Donde se prescribe la asociación LAMA + LABA en la EPOC? Dr. Eduardo A. Schiavi Director Hospital de Rehabilitación Respiratoria “María Ferrer” Buenos Aires. Argentina.

Declaración de intereses de E A Schiavi Miembro del Comité Científico del Estudio PUMA Disertante de Böehringer Ingelheim y AstraZeneca. 2

Objetivos del tratamiento de la EPOC estable Aliviar síntomas Mejorar la tolerancia al ejercicio Mejorar la calidad de vida Aliviar síntomas Mejorar la tolerancia al ejercicio Mejorar la calidad de vida Reducir síntomas Prevenir la progresión de la enfermedad Prevenir y tratar las exacerbaciones Reducir la mortalidad Prevenir la progresión de la enfermedad Prevenir y tratar las exacerbaciones Reducir la mortalidad Reducir riesgo Uso de broncodilatadores de acción prolongada

Hiperinsuflación y Atrapamiento Aéreo Deterioran la función de los músculos respiratorios Aumentan el trabajo respiratorio y la disociación neuromecánica Alteran el intercambio gaseoso DISNEA

Hiperinsuflación en EPOC El tratamiento modifica los mecanismos reversibles que incrementan la resistencia de la vía aérea: Broncodilatación directa e indirecta Movilización de secreciones Reducción de la inflamación bronquial

Indirecto Directo Mecanismos de relajación muscular en EPOC

La Monoterapia con LABAS ó LAMAS es efectiva en EPOC para: Aliviar síntomas Mejorar la tolerancia para el ejercicio Mejorar la calidad de vida Prevenir las exacerbaciones Todas las guías publicadas recomiendan su empleo como 1era línea de tratamiento

Broncodilatación Dual LAMA + LABA Las guías recomiendan el agregado de un broncodilatador con diferente mecanismo de acción cuando los síntomas no son controlados adecuadamente con monoterapia

C D A B Riesgo Riesgo Tratamiento sugerido (1era opción) Síntomas 4 ≥2 19/11/2017 16:55 Tratamiento sugerido (1era opción) D ≥2 ó 1 int 1 C 4 3 2 1 CI + LABA ó LAMA LAMA + LABA CI + LABA ó LAMA LAMA + LABA Clasificación Espirométrica GOLD Riesgo Historia Exacerbaciones Riesgo A B SABA ó SAMA prn LAMA ó LABA LAMA + LABA mMRC 0-1 CAT < 10 mMRC ≥ 2 CAT ≥ 10 Síntomas mMRC ó CAT GOLD REPORT 2014 GOLD Strategy Document 2011 (http://www.goldcopd.org/)

GUÍAS ALAT 2014 TRATAMIENTO FARMACOLOGICO TRATAMIENTO FARMACOLOGICO Leve Moderada Grave Muy grave Disnea (mMRC) 0/1 2 3 4 Obstrucción (%VEF1 post-BD) ≥80 <80 >50 <50 >30 <30 TRATAMIENTO FARMACOLOGICO Tripleterapia (LAMA + LABA + CI) Dobleterapia Broncodilatadora (LAMA + LABA) Monoterapia Broncodilatadora (LAMA o LABA según respuesta) Exacerbaciones u hospitalizaciones (último año) ≥2 exacerbaciones o ≥1 hospitalización por exacerbación Disnea 0-2 o VEF1 >50 % Disnea 3-4 o VEF1< 50 % TRATAMIENTO FARMACOLOGICO Mono-terapia con LAMA Terapia combinada (LABA + CI) Triple-terapia Asociar Inhibidor PD4 Educación para el autocuidado / Cesación de tabaco y exposición a biomasa / Ejercicio físico regular (5 veces por semana/30 min) / Vacunación influenza / Nutrición equilibrada GUÍAS ALAT 2014

Guía Española de la EPOC (GesEPOC) Guía Española de la EPOC (GesEPOC). Tratamiento farmacológico de la EPOC estable Miravitlles et al. Arch Bronconeumol 2012 (LAMA o LABA) + (CI o IPE4) LAMA + LABA LABA ó LAMA LAMA + LABA LAMA + LABA+ CI LABA + CI LAMA + LABA + CI LAMA + LABA + (CI o IPE4) (LAMA o LABA) + CI + IPE4 LAMA o LABA LAMA + LABA LAMA + LABA + TEOFILINA

Broncodilatadores de acción prolongada Adrenérgicos LABAS Formoterol Salmeterol ULABAS Indacaterol Olodaterol Vilanterol Antimuscarínicos LAMAS Tiotropio Glicopirronio Umeclidinio Aclidinio

Broncodilatación Dual Dosis fijas (FDC) Combinación de 2 broncodilatadores con mecanismos de acción diferente en un único dispositivo inhalador Maximiza la respuesta broncodilatadora sin aumentar las dosis individuales de cada fármaco Limita los efectos adversos de dosis más elevadas de los agentes individuales Tashkin D et al. Respiratory Research 2013,14:49

Broncodilatación dual Dosis fijas (FDC) Una combinación efectiva de dosis fijas de un LABA y un LAMA en un mismo dispositivo inhaldor permitiría: Simplificar el tratamiento Mejorar la compliance del paciente Lograr un mejor control de la enfermedad

Broncodilatación dual Dosis fijas (FDC) Olodaterol + Tiotropio Indacaterol + Glicopirronio Vilanterol + Umeclidinio Formoterol + Aclidinio

Broncodilatación dual Dosis fijas (FDC) La combinación Olodaterol + Tiotropio a dosis fijas (FDC) todavía no está aprobada en nuestro país Su seguridad en EPOC todavía está en estudio

Olodaterol Broncodilatador 2 agonista Comienzo de acción rápido Duración de acción: 24 horas Dosis óptima identificada: 5 g. (Respimat) Perfil farmacocinético adecuado para una dosis diaria Adecuado grado de seguridad

Estudios Fase 3 en EPOC (1222.11/.12) Olodaterol Acción broncodilatadora persistente en el tiempo Día 85 Comienzo rápido de acción Estudios Fase 3 en EPOC (1222.11/.12) FEV1 Horas post administración de la droga

FEV1valle medio vs placebo (ml) Olodaterol Actividad broncodilatadora en pacientes que reciben tiotropio * P < 0.0001 vs placebo * P < 0.0001 vs placebo FEV1valle medio vs placebo (ml) Tratamientos Tratamientos Estudios 1222.24 y 1222.25 Fase 3 en EPOC

Tiempo de resistencia al ejercicio (Seg) Olodaterol Mejora significativamente la tolerancia al ejercicio *P < 0.0002 Olo 5 vs placebo *P < 0.0003 Olo 10 vs placebo *P < 0.0018 Olo 5 vs placebo *P< 0.0052 Olo 10 vs placebo Tiempo de resistencia al ejercicio (Seg) Tratamientos Tratamientos Estudios 1222.37 y 1222.38 Fase 3 en EPOC

Tiotropio + Olodaterol Dosis fijas (FDC) Programa TOviTO (fase 3) Dosis a evaluar: Olodaterol 5 g Tiotropio 2.5 y 5 g (dosis usadas en el TIOSPIR)

Tiotropio + Olodaterol Dosis fijas (FDC) Programa TOviTO (fase 3) Ensayo pivotal clave Ensayos asociados Estudios sobre función pulmonar Estudios sobre ejercicio

Diseño del estudio TONADO™ 1+2 Treatment* period (52 weeks) Run-in (2-6 weeks) Randomization (baseline) N=2624 (TONADO™ 1) N=2538 (TONADO™ 2) 24 weeks Coprimary endpoints: FEV1 AUC0-3h (Day 169) Trough FEV1 (Day 170) SGRQ (Day 169) Screening Tiotropium 5 µg Olodaterol 5 µg Tiotropium 2.5 µg *All treatments: two puffs once daily Tiotropium 5 µg+olodaterol 5 µg FDC Tiotropium 2.5 µg+olodaterol 5 µg FDC Primary endpoint of trough FEV1 was measured at Day 170, not day 169 as for other primary endpoints. Day 169 measurement captures the patient data on arrival at the clinic (having taken their medication unmonitored), whereas on Day 170 the (more adherent) measurement is noted as the patients have by then received a monitored dose. Secondary endpoints included: FVC AUC0-3h and trough FVC; morning and evening PEFR, rescue medication use; TDI outcomes (data shown in this slideset also) Data on file. Studies 1237.5; 1237.6.

Time relative to dosing (hours) Mejoría del FEV1 a lo largo de las 24 horas después de 24 semanas de tratamiento para T+O FDC 5/5 and 2.5/5 µg versus monoterapia -2 2 4 6 8 10 12 24 1.10 1.15 1.20 1.25 1.30 1.35 1.40 1.45 1.50 Time relative to dosing (hours) FEV1 (L) 18 Tiotropium 2.5 μg Tiotropium 5 μg Olodaterol 5 μg Tiotropium+olodaterol FDC 2.5/5 μg Tiotropium+olodaterol FDC 5/5 μg Data on file. Studies 1237.5/.6 combined dataset.

Trough FEV1 response (L) Mejoría significativa en el FEV1 valle para T+O FDC 5/5 and 2.5/5 µg versus monoterapia (1) 24 weeks/Day 169 Day 169 50 100 150 200 250 300 350 400 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12 0.14 0.16 0.18 Trough FEV1 response (L) 0.00 Test day Data is shown for Day 169 rather than Day 170 for consistency because all timepoints to Day 169 included unsupervised treatments whereas, on Day 170, treatment was supervised. Tiotropium 2.5 μg Tiotropium 5 μg Olodaterol 5 μg Tiotropium+olodaterol FDC 2.5/5 μg Tiotropium+olodaterol FDC 5/5 μg Data on file. Studies 1237.5/.6 combined dataset. DRAFT

Mejoría en el score total del SGRQ para T+O FDC 5/5 and 2 Mejoría en el score total del SGRQ para T+O FDC 5/5 and 2.5/5 µg versus monoterapia Day 169 Test day 50 100 150 200 250 300 350 400 37 39 41 43 SGRQ total score 35 36 30 40 42 44 24 weeks/Day 169 Tiotropium 2.5 μg Tiotropium 5 μg Olodaterol 5 μg Tiotropium+olodaterol FDC 2.5/5 μg Tiotropium+olodaterol FDC 5/5 μg Data on file. Studies 1237.5/.6 combined dataset. DRAFT

Resumen de eficacia Función pulmonar Calidad de vida (SGRQ) Disnea Mejoría significativa de la combinación versus monoterapia en FEV1 pico, valle y AUC0-3h Calidad de vida (SGRQ) Todos los fármacos tuvieron cambios clínicamente significativos versus el basal Mejoría significativa de la combinación vs tio u olo. Disnea Mejoría leve pero consistente del TDI para la combinación Exacerbaciones Disminución consistente para la combinación vs monoterapia

Tiotropio + Olodaterol (FDC) Estudio prospectivo randomizado controlado con entrecruzamiento incompleto Pacientes con EPOC GOLD 2-4 (n=219) 6 semanas de duración Espirometría y Volúmenes pulmonares Placebo. Olo 5 g. Tio 2.5 g. Tio 5 g. Tio + Olo (2.5/5 y 5/5 g)

Tiotropio + Olodaterol (FDC) * Respuesta (L) * * * * * * * * * P < 0.05 vs placebo y todas las monoterapias Disminución del atrapamiento aéreo

Broncodilatación Dual Conclusiones La asociación de un LAMA y un LABA: Aumenta la efectividad broncodilatadora Mejora la función pulmonar Mejora la disnea, tolerancia al ejercicio y calidad de vida

Broncodilatación Dual Conclusiones El uso de asociaciones fijas (FDC) de LAMAS y LABAS en un solo dispositivo inhalante son una posibilidad futura para simplificar y mejorar el cumplimiento del tratamiento y lograr mejores resultados terapéuticos

Muchas Gracias!!!!!!!

Olodaterol Comienzo de acción rápido Duración de acción prolongada Solubilidad intermedia en lípidos Persiste más tiempo en la membrana plasmática (teoría microkinética) Forma un estrecho complejo ternario con el receptor 2 Disociación bifásica del receptor 2 con un componente lento de más de 12 horas

Mecanismos involucrados en el tono broncomotor El músculo de la vía aérea expresa receptores M2 y M3 en una proporción 4 a 1 Los M3 son los responsables principales de la contracción del músculo liso traqueal y bronquial Los M2 pueden tener un rol acotado en la contracción muscular Gosens R et al. Respiratory Research 2006, 7:73

Mecanismos involucrados en el tono broncomotor La región presináptica de nervios posganglionares expresa receptores M2 La estimulación M2 presináptica bloquea la liberación de acetil colina Limita la duración de la contracción muscular Hay antagonismo funcional entre los receptores M2 y M3 Gosens R et al. Respiratory Research 2006, 7:73

Inflamación vía aérea Facilita la transmisión sináptica en el ganglio Altera los receptores M2 disminuyendo su actividad Potencian los efectos de la liberación de Acetilcolina

Tiotropio + Olodaterol (FDC) Las 2 combinaciones Tio + Olo (2.5/5 y 5/5 g) tuvieron comparadas con las monoterapias: Mejoría significativa de los valores espirométricos Disminución significativas de los índices de atrapamiento aéreo La incidencia de eventos adversos fue similar en todos los grupos

Grupos de pacientes con EPOC Tratamiento Grupo A: Bajo riesgo y < Síntomas SABA ó SAMA a demanda LAMA ó LABA / SABA + SAMA Teofilina Grupo B: Bajo riesgo y > Síntomas LAMA ó LABA LAMA + LABA SAMA + SABA + Teofilina GOLD REPORT 2011

Grupos de pacientes con EPOC Grupo C: Alto riesgo < Síntomas Cortic. Inhal. + LABA ó LAMA LABA + LAMA Inhibidores de la PDI 4 (roflumilast), SABA + SAMA, Teofilina GOLD REPORT 2011

Grupos de pacientes con EPOC Grupo D: Alto riesgo > Síntomas Cortic. Inhal. + LABA ó LAMA Cortic. Inhal. + LAMA Cortic. Inhal. + LABA + LAMA Cortic. Inhal. + LABA + Inhib PDI 4 LAMA + LABA LAMA + Inhib PDI 4 Carbocisteína, SABA + SAMA, Teofilina GOLD REPORT 2011

Broncodilatación dual Ensayos clínicos en curso

Olodaterol Acción broncodilatadora rápida vs. placebo FEV1 Comienzo rápido de acción FEV1 Estudio Fase 3 en EPOC (1222.11) Horas post administración de la droga

Efectos hemodinámicos de la Hiperinsuflación y atrap. aéreo Disminución del pulso de O2 Reducción del volumen de fin de diástole del VI y VD en reposo Disminución del retorno venoso al VD Aumento de la postcarga al VI Cambios en la presión intratorácica

Hiperinsuflación y atrapamiento aéreo en EPOC La detección requiere: Medir volúmenes pulmonares Realizar tests de ejercicio Capacidad Inspiratoria (IC) Medida surrogante del atrapamiento aéreo Mucho mejor correlación que el FEV1 con la disnea

Definición de EPOC Caracterizada por limitación persistente al flujo aéreo habitualmente progresiva asociada a una respuesta inflamatoria crónica aumentada en las vías aéreas y pulmones GOLD Report 2014

Correlación del FEV1 con Otras Medidas de Resultado Tolerancia Ejercicio Disnea 0.17 (0.02-0.19) 0.12 (0.05-0.27) Calidad de vida 0.26 (0.04-0.30) Curtis R. Thorax 1994 1

Hiperinsuflación y atrapamiento aéreo en EPOC Medidas de atrapamiento aéreo: Capacidad Inspiratoria (CI) Capacidad Residual Funcional (CRF) Volúmen Residual (VR) Mucha mejor correlación que el FEV1 con la disnea, tolerancia al ejercicio y calidad de vida

UPLIFT: Objetivo primario en GOLD II 43 ml/año 49 ml/año Decramer et al. Lancet. 2009;374:1171-8.

Olodaterol Efectos sobre variables centradas en el paciente: Reduce el uso diurno y nocturno de medicación de rescate Mejora la calidad de vida (SGRQ) y mantiene el efecto en forma sostenida (1 año) Mejora la tolerancia al ejercicio No tiene efectos consistentes sobre las exacerbaciones

Seguridad del Olodaterol N° de pacientes expuestos con EPOC 48 semanas: 5 g 876 pac. 10 g 883 pac. Total 1.759 pac. Estudios más cortos 1.594 pac. Total de expuestos: 3.353 pac.

Seguridad del Olodaterol Mortalidad 53 muertes distribuidas: Placebo 1.5 % Olo 5 g 1.5 % Olo10 g 1.9 % Formoterol 2.0 % Causa más común: Exacerbación EPOC Eventos adversos serios Placebo 16.4 % Olo 5 g 15.8 % Olo10 g 16.6 % Formoterol 15 % Más frecuentes: Exacerbación EPOC (5.8 %) Neumonía (1.8 %)

Seguridad del Olodaterol Neumonía Incidencia: Placebo 1.5 % Olo 5 g 1.6 % Olo 10 g 2.5 %

Seguridad del Olodaterol Fibrilación Auricular Incidencia: Placebo 0.3 % Olo 5 g 0.6 % Olo 10 g 0.6 %

Seguridad del Olodaterol MACE (Major Cardiac Events) Incidencia taquiarritmias ventriculares: Placebo 1.0 % Olo 5 g 1.9 % Olo 10 g 1.4 % Incidencia Insuficiencia cardíaca: Placebo 0.6 % Olo 5 g 1.3 % Olo 10 g 0.8 %

Mecanismos involucrados en el tono broncomotor En EPOC la estimulación aferente está aumentada La inflamación persistente de la vía aérea a través de mediadores inflamatorios estimula Fibras-C Receptores de adaptación rápida Este mecanismo es responsable del aumento del tono colinérgico basal en EPOC Jammes Y et al. J Physiol 291: 305–316, 1979. Kesler BS et al. Am J Respir Crit Care Med 165: 481–488, 2002.

Tiotropio + Olodaterol (FDC) FVC (L) Horas post administración de la droga

Interacción entre ambos mecanismo broncodilatadores Los agonistas adrenérgicos potencian la acción broncodilatadora de los LAMAS Disminuyen la liberación de acetil colina Modulando la neurotransmisión colinérgica Los antagonistas M3 aumentan los efectos de la broncodilatación 2 agonista Reducen el efecto broncoconstricor de la acetil colina en ensayos preclínicos Cazzola M et al. COPD 2009; 6:404-415

Broncodilatación Dual Efectos broncodilatadores Varios estudios han documentado los efectos superiores de la combinación de LABA + LAMA sobre: FEV1 pico FEV1 valle FVC Capacidad Inspiratoria Tashkin D. et al. Respiratory Research 2013;14:49

Broncodilatación Dual Efectos centrados en el paciente Disminución del atrapamiento aéreo Aumento de la capacidad inspiratoria Disminución de la disnea Mejoría del índice transicional de disnea (TDI) Disminución del uso de medicación de rescate N° de puffs de SABAS/SAMAS por día Mejoría de la calidad de vida Cambios en el puntaje del SGRQ Van der Molen T et al. Prim Care Respir J 2012;21:101-108

Respuesta broncodilatadora al comienzo del estudio UPLIFT 55.0% Porcentaje de pacientes -300 -200 -100 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1000 disminución (mL) Aumento (mL) FEV1

Clasificación de broncodilatadores Adrenérgicos SABAS (acción corta) 6 hs LABAS (larga) 12 hs ULABAS (ultralarga) 24 hs Antimuscarínicos SAMAS (acción corta) 8 hs LAMAS (larga) 24 hs

Broncodilatación Dual Hay fundamentos fisiológicos y evidencia bibliográfica de efectividad La combinación de SABAS y SAMAS ha sido utilizada desde hace varios años Salbutamol + Ipratropio Fenoterol + Ipratropio Tashkin D et al. Respiratory Research 2013,14:49

Broncodilatación Dual Broncodilatadores de acción prolongada Combinar un LABA o ULABA con un LAMA Combinaciones en estudio: Formoterol + Tiotropio (dif. durac. acción) Olodaterol + Tiotropio Indacaterol + Glicopirronio Vilanterol + Umeclidinio Formoterol + Aclidinio (C/12 hs)

FEV1valle medio vs placebo (ml) Olodaterol Actividad broncodilatadora similar al tiotropio * P < 0.0001 vs placebo * P < 0.0001 vs placebo FEV1valle medio vs placebo (ml) Tratamientos Tratamientos Estudios 1222.39 y 1222.40 Fase 3 en EPOC

Estudio Fase 2 en EPOC (1222.5) 1era dosis Olodaterol Comienzo de acción rápido similar al formoterol Estudio Fase 2 en EPOC (1222.5) 1era dosis FEV1 Horas post administración de la droga

Seguridad del Olodaterol N° de pacientes con EPOC expuestos: 3.353 pac. Perfil de seguridad equivalente al formoterol No incrementa el riesgo de neumonía Riesgo cardiovascular equivalente a fármacos de su clase

Olodaterol Agonista 2 adrenérgico de acción prolongada Agonista intrínseco casi completo en receptores 2 (Actividad intrínseca:88%) Agonista parcial débil en receptores 1 Menor desensibilización de receptores 2 que el formoterol Inhibe la síntesis fibroblástica de colágeno tipo 1 estimulada por TGF-1

Vías del Reflejo Vagal Inflamación Aferentes Vagales Eferentes Vagales SNC Aferentes Vagales Nasofaringe Eferentes Vagales Laringe Receptores sensitivos Fibras-C Adaptación rápida Distensión Inflamación

Vías del Reflejo Vagal Inflamación Aferentes Vagales Eferentes Vagales SNC Aferentes Vagales Nasofaringe Eferentes Vagales Laringe Receptores sensitivos Fibras-C Adaptación rápida Distensión Inflamación

Ganglio parasimpático de la vía aérea Célula Mucosecretante SNC Nervio vago Inflamación vía aérea Epitelio vía aérea Ganglio parasimpático de la vía aérea Fibra-c Fibra muscular lisa Célula Mucosecretante

Ganglio parasimpático de la vía aérea Célula Mucosecretante SNC Nervio vago Inflamación vía aérea Epitelio vía aérea Ganglio parasimpático de la vía aérea Fibra-c Fibra muscular lisa Célula Mucosecretante

Fisiopatología de EPOC GOLD Report 2014 Enfermedad de la peq. vía aérea Inflamación y fibrosis Tapones mucosos Aumento de la resistencia de la vía aérea Destrucción parenquimatosa (enfisema) Pérdida de anclajes alveolares Disminución del retroceso elástico LIMITACIÓN AL FLUJO AÉREO HIPERINSUFLACIÓN Y ATRAPAMIENTO AÉREO

TONADO™ 1+2: Efficacy summary Lung function T+O FDC 5/5 µg and 2.5/5 µg showed significant improvements versus tiotropium 5 µg, olodaterol 5 µg and placebo T+O FDC 5/5 µg versus 2.5/5 µg: small, consistent increases in FEV1 Quality of life All compounds have a clinically meaningful change from baseline T+O FDC 5/5 µg: significantly improved SGRQ versus tiotropium 5 µg, olodaterol 5 µg T+O FDC 2.5/5 µg: non-significant differences for SGRQ versus tiotropium 5 µg and 2.5 µg T+O FDC 5/5µg versus 2.5/5 µg: small improvement in SGRQ Dyspnoea T+O 5/5 µg showed slightly but consistently better efficacy versus T+O 2.5/5 µg for TDI outcomes Exacerbations T+O FDC showed slightly but consistently better efficacy versus monocomponents in exacerbations outcomes

Día 28: Mejoría del FEV1 pico 100 ml Tiotropio + Olodaterol Dosis fijas (FDC) Acción broncodilatadora Día 28: Mejoría del FEV1 pico 100 ml Respuesta FEV1pico (L) Estudio Fase 3 en EPOC (1237.18)

Día 28: Mejoría del FEV1 valle 60-95 ml Tiotropio + Olodaterol Dosis fijas (FDC) Acción broncodilatadora Día 28: Mejoría del FEV1 valle 60-95 ml FEV1valle (L) Estudio Fase 3 en EPOC (1237.18)

Tiotropio + Olodaterol (FDC) FEV1(L) Horas post administración de la droga

Tiotropio + Olodaterol (FDC) * P < 0.0001 vs placebo y todas las monoterapias * * Respuesta FEV1valle(L)

Mecanismos broncodilatadores Hay 2 mecanismos principales para revertir la broncoconstricción en EPOC: Directo (estimulación de receptores 2 agonistas) con un LABA Indirecto (bloqueo de receptores muscarínicos M3) con un LAMA

Mecanismos broncodilatadores Mecanismo directo Estimulación de receptores 2 agonistas del músculo liso bronquial Aumento de la actividad de Adenil ciclasa Aumento del AMP cíclico intracelular Relajación Muscular

Mecanismos broncodilatadores Mecanismo indirecto Incremento del tono vagal con liberación de Acetil colina Bloqueo de receptores M3 Estimulación de Receptores M3 Estimulación de Receptores M3 Relajación Muscular Contracción Muscular

Broncodilatación Dual Limita los efectos adversos de dosis más elevadas de los agentes individuales Ayuda a superar la variabilidad inter e intrapaciente que hay en EPOC para los distintos fármacos Tashkin D et al. Respiratory Research 2013,14:49

Broncodilatación Dual Efectos broncodilatadores Varios estudios han documentado los efectos superiores de la combinación de LAMA + LABA sobre: Variables respiratorias FEV1 pico y valle, FVC, CI Variables centradas en el paciente Disnea, Calidad de vida, Medic. de rescate Tashkin D. et al. Respiratory Research 2013;14:49

Guía Española de la EPOC (GesEPOC). Miravitlles M, et al Guía Española de la EPOC (GesEPOC). Miravitlles M, et al. Arch Bronconeumol. 2012 LAMA o LABA LAMA + LABA LAMA + LABA + TEOFILINA A

Guía Española de la EPOC (GesEPOC) Miravitlles M, et al Guía Española de la EPOC (GesEPOC) Miravitlles M, et al. Arch Bronconeumol. 2012. LABA + CI LAMA + LABA + CI B

Guía Española de la EPOC (GesEPOC). Miravitlles M, et al Guía Española de la EPOC (GesEPOC). Miravitlles M, et al. Arch Bronconeumol. 2012. LABA ó LAMA LABA + LAMA LABA + LAMA+ CI C

(LAMA o LABA) + (CI o IPE4) Guía Española de la EPOC (GesEPOC). Miravitlles M, et al. Arch Bronconeumol. 2012. (LAMA o LABA) + (CI o IPE4) LAMA + LABA LAMA + LABA + (CI o IPE4) (LAMA o LABA) + CI + IPE4 Valorar añadir: CARBOCISTEÍNA TEOFILINA ANTIBIOTICOS D

Mejoría significativa en AUC0-3hFEV1 para T+O FDC 5/5 and 2 Mejoría significativa en AUC0-3hFEV1 para T+O FDC 5/5 and 2.5/5 µg versus monotherapy (1) 24 weeks/Day 169 Day 169 Test day 50 100 150 200 250 300 350 400 0.10 0.15 0.20 0.25 0.30 0.35 FEV1 AUC0-3h response (L) 0.05 0.00 Tiotropium 2.5 μg Tiotropium 5 μg Olodaterol 5 μg Tiotropium+olodaterol FDC 2.5/5 μg Tiotropium+olodaterol FDC 5/5 μg Data on file. Studies 1237.5/.6 combined dataset. DRAFT

Olodaterol Se emplea por vía inhalatoria con el dispositivo de niebla fina sin propelente Respimat 

Change from baseline, units Improvements in SGRQ total score and % responders for T+O FDC 5/5 and 2.5/5 µg versus monotherapy 24 weeks/Day 169 Treatment SGRQ total score Adjusted mean (SE) Change from baseline, units % responders Baseline 43.5 (0.26) Olodaterol 5 µg 38.4 (0.40) -5.1 44.8 Tiotropium 2.5 µg 37.8 (0.39) -5.7 49.6 Tiotropium 5 µg 37.9 (0.39) -5.6 48.7 T+O FDC 2.5/5 µg 37.3 (0.39) -6.2 53.2 T+O FDC 5/5 µg 36.7 (0.39) -6.8 57.5 An SGRQ responder is defined as SGRQ total score at Week 24 ≥ 4.0 reduction compared to baseline. Data on file. Studies 1237.5/.6 combined dataset.

Mecanismos broncodilatadores El tono colinérgico está aumentado en EPOC y es el mecanismo reversible más importante en EPOC Los broncodilatadores adrenérgicos son efectivos Hay gran variabilidad inter e intra paciente en la respuesta a los diferentes fármacos