Tolerancia inmunológica Dr. Adolfo Pacheco Salazar Reumatología HCG

Tolerancia inmunológica Falta de respuesta frente a un antígeno inducida por la exposición previa a ese antígeno

Respuestas de los Linfocitos Contacto con antígeno Activación de linfocitos Respuesta inmune Inactivación o eliminación Tolerancia

Auto-tolerancia Tolerancia a los antígenos propios Linfocitos que reconocen antígenos propios Anergia Apoptosis Edición del receptor

Producción de genes de receptores es aleatoria Riesgo de reacción contra células, tejidos del individuo Autoinmunidad, Enfermedades Autoinmunes

Clases de tolerancia Tolerancia central Tolerancia periférica Linfocitos inmaduros contactan antígenos de órganos generadores Linfocitos maduros autorreactivos contactan antígenos propios

¿Activación o Tolerancia? ¿De qué depende? Propiedades de los antígenos Fase de maduración de los linfocitos específicos Estímulos recibidos durante el contacto de los linfocitos y los antígenos propios

Propiedades de los antígenos Factor Favorecen respuestas inmunitarias Favorecen tolerancia Cantidad Dosis varían según el antígeno Dosis elevadas Persistencia Corta (eliminación por respuesta inmunitaria) Prolongada Vía de entrada, localización Subcutánea, intradérmica; ausencia en órganos generadores Intravenosa, oral; presencia en órganos generadores Propiedades de las CPA Concentraciones elevadas de coestimuladores Concentraciones bajas de coestimuladores, citocinas

Tolerancia de los linfocitos T

Tolerancia central en los linfocitos T Selección negativa Apoptosis en el timo de linfocitos T que reconocen antígenos con avidez elevada

Tolerancia central en los linfocitos T Formación de linfocitos T reguladores Diferenciación de linfocitos T CD4+ autorreactivos Inhiben respuestas contra antígenos propios en la periferia

Tolerancia periférica en linfocitos T CD4+ Tolerancia a antígenos propios que no son abundantes en el timo Anergia Supresión de linfocitos T Apoptosis

Anergia de linfocitos T CD4+ Ausencia de reactividad funcional Exposición de linfocitos T CD4+ a un antígeno en ausencia de coestimulación e inmunidad innata Mecanismo de control ante presentación de antígenos propios

Mecanismos de la anergia Bloqueo de la transducción de señales por TCR Degradación proteolítica de proteínas transmisoras de señales Coestimulación inhibitoria por CTLA-4, se expresa continuamente

Supresión de linfocitos T CD4+ autorreactivos Linfocitos T reguladores CD4+ CD25+ Función Suprimir las respuestas inmunitarias, mantener la autotolerancia Desarrollo Generados por reconocimiento de antígenos propios en el timo Depende de citocinas TGF-β, IL-2, coestimulación B7-CD28, factor de transcripción FoxP3

Mecanismos de acción de linfocitos T reguladores

Apoptosis de linfocitos T CD4+ Muerte celular inducida por la activación Linfocitos T que reconocen antígenos propios sin inflamación o que son estimulados de forma repetida por antígenos

Mecanismos de apoptosis Activación de Bim, proteína proapoptósica Por reconocimiento de antígenos propios sin coestimulación ni factores de crecimiento Estimulación repetida de linfocitos T Coexpresión de receptores de muerte celular y de sus ligandos, Fas- FasL

Tolerancia periférica en linfocitos T CD8+ Anergia Si linfocitos T CD8+ reconocen péptidos unidos a MHC I sin coestimulación, inmunidad innata ni cooperación de linfocitos Th Supresión directa por linfocitos T reguladores Apoptosis Activación de Bim por exposición a concentraciones altas de antígenos propios

Tolerancia de los linfocitos B

Tolerancia central en linfocitos B Edición del receptor Linfocitos B inmaduros reconocen antígenos multivalentes propios Linfocitos B activan genes RAG1, RAG2 y expresan una nueva cadena ligera Apoptosis Si la edición no elimina la autorreactividad

Tolerancia periférica en linfocitos B Anergia Linfocitos B reconocen antígenos propios sin linfocitos Th Exclusión folicular Contacto con antígeno propio disminuye capacidad de migración hacia folículos linfáticos Apoptosis Linfocitos excluidos de folículos no reciben señales de supervivencia Contacto de linfocito B anérgico que expresa Fas con linfocito Th que expresa FasL

Autotolerancia en linfocitos B y T Característica Linfocitos T Linfocitos B Localizaciones Timo, periferia Médula ósea, periferia Estímulos para inducción de tolerancia Central: reconocimiento del antígeno en el timo con elevada avidez Periférica: presentación por CPA sin coestimuladores, estimulación repetida por antígenos propios Central: reconocimiento de antígenos multivalentes en médula ósea Periférica: reconocimiento del antígeno sin cooperacióon de los linfocitos T Mecanismos de la tolerancia Central: apoptosis, desarrollo de linfocitos T reguladores Periférica: anergia, apoptosis, supresión Central: apoptosis, edición del receptor Periférica: anergia, exclusión folicular, apoptosis