Fisiopatología oncológica Dra. María Fernanda Beeche A. Fisiopatología I Cuatrimestre 2017

Contenido ① Introducción e importancia ② Definición ③ Etiología y factores de riesgo ④ Signos distintivos del cáncer ⑤ Señales sostenidas de crecimiento ⑥ Insensibilidad a inhibidores del crecimiento ⑦ p53: guardián del genoma ⑧ Manifestaciones clínicas ⑨ Referencias

Introducción e importancia 1 en cada 8 muertes en el mundo es debido al cáncer Aumento de cáncer: más población y población de mayor edad Países en desarrollo: algunos tumores prevenibles, falta de tamizaje, salud pública 2015: 17.5 millones de casos y 8,7 millones de muertes Hombres: próstata (incidencia) pulmón (mortalidad) Mujeres: mama (incidencia y mortalidad) * La incidencia es el número de casos nuevos de una enfermedad en una población determinada y en un periodo determinado.

Epidemiología en CR Hombres INCIDENCIA: MORTALIDAD: Mujeres Piel Próstata Estómago Colon Pulmón MORTALIDAD: Mujeres INCIDENCIA: Piel Mama Cérvix Tiroides Estómago Colon MORTALIDAD: Leucemias Hígado Ministerio de Salud, Costa Rica, 2015

Cáncer Acumulación de células anormales que se multiplican a través de una división celular no controlada y se distribuyen a otras partes del cuerpo por invasión y/o metástasis a través de la sangre o el sistema linfático. Las células normalmente están sujetas a señales que indican si la célula se divide, se diferencia o muere Las células del cáncer desarrollan autonomía de estas señales: crecimiento no controlado y proliferación Si esta proliferación continúa, puede ser fatal: metástasis

Expansión clonal Dogma: Proceso de varios pasos, acumulación de cambios genéticos Activación de proto oncogenes a oncogenes Desregulación de genes supresores de tumores Origen CLONAL Proliferación no controlada es lo que da origen a las masas tumorales Aumento de mutaciones y expansión producen que haya una invasión a la membrana basal del tejido y hay metástasis

Expansión clonal Ejemplo: Leucemia Mieloide Crónica Tejido normal es un mosaico de células con la enzima G6PD tipo A o tipo B En la LMC, hay sólo un tipo de G6PD

Etiología Iniciación y progresión del cáncer se asocia a factores externos: tabaco, químicos, radiación, infecciones y a factores internos: mutaciones heredadas, hormonas, condiciones inmunes, mutaciones de novo ¿Qué es más importante: el ambiente o los genes?

Ambiente vs Genética Los genes se encuentran distribuidos de maneras diferentes en las poblaciones, pero no explican las incidencias de cáncer en estas poblaciones Cáncer de estómago en japoneses Alta incidencia en Japón, baja en EEUU Hijos de inmigrantes japoneses viviendo en EEUU, incidencia similar que población de EEUU Rol del ambiente Ambiente Genética

Ambiente John Hill: tabaco y cáncer nasofaríngeo, 1761 Sir Percival Pott: cáncer escrotal en personas que limpiaban chimeneas por exposición a hollín, 1775 1950 se comprueba la asociación del tabaquismo con el cáncer del pulmón, 20x más Principal factor de riesgo corregible: tabaquismo Otros: alcohol, obesidad, sedentarismo, dieta Dieta: baja en vegetales, alta en nitratos o sal asociada a Ca esofágica Dieta: alta en grasa saturada, baja fibra asociada a Ca de colon

Ambiente V. Hepatitis C V. Papiloma Humano VIH Helicobacter pylori Exposición ultravioleta: sol y cámaras de bronceado

Virus Type Virus Family Associated Cancer Type HTLV-I Retrovirus (RNA virus) T-cell leukemia/lymphoma Hepatitis B Hepadnavirus (hepatotropic DNA virus) Hepatocellular carcinoma Hepatitis C Hepadnavirus Epstein-Barr Herpesvirus (DNA virus) Nasopharyngeal carcinoma Burkitt’s lymphoma Immunoblastic lymphoma Hodgkin’s disease HHV-8 (KSHV) Herpesvirus Kaposi’s sarcoma Body cavity lymphoma HPV serotypes 16, 18, 33, 39 Papillomavirus (DNA virus) Cervical carcinoma Anal carcinoma HPV serotypes 5, 8, 17 Papillomavirus Skin cancer

Factores de riesgo: edad Riesgo aumenta con la edad Casos nuevos Mortalidad Alteraciones en el sistema inmune Acumulación de mutaciones Exposición a carcinógenos crónica Alta esperanza de vida Hormonas?

Signos distintivos del cáncer ¿Cuántos mecanismos deben alterarse para que haya una transformación de una célula sana a una cancerosa? ¿Pasa igual en todos los tipos de cáncer? Se propuso entonces un modelo que define las ocho propiedades que adquiere y caracterizan a un tumor maligno Hallmarks of cancer de Hanahan y Weinberg, 2000 con revisión en 2011 Se hace énfasis también en el microambiente tumoral

Signos distintivos del cáncer Potencial replicativo ilimitado Auto-suficiencia en señales de crecimiento Insensibilidad a inhibidores del crecimiento Evasión de la apoptosis Angiogénesis mantenida Capacidad de invadir los tejidos y generar metástasis Reprogramar metabolismo energético Capacidad de evadir destrucción por el sistema inmune

Figure 1.This illustration encompasses the six hallmark capabilities originally proposed in our 2000 perspective. The past decade has witnessed remarkable progress toward understanding the mechanistic underpinnings of each hallmark. Hanahan D. Weinberg R. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell. Volume 144, Issue 5, 2011, 646–674

Wiley Interdiscip Rev RNA. 2013 Sep-Oct; 4(5): 547–566.

División celular continua Replicación incontrolable Senescencia Células HeLa: 1951 Telómeros: secuencias repetidas de 6 nucleótidos en cada extremo de los cromosomas, no codifican para ninguna proteína

Telómeros La ADN polimerasa no replica 50-100 pares de bases en los extremos de los cromosomas (telómeros), por lo que en cada ciclo el cromosoma se acorta Como cada cromosoma tiene un número finito de telómeros, estos con el tiempo disminuyen y eventualmente producen cambios genéticos y muerte celular Por lo tanto: cada célula normal tiene una esperanza de vida determinada por la longitud de sus telómeros

Telómeros

Telómeros en el cáncer Células cancerosas no pierden pares de bases en cada ciclo Activan telomerasa que añade pares de bases en los extremos, manteniendo los telómeros 85-90% de las células cancerosas tienen telomerasa activa

Señales sostenidas de crecimiento La células no viven aisladas, se organizan en tejidos El microambiente celular envía señales, ligandos externos, que transmiten segundos mensajeros que promueven o inhiben la expresión de ciertos genes La dependencia de estímulos externos es un mecanismo celular importante para controlar el crecimiento celular dentro de los tejidos

Oncogenes Las células del cáncer producen proteínas mutadas que imitan proteínas normales que estimulan el crecimiento Cambio de PROTO ONCOGENES a ONCOGENES se da por: Mutaciones Inserción de ADN viral Amplificación de genes Las células tumorales son autónomas y no dependen de los estímulos externos, que si necesitan las células normales, para proliferar Esto produce crecimiento descontrolado y aumenta la probabilidad de más mutaciones. Cambios a nivel de: Ligandos autocrinos Receptores: aumenta # o activación sin ligando Segundos mensajeros

Insensibilidad a inhibidores del crecimiento Los tejidos normales están expuestos a señales anti proliferativas Similar a los estímulos de crecimiento, pueden ser proteínas de la matriz extracelular o ligandos solubles Los genes que codifican estas proteínas son llamados genes supresores de tumores Mutación y pérdida de función Antes de la división, las células sanas monitorizan su ambiente externo e interno para que existan condiciones adecuadas para la mitosis Check points

p53: guardián del genoma Gen supresor de tumores Inductores del p53: hipoxemia, daño al ADN (por radiación UV, gamma o quimioterapia), depleción de ribonucleótidos o acortamiento de telómeros 50% de tumores tienen mutación en p53 80% de tumores de células escamosas tienen mutación en p53

p53: guardián del genoma Normalmente, el p53 se encuentra en bajas concentraciones. Al encontrar un daño, se fosforila y aumenta su concentración Forma un tetrámero y es factor de transcripción de proteínas que reparan el ADN o inducen apoptosis Si hay mutación, la célula continúa dividiéndose sin importar el daño en su ADN

Manifestaciones clínicas del cáncer Dolor Pérdida de peso Fatiga Anemia Infecciones Síndromes paraneoplásicos

Efectos directos: masa Compresión de vasos Obstrucción intestinal Invasión linfática Obstrucción de vía aérea Invasión nerviosa Metástasis pulmonares Metástasis cerebrales Obstrucción ureteral Compresión espinal Invasión hepática Invasión ósea Infiltración de médula ósea

Preguntas o comentarios

Referencias Fitzmaurice C. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-years for 32 Cancer Groups, 1990 to 2015. Global Burden of Disease Cancer Collaboration. JAMA Oncol. Published online December 3, 2016. Hanahan D, Weinberg R. Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Volume 144, Issue 5, p646– 674, 4 March 2011 Hejmadi M. Introduction to cancer biology. Ventus Publishing; 2009. Ministerio de Salud de Costa Rica. Situación epidemiológica del cáncer. 2015