TOXICOLOGÍA OCUPACIONAL y AMBIENTAL Dra. María del Carmen Gastañaga Ruiz cgastana@hotmail.com

“La salud se crea donde la gente vive, ama, trabaja y juega” * * Carta de Ottawa para la Promoción de la Salud. OMS. 1986

Obra: Enfermedades de los Trabajadores “ Cuando llegues a la cabecera de tu paciente, pregúntale en que trabaja, para ver si en la búsqueda de su sustento, no radica la causa de su mal” Obra: Enfermedades de los Trabajadores Quién lo dijo?.......

Padre de la Medicina del trabajo BERNARDINO RAMAZZINI (1633-1714) Padre de la Medicina del trabajo

“¿Hay algo que no sea veneno?” Todo es veneno y no hay nada que no lo sea “Dosis sola facit venenum” Quién lo dijo?..........

Theophrastus Phillippus Aureolus Bombastus von Hohenheim: Paracelsus (1493-1541) Alquimista, Médico y Astrólogo

Paracelsus: «Únicamente un hombre virtuoso puede ser buen médico» Para el la Medicina tenía cuatro pilares: Astronomía. Ciencias naturales. Química. El amor.

“ Usted también puede ser un toxicólogo en dos sencillas lecciones, cada una de 10 años” (1995) Quién lo dijo?........

MÉdico TOXICÓLOGO EEUU ARNOLD ZEHMAN MÉdico TOXICÓLOGO EEUU

TOXICOLOGÍA OCUPACIONAL: DEFINICIONES

Toxicología: definición Puede definirse como el “estudio de las interacciones entre sustancias químicas y sistemas biológicos con el objetivo de determinar la capacidad de estas sustancias para producir efectos adversos en los organismos vivos, e investigar su naturaleza, incidencia, mecanismo de producción, factores influyentes y reversibilidad de dichos efectos adversos”

Toxicología Ocupacional: Objetivo Identificar y cuantificar los riesgos para precisar los niveles admisibles de exposición y las pertinentes medidas de intervención con el fin de prevenir efectos indeseables sobre la salud de los trabajadores.

Áreas de la Toxicología de alimentos Toxicología ambiental Toxicología de medicamentos Toxicología ocupacional Toxicología social Ilustração: Carlos Rodriguez

Ruta de exposición Es el camino que sigue un agente químico en el ambiente desde el lugar donde se emite hasta que llega a establecer contacto con la población o individuo expuesto.

Vía a través de la cual el tóxico penetra al organismo VÍAS DE ABSORCIÓN Vía a través de la cual el tóxico penetra al organismo Inhalatoria Digestiva Piel y mucosas

Dosis Letal 50 (DL50) Es la cantidad de sustancia que se requiere para causar la muerte del 50% de un grupo de animales de experimentación, bajo condiciones controladas y administrada por una vía específica. Se expresa en miligramos de la sustancia (mg) por kilogramos de peso corporal del animal (kg)

Dosis-Efecto Expresión gráfica de la relación entre la dosis y la magnitud del cambio biológico producido Ejemplo: Irritación del tracto respiratorio por exposición a un gas tóxico como el cloro Fuente: Evaluación de riesgos químicos. PNUMA/IPCS. Módulo de capacitación No. 3. 1999

Dosis-Respuesta Expresión gráfica de la relación entre la dosis y la proporción de individuos que presentan un efecto Ejemplo: Incidencia de cáncer en un apoblación determinada por exposición a una sustancia Fuente: Evaluación de riesgos químicos. PNUMA/IPCS. Módulo de capacitación No. 3. 1999

Exposición Es una medida del contacto entre el agente químico y el organismo; es función de la concentración y del tiempo

Exposición ambiental vs Exposición Ocupacional

Muestreo Biológico El muestreo biológico o dosimetría interna consiste en la determinación cuantitativa de la concentración del tóxico o sus metabolitos en uno o más medios corporales del organismo expuesto.

Biomarcadores Los marcadores biológicos o biomarcadores son los cambios medibles, ya sean estos bioquímicos, fisiológicos o morfológicos, que se asocian a la exposición a un tóxico.

Biomarcadores Los biomarcadores se utilizan para: detectar la presencia de una exposición determinar las consecuencias biológicas de la exposición detectar los estados iniciales e intermedios de un proceso patológico identificar a los individuos sensibles de una población fundamentar la decisión de intervenir, tanto a nivel individual como ambiental

TOXICOCINÉTICA Fuente: Dr. Diego González Machín

La Quimiobiocinética o Toxicocinética DEFINICIÓN La Quimiobiocinética o Toxicocinética estudia los cambios que ocurren a través del tiempo, en la absorción, distribución, biotransformación y eliminación de los tóxicos en el organismo

Buscar datos que permitan una evaluación confiable de la TOXICOCINÉTICA OBJETO DE ESTUDIO Buscar datos que permitan una evaluación confiable de la peligrosidad de los productos químicos para el hombre.

ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN FIJACIÓN FASES METABOLISMO ELIMINACIÓN

ABSORCIÓN Ingreso de una sustancia a la circulación, atravesando las membranas biológicas. Para ello se deben penetrar las diferentes barreras: cutánea o dérmica, gastrointestinal, respiratoria (alveolar), vascular, etc.

INHALATORIA GASTRO INTESTINAL PIEL Y MUCOSAS VÍAS DE ABSORCIÓN

PIEL Y MUCOSAS

MUCOSA VAGINAL MUCOSA URETRAL

UÑAS PELO

Piel Y Mucosas

VÍA INHALATORIA

VÍA GASTROINTESTINAL

VÍA GASTROINTESTINAL

TOXICOCINÉTICA ABSORCIÓN Toda absorción biológica requiere el paso a través de una membrana

Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN Coeficiente de partición (CP) Es la relación entre la concentración del agente en la fase lipídica y la fase acuosa Determina el grado de liposolubilidad de un compuesto Concentración en disolvente orgánico (aceite de oliva, heptano o n-octanol) Cp = ------------------------------------------------------ Concentración en agua

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN Coeficiente de partición (CP) Un CP alto indica gran liposolubilidad Los compuestos liposolubles atraviesan rápidamente las membranas y viceversa. Las moléculas con coeficiente de partición alrededor de 1 son mejor absorbibles por los sistemas biológicos

Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles 1) ALTAMENTE LIPOFÍLICOS -CH3 CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH2 - CH3 n-OCTANO BENCENO TOLUENO Cl Cl C Cl CH2C1 NO2 Tetracloruro de Carbono Cloruro de Bencilo Nitrobenceno

Ejemplos de fórmulas químicas de compuestos liposolubles 2) MODERADAMENTE LIPOFÍLICOS NH2 OH COOH CH3 - CH2 - CH2 - CH2 - CH Butanol Anilina Fenol Ac. Benzoico CH3 CH3 C OH H CH3 - CH2 - CH2 - C = O OH Ac. Butírico Isopropanol

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.) 2. Grado de ionización El grado de ionización depende del pKa del compuesto y del pH del medio. pKa es el pH del medio al que el 50% de las moléculas están en la forma no ionizada y el 50% en la forma ionizada.

Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pKA = 4) COO COOH NH2 NH3+ Efecto del pH en la ionización del Ácido Benzoico (pKA = 4) y de la Anilina (pKA = 5)

FACTORES RELACIONADOS AL PROCESO DE ABSORCIÓN (cont.) 3. Tamaño y forma de la molécula La permeabilidad de la membrana parece ser inversamente proporcional al tamaño molecular > dificultad < dificultad Moléculas esféricas > facilidad

MECANISMOS DE ABSORCIÓN Difusión simple o pasiva Difusión o transporte facilitado Transporte Activo o Especial Filtración a través de poros de la membrana Endocitosis

MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.) a) Difusión simple o pasiva Es proporcional a: gradiente de concentración espesor de la membrana superficie disponible para la difusión liposolubilidad grado de ionización

DIFUSIÓN PASIVA Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm

MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.) b) Difusión o transporte facilitado Requiere de “moléculas transportadoras”, que están en membrana. Se realiza a favor de un gradiente de concentración. NO requiere energía.

DIFUSIÓN FACILITADA Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm

c) Transporte Activo o Especial MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.) c) Transporte Activo o Especial Requiere de un “transportador” Se realiza en contra del gradiente de concentración o electroquímico Implica gasto de energía (ATP) Sólo lo utilizan sustancias de peso molecular elevado, hidrosolubles o aún ionizadas Es el mecanismo utilizado por los ácidos y bases fuertes

TRANSPORTE ACTIVO Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm

MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.) d) Filtración a través de poros de la membrana Está regulado por: tamaño de las moléculas hidrosolubilidad interacción químico -membrana carga eléctrica configuración tamaño de los poros Es utilizado por el agua, metanol, urea, etc

MECANISMOS DE ABSORCIÓN (cont.) f) Endocitosis La membrana celular engloba la sustancia y forma una invaginación que envuelve líquidos (pinocitosis) o sólidos (fagocitosis), liberándolos enseguida en el otro lado de la misma.

ENDOCITOSIS Fuente: http://sis.nlm.nih.gov/toxtutor2/index.htm

PIEL Y MUCOSAS

1 2 Del contacto del agente químico con el tejido, pueden tener lugar cuatro hechos: 1 La epidermis actúa como barrera efectiva y el agente químico no es capaz de dañarla 2 Reacción del agente químico con la superficie cutánea provocando irritación

3 4 Del contacto del agente químico con el tejido, pueden tener lugar cuatro hechos: 3 El agente químico penetra, reacciona con proteínas del tejido y produce sensibilización y reacción alérgica 4 El agente químico se difunde en epidermis, glándulas sebáceas, sudoríparas, folículos pilosos e ingresa en la corriente sanguínea para una posterior acción sobre órganos y sistemas

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA 1. Estado de la piel (intacta o dañada) 2. Hidratación 3. Propiedades fisicoquímicas del compuesto: Solubilidad Peso molecular Tamaño

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCIÓN DÉRMICA 4. Tiempo de contacto 5. Irrigación sanguínea 6. Afinidad de los químicos por los constituyentes tisulares.

Sustancias fácilmente absorbidas por la piel Fenol y sus derivados Disolventes clorados Compuestos aromáticos Tetraetilo de plomo Plaguicidas organoclorados

VÍA GASTROINTESTINAL

Aceleran el vaciamiento: ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO Aceleran el vaciamiento: La condición de ayuno Administración de soluciones alcalinizantes Ansiedad Antieméticos (Metoclopramida)

Presencia de grasas y ácidos grasos en la dieta ABSORCIÓN GASTROINTESTINAL FACTORES QUE INFLUYEN EN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO Retardan o prolongan: Presencia de grasas y ácidos grasos en la dieta Comidas abundantes y/o muy viscosas Alta concentración de electrolitos y de hidrógeno

VÍA INHALATORIA

FACTORES QUE FAVORECEN LA ABSORCIÓN PULMONAR: Extensa área pulmonar, más o menos 90 m2 y amplitud del área de los alveólos, entre 50-100 m2 Gran permeabilidad del epitelio alveolar Riego sanguíneo muy rico por la alta vascularización

FACTORES QUE FAVORECEN LA ABSORCIÓN PULMONAR: Contacto constante del sistema respiratorio con el ambiente externo El agente químico absorbido puede alcanzar centros vitales como el SNC y otros órganos sin pasar por el hígado, ya que van directamente al torrente circulatorio

DEPÓSITO DE PARTÍCULAS: ABSORCIÓN PULMONAR DEPÓSITO DE PARTÍCULAS: Depende de: Características físicas de las partículas (dimensión, forma, densidad y configuración) que determinan su comportamiento aerodinámico Factores anatómicos, fisiológicos y patológicos, del tracto respiratorio

DEPÓSITO DE PARTÍCULAS: ABSORCIÓN PULMONAR DEPÓSITO DE PARTÍCULAS: Depende de: Características de la ventilación: - volumen - flujo - velocidad del aire inspirado.

El depósito ocurre en tres regiones fundamentales: Velocidad del aire Cambio de dirección Nasofaringe (5-30 m m) impacto inercial + + + + Brusco Tráquea + + + Bronquios Menos brusco Bronquiolos (1-5 m m) + + Sedimentación Alvéolos (<1 m m) Pequeño + Difusión

DISTRIBUCIÓN Fase posterior a la absorción en que la sustancia química es distribuida por la sangre a los distintos tejidos.

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISTRIBUCIÓN INICIAL Propiedades fisicoquímicas de la sustancia (liposolubilidad, etc.) Flujo de la sangre a los diversos órganos Concentración relativa en sangre

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA DISTRIBUCIÓN FINAL Tasa de penetración de la sustancia, a través de las membranas Sitios de fijación disponibles (en el plasma y tejidos) y afinidad por los mismos

FIJACIÓN Los xenobióticos se fijan reversiblemente con sustratos como albúmina, globulinas, mucopolisacáridos, nucleoproteínas y fosfolípidos.

FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Fracción más importante es la albúmina (tamaño mayor y su superficie relativamente grande), quien fija tanto aniones como cationes. La fijación es función de la concentración de la sustancia y puede ser reversible o irreversible, dependiendo de la intensidad de fijación del enlace fisicoquímico,

FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Existe un equilibrio entre el tóxico en su forma libre y ligado. La fracción libre es la activa La fracción ligada a las proteínas se comporta como un depósito inerte.

EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN Melanina de ojo Compuestos policíclicos aromáticos Huesos y dientes Algunos metales y aniones orgánicos: ej. Plomo, fluoruros, estroncio y uranio. Tetraciclina

EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN Barrera hematoencefálica Organofosforados y organoclorados Cloroformo Mercurio Monoxido de carbono Arsénico Tetraetilo de plomo Tetracloruro de carbono Organomercuriales

EJEMPLOS DE FIJACIÓN EN SITIOS DE ELECCIÓN Placenta Grasas DDT Insecticidas organoclorados Tricloroetileno Plomo Bifenilos policlorados (BPC) Cadmio Alcohol

Transformación metabólica que convierte a una sustancia química exógena en un derivado (metabolito), en el organismo. METABOLISMO

CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN Favorecer la eliminación por formación de compuestos más polares Reducir la toxicidad del agente químico (caso más frecuente) Transformar el producto original en compuestos mas activos

Metanol Ácido fórmico Parathión Paraoxón Anilina Fenilhidroxilamina CONSECUENCIAS DE LA BIOTRANSFORMACIÓN Metanol Ácido fórmico Parathión Paraoxón Anilina Fenilhidroxilamina

BIOTRANSFORMACIÓN Requieren la participación de enzimas oxidasas, reductasas, deshidrogenasas, etc. (se encuentran principalmente en los microsomas hepáticos)

BIOTRANSFORMACIÓN Importante intervención de Citocromos como el P-450 y el b-5, en presencia de Oxígeno, Nicotinamida adenin dinucleótido, en su forma reducida (NADPH)

BIOTRANSFORMACIÓN Se produce en: Hígado Otros: Riñón, tracto gastrointestinal, pulmón, placenta y en sangre

FASES DE LA BIOTRANSFORMACIÓN Los xenobióticos se biotransforman en 2 fases: Fase I, o presintética: Comprende reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis Fase II, o sintética: Comprende reacciones de conjugación.

Excreción de la sustancia en su forma original o como metabolitos, por diferentes vías: orina, bilis, heces, aire expirado y en menor grado por la leche, sudor, saliva y las secreciones del TGI. ELIMINACIÓN

ELIMINACIÓN VÍAS DE ELIMINACIÓN: A través de: Orina Secreciones del TGI Bilis Saliva Sudor Heces Leche Aire espirado

Los riñones son la ruta más importante para la excreción Excreción renal: Los riñones son la ruta más importante para la excreción Factores que influyen en la excreción renal de tóxicos: filtración glomerular pKa del agente químico flujo plasmático renal reabsorción tubular pH de la orina

Los tres mecanismos de excreción renal son: Filtración glomerular Transporte o difusión tubular pasiva Transporte tubular activo

Toxicocinética es lo que el organismo le hace al tóxico Toxicodinámica es lo que el tóxico le hace al organismo

TOXICODINÁMICA Fuente: Dr. Diego González Machín

Toxicodinámica Definición La toxicodinámica es precisamente el estudio de la manera en que los agentes químicos xenobióticos ejercen sus efectos en los organismos vivos.

IMPORTANCIA DEL ESTUDIO DE LOS MECANISMOS DE ACCIÓN Comprender las alteraciones que se producen a nivel bioquímico. Aplicar pruebas diagnósticas. Proponer un tratamiento adecuado en casos de intoxicación. Estudiar el desarrollo y uso de un antídoto.

1 2 Todos los procesos profundos de acción tóxica pueden resumirse en dos grupos principales: 1 Afectación de la integridad de la estructura celular (Acción inespecífica) 2 Alteración de la función celular (Acción específica).

Afectación de la integridad de la estructura celular (Acción inespecífica) Destrucción celular total Alteración de la membrana Alteración de los órganos subcelulares

Alteración de la función celular (Acción específica) Modificación de la actividad enzimática Interacción con receptores endógenos Reducción de complejos protectores

Alteración de la función celular (Acción específica) Desacoplamiento de proteínas transportadoras Trastornos de los procesos regulatorios de membrana Modificaciones de la reproducción celular

MECANISMOS DE TOXICIDAD MODIFICACIÓN DE LA ACTIVIDAD ENZIMÁTICA Saturación Inhibición Inducción

Modificaciones de la actividad enzimática Saturación de enzimas específicas Sobrecarga del flujo de sustrato que supera la capacidad de las enzimas. El sustrato alcanza niveles tóxicos en las células o en los fluidos extracelulares.

Inhibición enzimática Puede ser: IRREVERSIBLE: específica como es el caso de la inhibición de acetilcolines- terasa en organofosforados o inespecífica como en los metales. Ej.: plomo, arsénico, mercurio. REVERSIBLE: Ejemplo la intoxicación por carbamatos.

Ejemplos de productos químicos cuyo mecanismo es la inhibición enzimática y tipo de daño que producen: PRODUCTO QUÍMICO ENZIMA INHIBIDA FUNCIÓN ALTERADA CNH, SH2, CO Citocromo oxidasa Respiración celular Organofosforados Carbamatos Acetilcolinesterasa Transmisión sináptica colinérgica Plomo Hemosintetasa ALA-deshidrogenasa Síntesis hemática Arsénico Piruvato deshidrogenasa Catabolismo oxidativo

Inhibición enzimática. Utilidad práctica de su conocimiento. Para el diagnóstico: Cuando las alteraciones enzimáticas son muy bien conocidas; pueden ser utilizadas como marcador biológico en la fase subclínica. Ej. Intoxicación por plomo

Inhibición enzimática. Utilidad práctica de su conocimiento. Para el tratamiento: Cuando la inhibición enzimática es altamente específica y gran parte de los efectos tóxicos se derivan de ese tipo de lesión molecular, es posible tratar y revertir esas alteraciones, desapareciendo los efectos clínicos. Ej. Intoxicación por organofosforados