Estrategias de manejo del paciente sensibilizado Alberto Reino Buelvas Medico Internista –Nefrólogo Grupo de Trasplante renal HUSVP – U de A

1913 Carrel, “Todos nuestros esfuerzos deben ser dirigidos ahora hacia métodos biológicos los cuales eviten la reacción del organismo contra el tejido extraño y que permita la adaptación del injerto en el huésped.”

Introducción La IRCT es un problema de salud pública Tx Renal: es la mejor opción terapéutica No todos los pacientes candidatos a Tx Renal acceden a uno Lista de espera muy largas Barreras inmunológicas

Introducción Rechazo(≥ 48h) No Rechazo Positivo crossmatch 24 6 Negativo crossmatch 8 187 Patel R., Terasaki P.I. : N.Engl. J. Med. 1969; 280: 735 Positivo crossmatch: Alto Riesgo de pérdida rápida Tx (80%) Prospectivo crossmatch: Si es positivo, NO Tx. Algunos Anticuerpos (no anti-HLA) están dirigidos contra los linfocitos del donante pero no son relevantes clínicamente.

Barreras inmunológicas Incompatibilidad ABOi Ab anti-HLA preformados 21 %: PRA entre 10 a 79% 15 % altamente sensibilizados, PRA > 80% 2005 OPTN/SRTR Annual Report: Transplant Data 1993-2006. www.ustransplant.org

Barreras inmunológicas Casi 35% pacientes en listas de espera tienen un PRA > 10% Un 19% reciben un trasplante Prolongado tiempo en diálisis Peor sobrevida injerto 500 1000 1500 2000 2500 PRA <20 20-79 >79 Tiempo de espera (dias)

Paciente sensibilizado Estrategias Paciente sensibilizado Biológica Farmacológica Hermano idéntico Pruebas cruzadas negativas * Donante vivo compatible * Algoritmo Emory * HLA matchmaker / Acceptable mitmatch program * Intercambio de donante * Donante altruista Trasplante con XM (+) * Timoglobulina + IVIG * ALG * Rituximab * Alemtuzumab Protocolo de desensibilización * IVIG (Altas dosis) * PP / IVIG (Bajas dosis)

Aproximación biológica Para implementarla es necesario contar con métodos de detección de anticuerpos en fase sólida

Aproximación biológica Una identificación mas completa de los anticuerpos anti-HLA permiten una predicción del crossmatch con mayor precisión, incrementado las posibilidades de trasplante de los pacientes sensibilizados

Detección de anticuerpos Históricamente: CDC, AHG XM PRA Citometría de flujo (Sensible, no específico) Determinan la probabilidad de un crossmatch positivo o negativo con un donante al azar

Detección de anticuerpos Nuevos Test: (En fase sólida) Ensayo de micropartículas ELISA o Citometría de Flujo LUMINEX®: Análisis de 100 diferentes antígenos o alelos del HLA = Mayor especificidad. Permiten una mejor interpretación del tipo de anticuerpos del paciente

Estrategias Paciente sensibilizado Biológica HLA Matchmaker / AMP Algoritmo Emory Donante Fallecido Intercambio de donante Donante altruista

Algoritmo Emory Analiza Ab anti-HLA de alta resolución en fase sólida para identificar Ab anti clase I y II Genera un Crossmatch virtual: predecir la compatibilidad Determina “Antígenos inaceptables”

Bray et al

HLAMatchmarker / Acceptable Mismatch Program Algoritmo computarizado que evalúa la histocompatibilidad a nivel estructural determinado por el polimorfismo en la secuencia de la tripleta de aminoácidos en la posición accesible a los anticuerpos Claas. Transplantation 2004

HLAMatchmarker / Acceptable Mismatch Program Aumento en la asignación de órganos a pacientes altamente sensibilizados Menor tiempo de espera Incremento en la sobrevida de injertos Claas. Transplantation 2004

Aproximación biológica Ventajas: Aceptable mayor sobrevida de los injertos No modificaciones o adiciones a la inmunosupresión estándar Desventajas: Compatibilidad de HLA Opciones: Asignación de órganos de otras regiones Intercambio de donantes Donación altruista

Aproximación farmacológica Esta estrategia es casi siempre limitada a paciente con un donante vivo y con títulos bajos de anticuerpos Los costos de esta aproximación son astronómicos Los problemas logísticos han evitada su implementación en pacientes con DD

Estrategias Paciente sensibilizado Farmacológica Títulos Bajos F-CXM Títulos Altos Trasplantar con FCXM (+) Desensibilizar Timoglobulina + IVIG ALG Rituximab Alemtuzumab Trasplantar

Aproximación farmacológica Paciente con PRA alto y títulos bajos de anticuerpos La estrategia de trasplantar con FCXM (+) CDCXM (-): Terapias exitosas Mayor tasa de rechazo humoral Desenlace a largo plazo no establecido

Trasplante con AHG-CDCXM (-) y DSA Es basada en la presunción que bajos niveles de Ab anti-HLA DSA pueden ser bien tolerados con una adecuada inmunosupresión Requieren cambios en la inmunosupresión convencional

Previo: AHG-CDCXM (+) y previo o actual DSA Todos con AHG-CDCXM IgG Células T: negativo Compatibilidad ABO IVIG 2gr/k: antes perfusión, día 21, 42 y 63 ATG o Bas, ICN, MMF, ST Bx protocolo: 0, 3 y 12 Todos DD Pico PRA clase I: 50% Pico PRA clase II: 48% Anglicheau et al

Banff: IF/TA Glomerulitis: Glomerulopatia CI: C4D: Al trasplante: 18% 3 meses: 51% 12 meses: 72% Glomerulitis: 3 meses: 31% 12 meses: 60% Glomerulopatia CI: 3 meses: 3% 12 meses: 28% C4D: 3 meses: 1/26 12 meses: 0/20 Anglicheau et al

Aproximación farmacológica Pacientes con PRA alto y títulos altos de anticuerpos CDCXM (+) Inmunosupresión solo: insuficiente

Desensibilización Reducción o remoción de los DSA previo al trasplante Tres estrategias: IVIG altas dosis IVIG bajas dosis mas plasmaféresis Plasmaféresis sola Con o sin rituximab y/o esplenectomia La técnica óptima no ha sido definida

Protocolo Cedars-Sinai Test IVIG-PRA / CXM Es útil para predecir que pacientes se benefician de altas dosis de IVIG Si hay respuesta: IVIG 2 gr/k (máximo 140 gr) mensualmente Usualmente no mas de 4 dosis El trasplante es realizado cuando CXM aceptable o negativo Aceptable: Cuando CDCXM (-) y FCXM tiene una positividad < 200 canales para B y T

Protocolo Cedars-Sinai Candidatos: Mas de 5 años en lista de espera PRA > 50% Frecuentes ofertas con CXM positivo Sin donante vivo compatible Respuesta test in vitro Títulos bajo a medio de Ab

Protocolo Cedars-Sinai

Protocolo Cedars-Sinai

Protocolo Cedars-Sinai Test in vitro con IVIG sin respuesta

Estudio NIH IGO2 RCT : IVIG vs Placebo Grupos similares DD: 75% PRA -3, -2, -1 meses antes: 82, 81, 82% IVIG: redujo niveles de PRA (p < 0.004) TT: proyectado (4.8 vs 10.3 años) La sobrevida de injertos fue superior con IVIG Jordan et al, JASN 2004

IVIG altas dosis Reduce allosensibilización Reduce injuria de isquemia – reperfusión Menos episodios de rechazo agudo Mejor desenlace a largo plazo Segura Costo/Efectiva: NIH IGO2: Ahorro de us$ 300.000 por paciente trasplantado vs permanecer en dialisis por 5 años

SUPERVIVENCIA DEL INJERTO ESTUDIO N % PRA % RED PRA % TX RECHAZO AGUDO (%) SUPERVIVENCIA DEL INJERTO COMENTARIOS Glotz et al 2002 15 > 50% 80% 87% 7% 92% a 1 año. (1 paciente perdida por trombosis) Al-Uzri et al. 1 96% 100% 0% 100% a 1 año. Jordan et al 2003 45 Todos >21% 40% >50% 93% 31% 89.1% a 2 años. NIG IGO3 48 > 80% 35 -40% 35% 52% 80% a 2 años. Solo 1 paciente tuvo 1 AMR 2 tuvieron rechazo crónico Stegall et al 2006 13 > 21% 36% 80% AMR 82% a 1 año. Títulos > 1:16 no se negativizan con IVIG sola. 77 83% 80 28% 87.1% a 3 años Solo 5 injertos se perdieron secundarios al rechazo Mahmoud et al (2004) 11 > 20% 5 +/- 3 %

Plasmaferesis + IVIG Remoción mecánica del plasma y anticuerpos incluyendo Ab Anti-HLA Efecto Rebote Hipogamaglobulinemia y trastornos tromboticos Procedimiento costoso y dispendioso Posible en escenario de donante vivo

Protocolo John Hopkins Esplenectomia y/o antiCD20: Tercer tx y múltiples mismatch Rápida reducción de los DSA, luego de 4 – 5 plasmaferésis Rebote puede ocurrir: Trasplantar pocos días después

IVIG bajas dosis + Plasmaféresis Schweitzer et al Desensibilizó 11/15 Rechazo agudo (36%), exitosamente tratados Sobrevida paciente e injerto 100%, luego de 3 – 26 meses seguimiento Montgomery et al 4/4 paciente: Donante vivo Rechazo (100%), exitosamente tratados Sobrevida paciente e injerto 100%, luego de 40 semanas seguimiento

IVIG bajas dosis + Plasmaféresis 14 pacientes: AHG-CDC (+)(títulos < 1:16) DV Pretx: todos CXM (-) PP/IVIG + R Esplenectomía Thymo, Tac, MMF, CT Biopsia protocolo Sobrevida Pacientes: 93% Injerto: 79% Seguimiento: 448 días AMR: 43% Gloor, Am J Transpl 2003

Estudios clínicos Jordan, Clin J Am Soc Nephrol 2006

IVIG vs Plasmaferésis Disminución actividad DSA PP: 84% PP / Monitoreo: 88% CrS, sobrevida paciente e injerto a 1 año No diferencias P < 0.01 Todos AHG XM (+) DV Inmunosupresión: MMF, Tac No aleatorizado No test IVIG previo Stegall, Gloor, et al. Am J Transpl 2006

PROTOCOLO CDC-CXM NEGATIVO RECHAZO IVIG ALTAS DOSIS 38% 80% PF + IVIG + ANTI-CD20 84% 37% PF + IVIG + ANTI-CD20 + ATG 88% 29%

IVIG vs Plasmaferésis Mejor predictor de respuesta son títulos basales (> 1:32 pobre respuesta) PP / IVIG es mas probable alcanzar desensibilización en títulos 1:8 a 1:16 Test in vitro IVIG: es necesario para uso de IVIG Múltiples dosis de IVIG Intentar desensibilización solo en pacientes quienes tienen títulos de T-AHG XM < 1:16 Stegall, Gloor, et al. Am J Transpl 2006

SUPERVIVENCIA DEL INJERTO ESTUDIO N % PRA % RED PRA % TX RECHAZO AGUDO (%) SUPERVIVENCIA DEL INJERTO COMENTARIOS Schweitzer et al 2000 15 > 50% ---- 73% 36% 100% a los 2 años. Montgomery et al. 2000 4 >80% 100% 75% AMR 100% a 1 año Uso CMVIg para manejo de AMR mas plasmaferesis Gloor et al 2003 14 >21% ----- 44% AMR 14% clínico 79% a los 18 meses Uso de anti-CD20 y esplenectomía. Warren et al 2004 3 > 80% ABOi 80% 33% Uso de anti-CD20, CMVIg, esplenectomía Simpkings et al 58 CDC + CDC ­ 9.7% AMR 85% a 1 año Esplenectomía o anti-CD20 en 17 pacientes Stegall et al 2006 32 ------ 84% 37% AMR 83% a 1 año Uso en el 100% de anti CD20 y en el 50% esplenectomía 16 87% 29% AMR Uso de timoglobulina en la inducción del Tx

IVIG + Rituximab n: 20 pacientes IVIG: 2gr/k, día 0 y 30 Rituximab: 1gr, día 7 y 21 DF (6) o DV (10) (80%) Inducción: Alemtuzumab 30 MMF, Tac, PDN FCXM (+): 69% CDCCXM (+): 19% Sobrevida a 1 año: Pacientes: 100% Injertos: 94% CrS media 1 año: 1.5 mg % TT medio Antes: 12 años Luego: 5 meses Rechazo agudo: 50% AMR: 31% Perfil de infecciones favorable

Ventajas y desventajas IVIG altas dosis: Ventajas Menos costosa Útil en DD y DV Fácil y segura de administrar Desensibilización es larga (> t entre esta y tx) IVIG altas dosis: Desventajas Respuesta parcial o ninguna: 10% IVIG interfiere con la evalaución de DSA Modulación de Ab es mas lenta que con IVIG+PP Efectos adversos tóxicos IVIG + PP: Altamente eficaz, poco no respondedores Fácil monitoreo DSA Muy costosa

Conclusiones Ambas estrategias reducen el nivel de DSA Asociadas con morbi-mortalidad Alta tasa de rechazo humoral post-tx Eficacia limitada Costos excesivos Ninguna probada en estudio con un gran número de pacientes

Conclusiones Muchas variaciones al los esquemas originales Es claro que IVIG y PP tiene un papel importante en el enfoque del paciente sensibilizado