¿Factor de riesgo o marcador? ÁCIDO ÚRICO Y RIESGO CARDIOVASCULAR ¿Factor de riesgo o marcador? Antonio Tramontano R3 MFyC M.Dolores Aicart tutora MFyC CS Rafalafena

Introducción La hiperuricemia es una alteración metabólica, exclusiva del ser humano, con un espectro clínico muy heterogéneo Hiperuricemia asintomática Artritis gotosa aguda Gota tofácea Nefropatía Nefrolitiasis

AFECCIONES CARDIOVASCULARES Y FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS CON HIPERURICEMIA • Hipertensión • Enfermedad renal • Síndrome metabólico • Enfermedad vascular • Accidente cerebrovascular y demencia vascular • Preeclampsia • Sexo y raza (mujeres postmenopáusicas, raza negra) • Demográficos (migraciones desde zonas rurales a comunidades urbanas, occidentalización, inmigración a culturas occidentales)

ÁCIDO ÚRICO:¿FACTOR INDEPENDIENTE? Los datos a favor de una relación positiva entre niveles elevados de ácido úrico y riesgo cardiovascular se basan en la presencia habitual de hiperuricemia en grupos de riesgo, como la menopausia, la HTA, el síndrome metabólico (SM), la ERC y la raza negra. En 16 estudios epidemiológicos que reúnen más de 30.000 individuos se ha observado que la hiperuricemia se asocia con un aumento en el riesgo relativo de desarrollar HTA en los cinco años siguientes.

ESTUDIO FRAMINGHAM El ácido úrico no es un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular Las Guías más recientes no incluyen al ácido úrico entre los factores de riesgo CV. Tampoco existen evidencias científicas que demuestren que el tratamiento de la hiperuricemia asintomática reduzca el riesgo CV. Complejidad del metabolismo del ácido úrico Limitaciones de los estudios epidemiologicos

Estudios de cohortes Todos los estudios realizados con población general sí observan una asociación independiente entre niveles de ácido úrico y enfermedad renal En pacientes con enfermedad renal se pierde fuerza en dicha asociación, porque la insuficiencia renal produce un descenso en la excreción renal de ácido úrico,actuando como variable de confusión.

DATOS EXPERIMENTALES En modelos con ratas hiperuricémicas, se ha verificado que varias semanas después del aumento del ácido úrico aparece HTA. El nivel de presión arterial (PA) se correlacionó directamente con el nivel de uricemia Dicha PA disminuyó cuando fueron tratadas con inhibidores de la xantín-oxidasa

ASOCIACCIÓN CON DAÑO ENDOTELIAL Inicialmente se creía que el ácido úrico sólo era patógeno como molécula extracelular, y el depósito formando cristales sería el mecanismo patógeno Sin embargo, se ha visto que la lesión es intracelular, más concretamente a nivel endotelial. En humanos, en un estudio observacional de un grupo español, destacan que la elevación de laproteína C reactiva se asocia, en el análisis multivariante, a comorbilidad, obesidad, función renal residual e hiperuricemia, ofreciendo un dato indirecto de afectación endotelial(a través de la elevación de la proteína C reactiva).

AC.URICO Y ERC Hay trabajos experimentales y clínicos que avalan la posibilidad de que la hiperuricemia por sí misma puede conducir a la enfermedad renal sin que haya depósito de cristales de ácido úrico. Las principales lesiones en la rata son la glomeruloesclerosis, la fibrosis intersticial y la enfermedad arteriolar, similares a las de la nefropatía “gotosa”, excepto por la ausencia de cristales intrarrenales de uratos. El mecanismo parece estar relacionado con la enfermedad arteriolar preglomerular que altera la respuesta autoreguladora renal y por lo tanto causa hipertensión glomerular.

AC.URICO Y SM La hiperuricemia observada frecuentemente en el SM ha sido atribuida a la hiperinsulinemia, pues la insulina reduce la uricosuria. La hiperuricemia se comprueba incluso en pacientes con SM sin obesidad.

AC. ÚRICO Y DM2 El incremento de las concentraciones plasmáticas de ácido úrico en respuesta a un posible aumento crónico del estrés oxidativo podría ser un predictor de futuros desórdenes o complicaciones que sufren los individuos sanos, como es la diabetes tipo 2.

HIPERURICEMIA La relación entre el ácido úrico y la enfermedad cardiovascular se ha observado no sólo con cifras de hiperuricemia >6 mg/dL en las mujeres y >7 mg/dL en los hombres sino también con cifras entre la normalidad y el límite superior normal (5,2-5,5 mg/Dl).

Metanalisis Recientemente se han publicado dos revisiónes sobre el riesgo de cardiopatía isquémica e ictus,según los niveles de ácido úrico La conclusion fue que la hiperuricemia puede aumentar discretamente la incidencia y muerte por cardiopatía isquemíca e ictus.

¿Ensayos clínicos? La ausencia de ensayos clínicos aleatorizados ha sido el principal motivo esgrimido, clásicamente, por las guías clínicas para no tratar la hiperuricemia asintomática. Sin embargo, recientemente se han publicado dos estudios que podrían replantear dicha recomendación.

Y EL ALOPURINOL……. En un ensayo realizado en 30 adolescentes hipertensos e hiperuricémicos, doble ciego y controlado con placebo, el alopurinol redujo significativamente la presión arterial (medida mediante MAPA). La reducción mayor se produjo en los casos con uricemia > 5 mg/dl (Feig et al. J Hypertens 2007). En otro ensayo clínico se incluyeron 113 pacientes con enfermedad renal crónica (filtrado glomerular estimado <60 ml/min) Se comparó la administración de alopurinol 100 mg/día (n = 57) o terapia estándar (n= 56) durante dos años El alopurinol enlentece la progresión de la enfermedad renal y disminuye el riesgo de eventos cardiovasculares en un 71%. 15

Y si fuera causa y efecto……

CONCLUSIONES Hasta el momento no hay datos suficientes para recomendar el tratamiento de la hiperuricemia asintomática. El alopurinol no es un fármaco benigno ya que puede precipitar un síndrome de hipersensibilidad que puede ser fatal. Los datos revisados en algunos artículos son la base de una hipótesis que todavía requiere ser comprobada. La hiperuricemia podría representar al mismo tiempo causa y consecuencia de la disfunción endotelial,el sdr.metabólico y la enfermedad cardiovascular.

BIBLIOGRAFÍA JNC-7, ESH-ESC 2007 Culleton BF, Larson MG, Kannel WB, Levy D. Serum uric acid and risk for cardiovascular disease and death: the Framingham Heart Study. Ann Intern Med 1999; 131(1) 7-13. Feig DI, Kang D-H, Johnson J. Uric acid and cardiovascular risk. N Engl J Med 2008; 359: 1811-21. Menè P, Punzo G. Uric acid: bystander or culprit in hypertension and progressive renal disease? J Hypertens 2008; 26: 2085-02. Caravaca F, Martín MV, Barroso S, Cancho B, Arrobas M, Luna E,et al. Niveles de ácido úrico y proteína C reactiva en pacientescon insuficiencia renal crónica. Nefrología. 2005;25:645—54 George J, Carr E, Davies J, Belch JJF, Struthers A. High-doseallopurinol improves endothelial function by profoundly redu-cing vascular oxidative stress and not by lowering uric acid.Circulation. 2006;114:2508—16. Kim SY,Guevara JP, Kim KM. Hyperuricemia and coronary heart disease :a systematic reviewand meta-analysis.Arthritis Care Res (Hoboken)2010;62(2):170-80 Kim SY,Guevara JP, Kim KM. Hyperuricemia and coronary heart disease :a systematic reviewand meta-analysis. Arthritis Rheum 2009;61(7):885-92 Feig DI, Soletsky B, Johnson RJ. Effect of allopurinol on blood pressure of adolescentes with newly diagnosed essential hypertension. A randomized trial.JAMA 2008;300:924-32 K Goicoechea M, De Vinuesa SG,Verdalles U,Ruiz Caro C,Ampuero J, Rincón A, et al. Effect of allopurinol in chronic kidney disease progression and cardiovascular risk. Clin J Am Soc Nephrol 2010;5(8):1388-93.

GRACIAS