Dra. Adriana Suárez Urhan MSc. Profesora Asociada Aprendizaje y Memoria Principios Generales Dra. Adriana Suárez Urhan MSc. Profesora Asociada

Contenidos Principios generales Definiciones de aprendizaje y memoria Diferentes tipos de aprendizaje: perceptivo, estímulo-respuesta, motor y relacional Formas de clasificar la memoria y su importancia Plasticidad sináptica: LTD Modulación y plasticidad sináptica Referencias

Principios Generales En el cerebro existen múltiples sistemas de memoria. Aprendizaje y memoria a corto plazo implican cambios en circuitos neuronales existentes. Estos cambios involucran muchos mecanismos celulares neuronales. Sistemas de segundos mensajeros se encuentran involucrados en generar cambios celulares. El aprendizaje y la memoria se relacionan con cambios a nivel de las sinapsis (cambios en las propiedades de canales en las membranas). Aprendizaje y memoria a largo plazo requieren de síntesis de proteínas mientras que a corto plazo no.

Aprendizaje y memoria Permiten la adaptación permanente del individuo al medio ambiente cambiante. Capacidad de aprender es crítica para el mejoramiento personal. Son procesos relacionados pero diferentes: involucran estructuras cerebrales diferentes. Aprendizaje: proceso mediante el cual las experiencias modifican nuestro sistema nervioso (se alteran los circuitos neurales) y por consiguiente nuestra conducta. Adquirir nueva información o conocimiento. Memoria: codificación, almacenamiento ó retención de información para luego utilizarla. Puede ser a corto plazo ó a largo plazo. Involucra codificación, almacenamiento y evocación de la información.

Cuatro formas básicas de aprendizaje Perceptivo Estímulo respuesta Motor Relacional (episódico)

Aprendizaje perceptivo (reconocimiento) Aprender a reconocer estímulos que ya se han percibido antes (reconocer una cara, una canción, un estímulo somatosensorial). Identificar y catalogar objetos y personas. Se puede dar en cada uno de nuestros sistemas sensoriales. Se ven cambios en la corteza sensorial asociativa respectiva.

Localización de las memorias en la neocorteza Neuronas sensoriales pueden estar involucradas en almacenar memoria. Corteza visual de asociación para memorias visuales, corteza auditiva de asociación temporal para memorias auditivas. Al estimular corteza del lóbulo temporal se evocan experiencias pasadas. Monos de Klüver Bucy no reconocen objetos al verlos. Se introducen objetos a la boca.

Aprendizaje estímulo-respuesta Se aprende a ejecutar conductas ante estímulos determinados. Se establecen conexiones entre circuitos involucrados en percepción y circuitos involucrados en movimiento. Respuestas pueden ser reflejas (simples) o secuencias de movimientos complejas (PAF: patrones de acción fijos) Incluye el condicionamiento clásico y el instrumental u operante ( aprendizaje asociativo).

Condicionamiento clásico: asociación entre estímulos EC y ENC simultáneos EC precede al ENC No se da si ENC precede al EC Se extingue con el tiempo. Respuesta condicionada

Principio de Hebb Carlson NR. Fisiología de la conducta. 8a ed. Madrid: Pearson. 2006.

Condicionamiento instrumental, operante Individuo aprende a asociar una respuesta o un acto motor con un estímulo ya que acto motor trae una recompensa (estímulo reforzante) o se evitar un castigo (estímulo punitivo). Recompensa o castigo? Se modifica la conducta según las consecuencias que trae. Muy relacionado con aprendizaje motor.

Carlson NR. Fisiología de la conducta. 8a ed. Madrid: Pearson. 2006.

Aprendizaje motor Forma particular de aprendizaje estímulo-respuesta. Se dan cambios en circuitos motores. No se da sin guía sensorial del entorno. Involucra la memoria reflexiva (memoria no declarativa). La práctica mejora el desempeño Hipocampo no es necesario Se adquiere de manera implícita, subcortical sin participación de cognición Difícil de olvidar Muy importante el cerebelo y el cuerpo estriado (ganglios basales) y corteza motora. Con sus lesiones se pierde capacidad de aprender procedimientos. Ej.: Enf. Parkinson.

Tres tipos de aprendizaje pueden darse en forma simultánea. Carlson NR. Fisiología de la conducta. 8a ed. Madrid: Pearson. 2006.

Estructuras cerebrales implicadas dependen de tipo de aprendizaje Transcorticales directas (conductas complejas que implican conocimiento) Cortezas motoras de asociación Corteza sensorial de asociación Percepciones conductas Ganglios basales y tálamo (conductas automáticas y rutinarias) Corteza motora suplementaria: secuencias motoras CONEXIONES corteza prefrontal: importante en recordar estímulos que se perciben y planificar respuesta que se va a dar.

Aprendizaje relacional Forma de aprendizaje complejo. Se aprende sobre relaciones que existen entre estímulos individuales. Familiarizarse con el entorno. Incluye el aprendizaje episódico y observacional Es el aprendizaje declarativo. Hipocampo es fundamental

Caso del paciente HM Descrito en 1957 por Scoville y Milner. Se le extirpó el lóbulo temporal medial como tratamiento para una epilepsia intratable (1953 a los 27 años). Su personalidad, percepción e inteligencia no se afectaron. Perdió capacidad para formar nuevas memorias a largo plazo. Recuerda su infancia perfectamente. Tiene buena memoria de trabajo (5-10 min.) Memoria para procedimientos intacta. Puede aprender tareas motoras sin dificultad. No ha establecido nuevas memorias declarativas desde 1953 cuando lo operaron. Puede realizar aprendizaje perceptivo, aprendizaje estímulo respuesta y aprendizaje motor. Estas formas de aprendizaje no requieren del hipocampo. 17

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Hipocampo No es donde se almacena la memoria a largo plazo ni se necesita para recuperar recuerdos antiguos. No es la sede de la memoria a corto plazo. Interviene en la transformación de la memoria inmediata en memoria a largo plazo (consolidación de la memoria). Importante en recordar el orden, el contexto.

Flujo de información por el lóbulo temporal En el hipocampo se procesa la información en forma temporal antes de que se almacene en forma permanente en otras zonas de la neocorteza. Es importante en consolidación de memorias declarativas. Cortezas parahipocampales y perirrinales son importantes. Lesión del tálamo dorsomedial produce problema de memoria similar al del paciente HM (no tan severo). 20

Circuito Papez: circuito reverberante: postdescarga prolongada: Para que se dé proceso de consolidación de la memoria información debe pasar varias veces por Papez. Lesiones en circuito de Papez impide formar nuevas memorias a largo plazo. Amnesia anterógrada.

Diferentes formas para clasificar la memoria Cualitativa: la Declarativa (episódica, significados, historia) y la no declarativa (reflexiva, hacer, de procedimientos, memoria perceptiva, de estímulo respuesta y motora). Temporal: inmediata (ms a segundos), corto plazo (s a min), largo plazo (días a años). Si involucra o no la conciencia: explícita e implícita. Función: memoria de trabajo, memoria de procedimientos, memoria espacial, memoria de relaciones.

Miedo Reflexiva (saber hacer) episódica semántica saber Nunca se olvida cómo montar en bicicleta. Tal vez no recordemos el día en que aprendimos. Aprender a tener miedo. Memoria emocional. Condicionamiento aversivo. Aprendizaje no asociativo: habituación y la sensibilización.

Memoria inmediata (fracciones de s a s) Cada modalidad sensorial tiene su forma de registro. Requiere de “estar repitiendo” Se olvida rápidamente. Se puede perder por golpes o tx electroconvulsivo. Puede pasar a largo plazo (consolidación de la memoria). Formación del engrama: localización física de una memoria. Memorias se encuentran distribuidas en diferentes estructuras cerebrales.

Memoria de trabajo (s a min) Es un tipo de memoria a corto plazo muy compleja. Se encuentra en la conciencia y está formada por percepciones actuales y evocaciones de recuerdos. Puede involucrar muchas estructuras cerebrales al mismo tiempo: hipocampo, cortezas de asociación. Corteza prefrontal involucrada. Planificar actividad motora. Puede pasar a largo plazo (consolidación) Ej.: Buscar las llaves que perdimos. 26

Memoria a largo plazo (días-semanas-años) Perdura a lo largo de los años Puede ser cognitiva, declarativa ( datos y eventos) y no cognitiva, reflexiva (inconsciente, automática, habilidades motoras, respuestas condicionadas) Tamaño ilimitado. Ayudan: Asociación, práctica, motivación. El engrama: Resultado de cambios duraderos en la fuerza de las sinapsis y/o crecimiento y reordenamiento de sinapsis.

El Olvido Olvido: olvidamos cosas que no tienen ninguna importancia para nosotros más rápidamente. Es un problema no poder olvidar.

El engrama es un sistema neuronal distribuido en muchas regiones corticales (pueden ser regiones involucradas en sensaciones y percepciones) Se modifica la fuerza o eficacia sináptica entre estas neuronas Pérdida de algunas de sus neuronas no provoca desaparición de la memoria. Las neuronas que disparan juntas se conectan juntas (postulado de Hebb). 29

Adquisición y almacenamiento de las memorias declarativas y no declarativas El cerebelo es un sitio donde se almacenan memorias.

Memoria a largo plazo: Consolidación de la memoria Fosforilación de proteinas Proteinquinasas permanentemente activas (se fosforilan. Ej. CaM-KII se autofosforila). Síntesis de proteínas (más receptores) Formación de nuevas sinapsis Formación de más espinas dendríticas Regulación de transcripción génica

Plasticidad sináptica Plasticidad a corto plazo: ms-min, (facilitación/depresión): cambios en la [Ca+2] presináptica. Plasticidad a largo plazo: min-días, (LTP/LTD): cambios en número de receptores, afinidad de receptores, número de vesículas, probabilidad de liberación de vesículas. Plasticidad homeostática: si se da depresión se “up regulate” las sinapsis excitadoras y vice versa. Aparentemente mediada por astrocitos. Metaplasticidad: plasticidad de la plasticidad

Estudios sobre aprendizaje y memoria En invertebrados: sistema nervioso simple, neuronas con grandes tamaños, ciclos de vida cortos, genomas pequeños. Aplysia californica: reflejo de “retracción de la agalla”. En invertebrados también se observa aprendizaje asociativo. Kandel: Premio Nobel en 2004 Electrofisiología: registros de actividad neural en neuronas aisladas. Registro de actividad eléctrica en “tajadas de hipocampo”

Electrofisiología: diferentes niveles de reduccionismo Proteina aislada: canal Sinapsis aislada Célula Conjunto de células Células aisladas Cultivo de células Tajadas de cerebro In vivo: comportamiento Registros de Patch clamp Registros extracelulares

LTD (depresión a largo plazo) Se ha observado en muchas áreas del cerebro La fuerza de la sinápsis disminuye durante varias horas. Se ve cuando coinciden estímulos sobre una neurona. Cambios son input específico: sólo se ve en sinapsis que se activaron al mismo tiempo con las sinapsis de las células trepadoras con la célula de Purkinje. Puede ser causada por endocanabinoides en diferentes regiones cerebrales. Mecanismos moleculares pueden ser presinápticos ó postsinápticos

Dendrita de la célula de Purkinje Sin el aumento de calcio En la célula de Purkinje NO se ve LTD Alteración es postsináptica: se disminuye sensibilidad del receptor AMPA al glutamato (fosforilarse). Permanece menos tiempo abierto. Receptor puede internalizarse y disminuir su número.

El potencial de acción Excitación Inhibición Comportamiento estocástico de los canales. Sinapsis también funciona en forma estocástica: transmite o no la información. La probabilidad aumenta o disminuye.

Excitabilidad: la probabilidad de generar potenciales de acción Excitación Intrínseca: canales de Na+ Excitación sináptica: Glutamato Inhibición Sináptica: GABA Inhibición intrínseca: canales de K+

Modulación y plasticidad de la excitabilidad Excitación Intrínseca: canales de Na+ Plasticidad Plasticidad Excitación sináptica: Glutamato Inhibición Sináptica: GABA Inhibición intrínseca: canales de K+ Modulación Modulación Plasticidad Plasticidad

Modulación sináptica: depende de la secreción sináptica de moléculas moduladoras. Plasticidad sináptica: cambios que se dan debidos a la experiencia o a la actividad sináptica. Requiere de actividad sináptica para que se de. Se cambia la fuerza de la sinapsis. Sólo afecta sinapsis activas (especificidad sináptica). En SNC hay por lo menos 1015 sinapsis de las cuales el 90% son de glutamato (excitatorias) y 10% son GABA. Redes neuronales: se dan interacciones entre neuronas excitatorias e inhibitorias: feed forward inhibition (estimular neurona GABA que inhibe a la que sigue) y feed back inhibition ( la neurona excitatoria estimula a una inhibitoria que luego la inhibe).

Fuerza de una sinapsis: n x p x q Determinada por tres parámetros: N: número de sitios funcionales donde se libere el NT. Una vesícula= un sitio de liberación. P: probabilidad de liberación del NT. La probabilidad de que un potencial de acción libere una vesícula. Es relativamente baja. Q: Tamaño cuántico: tamaño de la respuesta postsináptica cuando se libera el NT. Una vesícula de glutamato produce un cambio de 0.1 mV. Número de vesículas que se deben liberar para llegar al umbral. Cualquiera de los parámetros se puede cambiar.

Posibles mecanismos para el fortalecimiento de una sinapsis Se pueden agregar vesículas presinápticas. Se puede aumentar la probabilidad de que se liberen las vesículas. Moléculas moduladoras pueden alterar probabilidad de liberación. Fosforilación de canales de K+: disminuir gK+, aumentar duración de los PA, disminuir el potencial de membrana. Fosforilación de canales de Ca+2: aumentar gCa+2, aumentar [Ca+2]i Número de receptores postsinápticos aumenta. Receptores tienen movilidad horizontal (receptores extrasinápticos) y vertical (endocitosis y exocitosis) Mayor afinidad de receptores para los NT puede cambiar. Tiempo de apertura de receptores-canales aumentado. Sistemas de segundos mensajeros afectando procesos celulares.

Neurotransmisores moduladores Modulan: Probabilidad de liberación de NT en sinapsis Glu y GABA (inhibición presináptica/ facilitación). Excitabilidad intrínseca al modular canales voltaje dependientes y receptores extrasinápticos. Hormonas: Cortisol, Progesterona, Estrógenos, Ghrelina, vasopresina Monoaminas Ach, NA, 5 HT, DA, histamina Transmisores retrógrados: endocanabionoides, NO, CO, AA, Neurotrofinas Cotransmisores: Péptidos Orexinas, galanina, endorfinas, CCK, somatostatina, VIP, neurotrofinas. Gliotransmisores: Glutamato ATP adenosina D serina Neurotrofinas Neurotransmisores: Glu via mGluR GABA via GABAB

Metaplasticidad Cambios en la habilidad de las neuronas y de las sinapsis para generar plasticidad sináptica. Ej.: eCB al producir LTD en algunas sinapsis inhibitorias puede facilitar que se de LTP en sinapsis excitadoras.

Referencias Bear MF, Connors BW, Paradiso MA. Neuroscience, exploring the brain. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams. 2007. Blakely RD, De Felice LJ, Galli A. Biogenic amine neurotransmitter transporters: just when you thought you knew them. Physiology. 2005: 20: 225-231. Boron, W.F. & Boulpaep, E.L. (2009). Medical physiology. (2da ed). Philadelphia: SAUNDERS. Carlson NR. Fisiología de la conducta. 8a ed. Madrid: Pearson. 2006. Heifets BD, Castillo PE. Endocannabinoid signaling and long term synaptic plasticity. Annu. Rev. Physiol. 2009. 71: 283-306. Purves D. Neuroscience. Fourth ed. Massachusetts: Sinauer Associates, Inc. 2008 46

LTP potenciación a largo plazo (fenómeno Hebbiano) en CA1 Se ha estudiado en hipocampo de conejos y ratas con cortes encefálicos. Se ha relacionado con memoria declarativa Puede durar semanas Se ha obsevado en muchas sinapsis diferentes. Presenta cooperatividad, asociatividad y especificidad.

Después de dar estímulo tetanizante (100Hz) se observa LTP en CA1 Después de dar estímulo tetanizante (100Hz) se observa LTP en CA1. Puede durar horas, semanas. El fenómeno se ve solamente en la sinapsis estimulada (especificidad).

Estímulos que se dan en forma simultánea se asocian. Una sinapsis se hace más fuerte cuando su actividad coincide con la despolarización de la neurona postsináptica por otro estímulo

Mecanismos de PLP (potenciación a largo plazo): Bloqueadores de receptores de NMDA evitan la PLP. Aumento de calcio intracel. es indispensable. Activación de PK y CaMKII. Son mecanismos pre y postsinápticos. Aumenta liberación del NT y aumenta la sensibilidad del receptor AMPA para glutamato. Mensajero retrógrado: NO y CO.

LTP y LTD en la misma sinapsis Actividad de receptores de NMDA Fosforilación de receptores NMDA y AMPA Inserción de nuevos receptores AMPA

Receptores AMPA están siendo constantemente renovados. PSD 95 Postsinaptic density protein

Depresión a largo plazo inducida por endocanabinoides. EMT: transportador de membrana de endocanabinoides 2-AG: 2- araquidonil-glicerol AC: adenilato ciclasa PKA: proteincinasa A CaN: calcineurina es una fosfatasa PLC: fosfolipasa C DAG: diacilglicerol DGL: lipasa de DAG Heifets BD, Castillo PE. Endocannabinoid signaling and long term synaptic plasticity. Annu. Rev. Physiol. 2009. 71: 283-306

Mecanismos de asociación relacionados con LTD por eCB. PLC es el detector de coincidencia entre actividad postsináptica y acción del glutamato por receptores mGluR-I. Se liberan eCB. La despolarización presináptica causa aumento de calcio en terminación y la acción de eCB por receptores CB1R.