasoconstricción de mucosa nasal y conjuntiva, nerviosismo, cefalea e insomnio. Puede causar irritación nasal, dependencia y congestión de rebote en el uso crónico.

ANFETAMINA Y METANFETAMINA Causan adicción, aumento significativo de la TA y daño a órgano blanco. Anfetamina: “speed” Estimulante del SNC, anorexígeno y actúa de forma indirecta liberando catecolaminas. Metanfetamina: Estimulante del SNC mayor a anfetamina. Se usa como cristales: “ice”.

SIMPATICOMIMÉTICOS SELECTIVOS Agonistas 2: Antihipertensivos: clonidina, metildopa, guanfacina, guanabenz. Agonistas β1: Dobutamina: causan tolerancia. Agonistas β2: Tratamiento del asma y EPOC. Relajantes uterinos (ritodrina).

COCAINA Es un simpaticomimético especial. Anestésico local con acción adrenérgica periférica. Acción indirecta al inhibir la recaptura del transmisor (dopamina en el SNC). Produce adicción por su fácil penetración al SNC a los centros del placer: “Línea” y la base libre: “crack”.

La recaptura es inhibida por la cocaína y ATC ATC: antidepresivos tricíclicos La recaptura es inhibida por la cocaína y ATC

TIRAMINA (sin utilidad clínica) Subproducto del metabolismo de la tirosina. Acción indirecta: liberación de catecolaminas almacenadas, espectro similar a la NA. Metabolizada por acción de la enzima MAO. Su efecto se incrementa en pacientes que reciben inhibidores de la MAO. Evitar alimentos con tiramina: queso, vino, salchichas, pescado ahumado, levadura. Especialmente vino Chianti

BIOSÍNTESIS DE CATECOLAMINAS Tirosina Dopa Dopamina Noradrenalina Adrenalina Tirosina hidroxilasa Dopa descarboxilasa Dopamina β-hidroxilasa Feniletanolamina-N-metiltransferasa Metirosina Octopamina Tiramina L-Aminoácido descarboxilasa -

FARMACOLOGÍA CLINICA DE LOS SIMPATICOMIMÉTICOS Aplicaciones cardiovasculares: El choque grave cardiogénico con colapso circulatorio: noradrenalina. Hipotensión ortostática crónica: efedrina por VO.

FARMACOLOGÍA CLINICA DE LOS SIMPATICOMIMÉTICOS Aplicaciones cardiovasculares: FV y TV sin pulso, asistolia y AESP: adrenalina 1:10.000 IV + 20 mL de solución y levantar el brazo, cada 3 a 5 minutos. Bradicardia inestable con bloqueos AV completos: adrenalina 2-10 µg/min. ICC aguda: dobutamina. ICC: insuficiencia cardiaca congestiva

FARMACOLOGÍA CLINICA DE LOS SIMPATICOMIMÉTICOS Reducción del flujo sanguíneo local: Hemostasia quirúrgica y prolongación de la acción local de los anestésicos: adrenalina 1:200.000. Descongestivos de la mucosa nasal: fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, xilometazolina y oximetazolina (Afrin).

FARMACOLOGÍA CLINICA DE LOS SIMPATICOMIMÉTICOS Asma bronquial: Adrenalina y los fármacos selectivos β2. Anafilaxia: Adrenalina 0,4 a 0,5 mL de solución 1:1000, IM en el vasto externo, repetir cada 10 a 15/min. En los niños es 0,1 a 0,4 mL de la dilución.

FARMACOLOGÍA CLINICA DE LOS SIMPATICOMIMÉTICOS Aplicaciones oftalmológicas: Examen de la retina: fenilefrina (Blefamide). Descongestivo de mucosa conjuntival: fenilefrina (Comtrex). Glaucoma: los agonistas selectivos 2 apraclonidina y brimonidina.

FARMACOLOGÍA CLINICA DE LOS SIMPATICOMIMÉTICOS Aplicaciones oftalmológicas: Localización de la lesión en el síndrome de Horner usando agonistas directos (AD) como la fenilefrina e indirectos (AI) como la cocaína o hidroxianfetamina que actúan liberando las catecolaminas.

Lesión preganglionar: neurona adrenérgica posganglionar intacta: luego la cocaína (AI) y fenilefrina (AD) dilatan el iris. Lesión posganglionar: neurona adrenérgica posganglionar con terminaciones nerviosas degeneradas y pérdida de catecolaminas: cocaína no dilata el iris (pérdida de las catecolaminas del iris), fenilefrina dilata el iris. Síndrome de Horner: ptosis, miosis, vasodilatación y pérdida del sudor del lado afectado (anhidrosis)

Síndrome de Horner izquierdo Obscuridad Estímulo luminoso Cocaína 4% 1 Fenilefrina 1% Fenilefrina 1% 2 Cocaína 4% Lesión posganglionar. Lesión preganglionar.

FARMACOLOGÍA CLINICA DE LOS SIMPATICOMIMÉTICOS Aplicaciones en el SNC: Narcolepsia: modafinil (sustituto de anfetamina). Síndrome hiperquinético con deficiencia de atención en niños: metilfenidato (Ritalin), clonidina o modafinil. En obesidad ya no se usa anfetaminas.

FARMACOLOGÍA CLINICA DE LOS SIMPATICOMIMÉTICOS Usos terapéuticos adicionales: clonidina Hipertensión. Diarrea crónica en el diabético por neuropatía autónoma. Supresión del tabaquismo, opioides y alcohol. Bochornos menopáusicos. Dexmedetomidina: sedación en UTI.

TOXICIDAD Elevación notable de TA. Arritmias ventriculares. Convulsiones. Hemorragia cerebral. Estado paranoide con el uso de fármacos que ingresan al SNC.

DOPAMINA: Preparación Ampollas de 200 mg/5 mL. 1 mL = 20 gotas/min = 60 mL/h Factor de conversión (FC): 13.3 (una ampolla). 26.6 (dos ampollas). Gamma = ug/Kg/min ug/Kg/min (G) = (mL/h) (FC) Kg

DOPAMINA: Preparación 1 ampolla + 250 mL Dx al 5%: mL/h = 2 ampollas + 250 mL Dx al 5%: Dosis dopa: 1-2 gammas. Dosis β: 2-10 gammas. Dosis : > 10 gammas. ug/Kg/min x Kg 13.3 Paciente 60 Kg requiere 2G. ¿Cuántos mL/h debemos poner en la bomba de infusión? ug/Kg/min x Kg 26.6

Dobutamina: presentación Ampollas de 250 mg/5 mL. Factor de conversión (FC): 16.6 (una ampolla). 33.2 (dos ampollas).

DOBUTAMINA: Preparación (mL/h) (FC) Kg ug/Kg/min = 1 ampolla + 250 mL Dx al 5%: mL/h= 2 ampollas + 250 mL Dx al 5%: mL/h = Paciente de 60 Kg requiere 4G. ¿Cuántos mL/h se debe poner en la bomba de infusión? ug/Kg/min x Kg 16.6 ug/Kg/min x Kg 33.2

Problemas 1. Resuelva los dos problemas. 2. ¿Cómo se obtuvo el factor de conversión? Explique los síntomas del síndrome de Horner, la ubicación, etiología y de ejemplos de lesión preganglionar y posganglionar.