EFECTOS SECUNDARIOS DE LA MEDICACIÓN INMUNOSUPRESORA Dra. Artamendi Larrañaga Servicio Nefrología Hospital San Pedro

Reacción adversa medicamentosa (RAM) OMS, Cualquier efecto perjudicial que ocurre tras la administración de un fármaco utilizado con fines diagnósticos, terapéuticos o prevención INCIDENCIA: CONSULTAS PRIMARIA 1- 3% INGRESOS HOSPITALARIOS 3-11% PACIENTES HOSPITALIZADOS: 15% presenta RAM “La eficacia terapéutica de un fármaco está inevitablemente ligada a su capacidad de producir eventos adversos” CONCEPTO EFECTO ADVERSO DE MEDICAMENTO

Recuerdo histórico La Inmunosupresión y la Historia del Trasplante siguen un curso paralelo Principios siglo XX (Carrel y Voronov) avances quirúrgicos. Desarrollo de la Inmunología (respuesta del sistema inmune, mecanismos de tolerancia, descubrimiento de los sistemas ABO y HLA). 1954, primer Tx renal con éxito entre gemelos idénticos (Boston, USA). 1978, Descubrimiento Ciclosporina. Tres etapas RECUERDO HISTÓRICO: El desarrollo de la inmunosupresión y la historia del trasplante de órganos siguen un curso paralelo. Una vez que se superaron las primeras dificultades en las técnicas quirúrgicas a principios del siglo XX (experiencias pioneras de Alexis Carrel, que desarrolló las técnicas de anastomosis vasculares). En la década del ‘30, el cirujano ruso Voronoy fue el primero en trasplantar un riñón pero el mismo no funcionó y el paciente falleció. El descubrimiento del sistema antigénico ABO, que determina los grupos sanguíneos, y el sistema mayor de histocompatibilidad (HLA) representaron, en su momento, enormes avances para comprender los fenómenos de aceptación y rechazo de los órganos y tejidos trasplantados. El primer trasplante exitoso de órganos sólidos se realizó en diciembre de 1954 en Boston, USA. Fue un trasplante renal de donante vivo relacionado llevado a cabo por Joseph Murray en una época en la cual no existían fármacos inmunosupresores. Debido a eso tuvo que efectuarse entre dos hermanos gemelos idénticos, de modo de no necesitase inmunosupresión. Posteriores trabajos de Murray en el ámbito de la inmunosupresión para el trasplante le valieron el premio Nobel de Medicina en 1990. El primer trasplante de hígado fue realizado en Denver, Colorado. También en 1963, en Jackson, Mississipi, se efectuó el primer trasplante pulmonar de la historia. Todos estos primeros trasplantes fueron un rotundo fracaso. Un 23 de diciembre de 1967 en Ciudad del Cabo, Sudáfrica, Christian Barnard realizaba el primer trasplante cardíaco. Richard Lillehei, en Minneapolis, Minnesota, efectúa los dos primeros trasplantes de páncreas en el mundo en noviembre y diciembre de 1966. Todos estos trabajos pioneros, sin embargo, no lograron establecer el trasplante como una técnica estándar debido lo rudimentario de los ttos inmunosupresores condicionaba unos resultados que eran francamente malos. En 1978, la introducción de la Ciclosporina, fue el avance más importante en este campo en los último 25 años. De forma que la historia de la inmunosupresión se ha dividido en era preciclosporina (desde 1955 hasta 1978, etapa empírica de la IS con unas tasas de RA alrededor de 80%)- era ciclosporina (desde 1978, caracterizada por la PREVENCIÓN DEL RECHAZO AGUDO con descenso marcado de su incidencia que se consigue reducir a 20-30%) y post-ciclosporina (con la introduccion de nuevos Fcos IS en los años 80- 90 finales, se consigue reducir la incidencia de RA a 15-20%. En esta etapa el objetivo fundamental es la individualización del tto IS con los objetivos de prolongar SV paciente, SV del riñon trasplantado unido a una buena calidad de vida del paciente.

Tres etapas en la historia del trasplante de organos, con descenso progresivo en tasas de Rechazo Agudo (80%, 20-30%, 15-20%). Actualmente, la incidencia de rechazo agudo es < 15 % y la supervivencia del injerto es > 90 % al año del TX. En este grafico: desde 1988, ha habido un aumento sustancial en la supervivencia a corto plazo y a largo plazo de los injertos renales (tanto con donantes tanto vivos como de cadáver).

Factores asociados con riesgo de pérdida del trasplante renal FALTA DE CUMPLIMIENTO DEL TRATAMIENTO ESCASA INMUNOSUPRESIÓN En la tabla se muestran los principales factores de riesgo inmunológicos y no inmunológicos para la pérdida de los injertos renales. El rechazo agudo constituye un factor de riesgo de primera magnitud (v. cap. 45), en especial si coexiste con otros factores no inmunológicos como la función renal retrasada o la edad avanzada del donante. A mayor número de rechazos y gravedad de éstos, peor pronóstico del injerto. En cualquier caso, debemos recurrir a marcadores de supervivencia más sensibles y más precoces que la disfunción inmunológica y la nefrotoxicidad aguda por inhibidores de la calcineurina para predecir la supervivencia del injerto.

Inmunosupresor (IS) Fármaco que deprime la respuesta Inmune Mejora la supervivencia del Trasplante a corto y a medio plazo No hay Consenso sobre cual es el mejor régimen inmunosupresor a utilizar Valorar eficacia y potencial toxicidad Individualizar el tratamiento

Protocolos IS COMBINACIÓN DE VARIOS INMUNOSUPRESORES OBJETIVOS: INMUNOSUPRESIÓN MÁS POTENTE (Inhibir diferentes mecanismos) MINIMIZAR EFECTOS ADVERSOS Aparición de tumores Infecciones oportunistas Riesgo cardiovascular En qué consisten los Protocolos de IS?

Inmunosupresión según el momento del Trasplante Terapia Inducción IS más potente Evitar la aparición de rechazo Terapia Mantenimiento Mejorar calidad vida Controlar y evitar efectos no deseados a largo plazo La terapia de inducción en las fases iniciales del trasplante (diferentes AC) se utiliza según el riego de rechazo (2º trasplante o retrasplante, pacientes sensibilizados o con riesgo inmunológico alto). Se debe individualizar. Los efectos adversos más habituales.. Tratamiento Rechazo

Sueros policlonales antilinfocitarios Inmunosupresión según el momento del Trasplante Sueros policlonales antilinfocitarios Anticuerpos monoclonales anti CD 25 La terapia de inducción se utiliza y se debe individualizar según el riego de rechazo (2º trasplante o retrasplante, pacientes sensibilizados o con riesgo inmunológico alto). Efectos adversos Alteraciones hematológicas (defensas, anemia..) Riesgo de Infecciones Reacciones alérgicas

Prednisona (DACORTIN) Azatioprina (IMUREL) Inmunosupresión según el momento del Trasplante Prednisona (DACORTIN) Azatioprina (IMUREL) Micofenolato mofetil (CELLCEPT) Micofenolato sodio (MYFORTIC) Ciclosporina (SANDIMUN) Tacrolimus (PROGRAF / ADVAGRAF) Sirolimus (RAPAMUNE) Everolimus (CERTICAN) Por otra parte está la TERAPIA DE MANTENIMIENTO (en la que la mayoría de vosotros os reconocereis). La mayoría de los regímenes iniciales se basan en una TRIPLE COMBINACIÓN. En aquellos que recibieron el Tx en la década de los 90 la combinación más habitual fue CsA y AZA, en los últimos años la más utilizada es Tacrolimus, MMF, ambos junto a esteroides.

Individualización del tratamiento Según tipo de Trasplante Tipo de órgano trasplantado Trasplantes combinados Tiempo transcurrido desde el Trasplante Según aspectos relacionados con: DONANTE Cadáver o Vivo Subóptimos RECEPTOR Comorbilidad asociada Trasplantes previos Causa de pérdida de trasplante previo Debemos INDIVIDUALIZAR EL TTO. La potencia inmunosupresora (número de IS, tipo y dosis) depende del riesgo de presentar un rechazo Agudo. Según Tipo de Trasplante (tipo de órgano, trasplantado (pej por norma general un Tx hepático requiere menos IS que si es corazón, riñon o pulmon), si es un trasplante uínico o multiple, o como hemos visto del tiempo transcurrido desde el Tx). Tambien según características del Donante, Receptor,

Receptor Hipertensión arterial Cardiopatía, arritmias Aterosclerosis Sobrepeso/obesidad Tabaco Diabetes Tumores Trasplantes previos RECEPTOR: HAY QUE TENER EN CUENTA LAS CONDICIONES DEL PACIENTE PREVIAS AL TRASPLANTE (PERFIL DEL PACIENTE), LA PRESENCIA DE FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR, TUMORES o trasplantes previos. Individualizar la pauta de Inmunosupresión.

Inmunosupresores según mecanismo acción Corticosteroides (PREDNISONA) Indicados tanto en prevención como en tratamiento de rechazo del trasplante. Se utilizan siempre en combinación con otros fármacos. Efectos adversos frecuentes Tendencia actual: Minimizar dosis Protocolos libres de esteroides Bajo riesgo inmunológico Buena identidad HLA... Principales IS según mecanismo de acción. 1º Los corticosteroides están indicados en la prevención (inmunosupresión primaria) y el tratamiento del rechazo agudo del órgano trasplantado. Efectos adversos Son frecuentes y potencialmente graves. Los más destacados son:

Corticosteroides PREDNISONA, DACORTIN Lista de los diferentes efectos adversos. A modo de resumen diferenciaremos entre (inmediatos, a corto plazo o “estéticos”) y a largo plazo.

Corticosteroides PREDNISONA, DACORTIN Inmediatos o a corto plazo (“estéticos” y neuropsicológicos) Hirsutismo Acné “Cara de luna llena” o facies cushingoide Estrías cutáneas Retraso en cicatrización Insomnio, labilidad emocional Efectos inmediatos o a corto plazo

Aumento susceptibilidad a infecciones Corticosteroides PREDNISONA, DACORTIN A largo plazo Aumento susceptibilidad a infecciones Hueso: Osteonecrosis aséptica, osteoporosis Riesgo Cardiovascular Obesidad Hiperglucemia Hipertensión arterial Dislipemia Digestivos: úlcera péptica Miopatía, atrofia cutánea Arterioesclerosis Cataratas (Efectos adversos). A largo plazo los más importantes: aumento de la susceptibilidad a las infecciones, efectos sobre hueso (intensidad y duración del tratamiento) osteonecrosis aséptica, osteoporosis. Efecto sobre riesgo CV (obesidad, hiperglicemia, HTA, dislipemia); Digestivos (úlcera péptica); A largo plazo puede desarrollarse miopatía y atrofia cutánea, aterosclerosis y cataratas.

Micofenolato mofetil (CELLCEPT) Micofenolato sodio (MYFORTIC) Inmunosupresores según mecanismo acción Azatioprina (IMUREL) Asociada a Ciclosporina y esteroides eficaz en la prevención del rechazo No tiene efecto sobre el rechazo establecido Micofenolato mofetil (CELLCEPT) Micofenolato sodio (MYFORTIC) Desarrollo en los años 90 Combinación (Ciclosporina o Tacrolimus) consigue reducir la incidencia de rechazo agudo 2º grupo de Fcos IS, efecto antiproliferativo: AZA, MMF y AMF

HEMATOLÓGICOS DIGESTIVOS CUTÁNEOS Inmunosupresores según mecanismo acción Azatioprina (IMUREL) HEMATOLÓGICOS Neutropenia Trombopenia Anemia DIGESTIVOS Náuseas Vómitos Dolor de estómago Hepatotoxicidad CUTÁNEOS Tumores piel AZA: ppal efecto adverso: MIELOTOXICIDAD, st neutropenia en gral dosis dependiente. Menos frecuente neutropenia. También se ha descrito anemia megaloblastica. Gastrointestinales y hepatotoxicidad. Favorece el desarrollo de tumores sobre todo de piel

Micofenolato mofetil (CELLCEPT) Micofenolato sodio (MYFORTIC) Inmunosupresores según mecanismo acción Micofenolato mofetil (CELLCEPT) Micofenolato sodio (MYFORTIC) DIGESTIVOS Diarrea Náuseas Vómitos Dolor de estómago HEMATOLÓGICOS Neutropenia Trombopenia Anemia INFECCIONES OPORTUNISTAS En cuanto al MMF y AMF (Cellcept y Myfortic), los efectos secundarios más habituales son:

Ciclosporina (SANDIMUN) Inmunosupresores según mecanismo acción Ciclosporina (SANDIMUN) Tacrolimus (PROGRAF /ADVAGRAF) Fármacos en los que se basa actualmente el tratamiento inmunosupresor Estrecho perfil de seguridad Monitorizar niveles 3er grupo, Los ACN: Fármacos en los que se basa actualmente el tratamiento inmunosupresor. Acción: ambos son pro-drogas que actúan a un mismo nivel (inhiben activación linfocitos T ► liberación Interleucinas y receptores de IL). Efectos secundarios MUY SUPERPONIBLES EN LOS 2 GRUPOS: Nefrotoxicidad, HTA, dislipemia, diabetes, Esteticos. SUJETOS A MONITORIZACIÓN PERFIL DE SEGURIDAD ESTRECHO (MONITORIZACIÓN NIVELES) Efectos adversos: Nefrotoxicidad Cardiovascular (Hipertensión, diabetes, lípidos)

Ciclosporina (SANDIMUN) ACN: CICLOSPORINA; CUADRO DE EFECTOS SECUNDARIOS

Ciclosporina (SANDIMUN NEORAL) Inmediatos o a corto plazo (“estéticos”) Hipertricosis Hipertrofia Gingival Temblor ACN: CICLOSPORINA; EFECTOS SECUNDARIOS inmediatos o a corto plazo

Ciclosporina (SANDIMUN) A largo plazo Nefrotoxicidad *** Toxicidad Aguda Toxicidad Crónica Hepatotoxicidad Metabólicos (Riesgo Cardiovascular) Hiperglicemia Hipertensión ** Dislipemia ** Hiperuricemia, gota Neurológicos (Efectos adversos de CsA A largo plazo: los más importantes: Nefrotoxicidad, Hepatotoxicidad, Metabólicos (empeora el perfil cardiovascular)

Tacrolimus (PROGRAF /ADVAGRAF) Inmediatos o a corto plazo (“estéticos”) Caida del pelo (Alopecia) Temblor ACN:TACROLIMUS; EFECTOS SECUNDARIOS inmediatos o a corto plazo

Tacrolimus (PROGRAF /ADVAGRAF) A largo plazo Nefrotoxicidad *** Toxicidad Aguda Toxicidad Crónica Metabólicos (Riesgo Cardiovascular) Hiperglucemia ** Hipertensión Dislipemia Hiperuricemia, gota Neurológicos ** (Efectos adversos de Tacrolimus A largo plazo: importante y comun con CsA Nefrotoxicidad, Otros importantes, induce DIABETES, DISLIPEMIA; NEUROlÖGICOS. En menor medida que la CsA HTA.

Efectos adversos superponibles SANDIMUN PROGRAF ADVAGRAF Tabla en la que compara los efectos adversos de la CsA (más HTA, hipertrofia gingival, hiperuricemia) frente al Tacrolimus (más DM, neurotoxicidad). AMBOS NEFROTOXICIDAD.

Everolimus (CERTICAN) Inmunosupresión según mecanismo de acción Sirolimus (RAPAMUNE) Everolimus (CERTICAN) Diferencias en vida media Rapamune (Sirolimus): 60 h (1 toma al día) Certican (Everolimus): 22 h (1 toma cada 12 h) No nefrotóxicos De elección si hay proceso neoplásico 4º grupo de IS en el que están Rapamune y Certican

Everolimus (CERTICAN) Sirolimus (RAPAMUNE) Everolimus (CERTICAN) Edemas en extremidades Retraso cicatrización Alteración Colesterol, Triglicéridos Toxicidad médula ósea Anemia Trombopenia Leucopenia Renal: Proteinuria Complicaciones de imTOR

COMPLICACIONES TARDÍAS EN EL TR ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR HIPERTENSIÓN ARTERIAL DISLIPEMIA DIABETES MELLITUS MAYOR RIESGO DE INFECCIONES MAYOR RIESGO TUMORES Complicaciones Tardias en el Tx

ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Es clara la asociación entre distintos factores presentes en el trasplante renal y el riesgo cardiovascular. Algunos de estos mecanismos están directamente relacionados con la inmunosupresión.

EFECTOS DEL TTO INMUNOSUPRESOR SOBRE LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOVASCULAR Ya hemos visto como los principales inmunosupresores inciden de manera diferente sobre los factores de riesgo cardiovascular. Campistol JM. Riesgo cardiovascular en el paciente trasplantado renal. Nefrología 22 (suppl 4): 7-11, 2002

RIESGO CARDIOVASCULAR El mal control de HTA, favorece la disfunción progresiva del injerto Dislipemia > 50% La DM u otros estados prediabéticos son frecuentes (30%) Impacto negativo sobre Supervivencia del trasplante y del paciente Se debe individualizar IS Tratamiento global Como conceptos sobre riesgo cardiovascular a modo de resumen

MAYOR RIESGO DE INFECCIONES Otra complicación presente a lo largo de todo el periodo de Tx son las infecciones. Muchos son los factores predisponentes a presenntar infecciones. En relación con la inmunosupresion...

Cronología de las Infecciones tras el Trasplante Las infecciones según una distribución según el momento del trasplante, de forma que se conoce cuáles son los gérmenes más habituales según el momento en que estamos de Tx. Rubin RH, Wolfson JS, Cosimi AB, Tolkoff-Rubin NE. Infection in the renal transplant recipient. Am J Med. 1981;70:405-11. Fishman JA, Rubin RH. Infection in organ-transplant recipients. N Engl J Med. 1998;338:1741-51

MEDIDAS ANTE RIESGO INFECCCIONES ANTES DEL TRASPLANTE (LISTA DE ESPERA): VACUNACIÓN (Inmunidad Activa) ESTADO SEROLÓGICO (presencia de Ac frente a infecciones) Inmunidad pasiva PRUEBA TUBERCULINA (MANTOUX) y profilaxis si es necesario. EN FASE QUIRÚRGICA: PROFILAXIS ANTIBIÓTICA POSTERIOR AL TRASPLANTE: FASE INICIAL: CULTIVOS SIEMPRE QUE EXISTA CLÍNICA MONITORIZACIÓN INFECCIONES (VIRUS): DETERMINACIÓN SANGRE PROFILAXIS DE LAS INFECCIONES MÁS HABITUALES Qué medidas adoptamos ante el posible riesgo de infecciones? Ayats-Ardite J, Evaluación de las enfermedades inmfecciosas en el candidato a un trasplante de órgano sólido. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2002;20:448-61

NEFROPATÍA VIRUS BK O POLIOMAVIRUS Primoinfección en infancia (oral, respiratoria) Formas latentes en ces y tejidos. Tropismo por sistema genito-urinario Sujetos sanos > 80% tienen AC/poliomavirus Sujeto Inmunodeprimido: Reactivación Con todas estas medidas se han reducido de forma importante infecciones pero fruto de la SOBREINUNOSUPRESIÓN estamos ante infecciones por nuevos virus como el VIRUS BK o POLIOMAVIRUS Nefritis Intersticial o Nefropatía BK Simula NTA o RA Presentación tardía (11-13 meses) Causa frecuente pérdida injerto

Características de Neoplasias Edad de aparición más precoz MAYOR RIESGO TUMORES La exposición crónica a tratamiento Inmunosupresor aumenta x 3-5 veces el riesgo de desarrollar neoplasias de novo La mortalidad por cáncer después del trasplante 9-12% Características de Neoplasias Edad de aparición más precoz Mayor agresividad clínica El riesgo aumenta con el tiempo de evolución del trasplante Por último, mayor riesgo de tumores

Estrategias PREVENCIÓN: identificar factores de riesgo DIAGNÓSTICO PRECOZ INMUNOSUPRESIÓN REDUCIR INMUNOSUPRESIÓN MODIFICAR PAUTA INMUNOSUPRESIÓN Evitar uso ACN Ciclosporina / Prograf, Advagraf Introducir Rapamune/ Certican TERAPIA ANTITUMORAL ESPECÍFICA Estrategias ante el aumentado riesgo de desarrollar tumores

INMUNOSUPRESIÓN EFICAZ RECHAZO INFECCION Con todo esto conseguir una IS eficaz supone buscar el EQUILIBRIO ENTRE SOBRE o INFRA- EXPOSICIÓN A IS. Es decir mayor riesgo de COMPLICACIONES POR SOBRE EXPOSICIÓN (INFECCIONES) o AL CONTRARIO RECHAZO.

Conclusiones Los grandes avances en Inmunosupresión han permitido reducir la tasa de rechazo y mejorar la supervivencia del trasplante. Los fármacos inmunosupresores no están exentos de efectos adversos a medio y largo plazo. La inmunosupresión es diferente según la etapa del trasplante. Individualizar estos tratamientos atendiendo a las características del trasplante, del donante y del paciente. En la etapa actual, hay un especial interés por controlar los efectos perjudiciales que aparecen a largo plazo con el tratamiento inmunosupresor en el paciente trasplantado. La “inmunosupresión ideal” tendrá como objetivo evitar el rechazo con la dosis mínima necesaria, disminuyendo al máximo los efectos adversos. Conseguir equilibrio entre la respuesta inmune del paciente y el riesgo de sobreinmunosupresión. CONCLUSIONES:

Gracias