Metabolismo de los Isoprenoides Colesterol Hormonas Esteroides Ac. cólico, desoxicólico Quenodesoxicólico Isoprenoides o terpenos Ácidos Biliares Vitaminas liposolubles A, D, E y K ISOPRENO Dolicol Coenzima Q Fitol Giberelinas

EL COLESTEROL CIRCULA EN EL PLASMA  ESTERIFICADO CON AG (AC. OLEICO) LIBRE  PROPORCIÓN 3:1 CE  CIRCULA UNIDO A LP C EXÓGENO  QUILOMICRONES C ENDÓGENO  LDL LA BIOSÍNTESIS DE COLESTEROL OCURRE EN TODOS LOS ÓRGANOS: - HÍGADO - INTESTINO - GLÁNDULAS SUPRARRENALES - GÓNADAS - TEJIDO MUSCULAR - ADIPOSO UN ADULTO NORMAL PRODUCE ALREDEDOR DE 1 G DE C/ DIA

METABOLISMO DEL COLESTEROL Estructura Química del Colesterol Ciclopentanoperhidrofenantreno Colesterol

ESQUEMA GENERAL DE LA SÍNTESIS DE COLESTEROL Las enzimas que participan son citoplasmáticas Con excepción de la ESCUALENO OXIDASA que es microsomal. Todos los átomos de carbono del colesterol provienen del grupo ACETILO de un ACIL. CoA NADPH es el agente reductor en las reacciones de biosíntesis.

SE CONSIDERAN 3 ETAPAS EN LA RUTA DE BIOSÍNTESIS DE COLESTEROL: . I) Conversión de acetatos en Mevalonato. . II) Transformación de mevalónico en escualeno. . III) Conversión de escualeno en colesterol.

BIOSINTESIS DE COLESTEROL La estructura de 27 C se obtiene a partir de moléculas de acetil-CoA. Se condensan moléculas de acetil-CoA para obtener ISOPRENOS activados. Los C negros derivan del grupo metilo del acetato. Los C rojos derivan del carboxilo del acetato.

Biosíntesis de Colesterol I) CONVERSIÓN DE ACETATOS EN MEVALONATO. Precursor 2 Acetil-CoA Acetoacetil-CoA Citosol HMG-CoA sintasa Acetil-CoA+ H2O Acetoacetil-CoA HMG-CoA Cuerpos cetónicos HMG-CoA reductasa 2 NADPH + 2H+ Mevalonato CoA-SH + 2NADP+ Mitocondrias Mevalonato

ETAPAS INICIALES Hasta la formación de 3-OH-3-metil-glutaril CoA NO ESTÁ COMPROMETIDA A LA SÍNTESIS DE COLESTEROL(similar a la cetogénesis) La reducción para formar MEVALONATO es la etapa crítica que compromete a la formación de colesterol. Como todas las biosíntesis, consume NADPH. Estatinas

FORMACIÓN DE ISOPRENOIDES ACTIVADOS A partir de MEVALONATO se obtienen los ISOPRENOS ACTIVADOS, estos pasos implican gasto de ATP. Los ISOPRENOS se obtienen por reacciones CABEZA-COLA.

CONDENSACIÓN DE LOS ISOPRENOS ACTIVADOS Los Isoprenos activados reaccionan entre sí para formar ISOPRENOIDES de: 10 C: GERANIL-PP 15 C: FARNESIL-PP

Isoprenoides activados Farnesil-PP Intermediario de la síntesis de carotenoides, Escualeno y de la biosíntesis de esteroles. Es también un sustrato en la adición de un grupo farnesilo a las proteínas.

. II) OBTENCIÓN DE ESCUALENO Dos moléculas de FARNESIL-PP se condensan para formar una de 30 C: ESCUALENO que se asimila a la estructura abierta del COLESTEROL.

III) CICLIZACIÓN DEL ESCUALENO El ESCUALENO se cicliza para formar COLESTEROL en una serie de etapas que involucra otros esteroles como intermediarios. Los vegetales no sintetizan colesterol. Todas las enzimas de esta etapa se encuentran en las membranas del REL. Plantas Hongos Animales (- 3 CO2) (27C)

LAS CÉLULAS TAMBIÉN OBTIENEN SU COLESTEROL MEDIANTE ENDOCITOSIS DE LIPOPROTEÍNAS DE BAJA DENSIDAD MEDIADA POR EL RECEPTOR DE LDL.

ESTERIFICACIÓN DEL COLESTEROL 3 (Ac. Linoleico)

Regulación de la Biosíntesis de Colesterol + Insulina R.Covalente - Glucagón HMG-CoA reductasa Mevalonato Colesterol Ácidos biliares Transcripción R. Alostérica - Medicamentos: Lovastatina - Colesterol

Sales biliares y emulsión de grasas Acido cólico Fase hidrofóbica Fase hidrofílica Asociac. con TG SALES BILIARES MICELAS Sales biliares Lipasa pancreática Triacilgliceroles Digestión lipasa ACIDO GRASO Colipasa: Péptido que forma complejo con lipasa

CATABOLISMO Y EXCRECIÓN DE COLESTEROL Nuestro organismo no tiene las enzimas para degradar al ciclopentanoperhidrofenantreno. El hígado es el encargado de eliminarlo. La mayor parte en forma de ácidos biliares. ETAPAS DE LA SÍNTESIS DE ACIDOS BILIARES Hidroxilación 7 a de los esteroides precursores. Modificación de la estructura de los anillos. Acortamiento y oxidación de la cadena lateral. Conjugación del ácido biliar con aminoácidos.

BIOSINTESIS DE ACIDO COLICO ACIDOS BILIARES COO- CH3 CH3 COLESTEROL Acido cólico COO- Hidroxilasa COO- CH3 CH3 Acido Quenodesoxicólico Acido cólico

SALES Y ACIDOS BILIARES Contienen 24 C y 2 ó 3 hidroxilos Son anfipáticos Agentes emulsionantes ACIDOS BILIARES PRIMARIOS (Cólico y Quenodesoxicólico) ACIDOS BILIARES SECUNDARIOS (Desoxicólico y Litocólico) SALES BILIARES: GLICINA Y TAURINA (Glicocólico ó taurocólico)

Ácido Glicocólico Ácido glicocólico

En hígado los ácidos biliares (AB) se conjugan con aminoácidos y así pasan a la vesícula biliar. Puesto que la bilis contiene una cantidad importante de Na+ y K+ y el pH es alcalino, los AB se encuentran como sales biliares (SB) así llegan al intestino. En intestino las SB son en parte excretadas y en parte reabsorbidas: CICLO ENTEROHEPÁTICO Lo que no se absorbe sufre en intestino la acción de bacterias de la flora normal. Se producen COPROSTANOL Y COLESTANOL  isómeros que representan los esteroles de materia fecal.