"Prostaglandinas y AINEs" Dr. Pablo Monge Zeledón

Prostaglandinas: Kurzrok y Lieb (1930). (EU) Goldblatt (GB) von Euler (Suecia) (1933) Samuelsson, Bergstrom (1962) Eicosanoides: Derivados de ácidos grasos esenciales de 20 carbonos. Vane (1971)

Prostaglandinas: TxA2 (1975) Prostaciclina (1976) Leucotrienos (1983) Misoprostol (Cytotec®) Alprostadil (Caveryect®) Epoprostenol (Flolan ®)

Acidos grasos esenciales Fosfolípidos CALMODULINA CALCIO FOSFOLIPASA A2 Acido araquidónico CICLOOXIGENASA LIPOOXIGENASA PgG2 5-HPETE 5-HETE PgH2 LTA4 LTC4 LTD4 LTE4 PgI2 TxA2 LTA4 PgD2 PgE2 PgF2

Prostaglandinas: Propiedades Tracto gastrointestinal: Músculo liso PgE2 – PgF2 Contraen LT Contraen Secreción gástrica PgE2 – PgI2 Inhiben la secreción de ácido clorhídrico – Vasodilatación – Aumento del moco gástrico

Pgs: Propiedades Sangre: LTC4 y LTD4 Exudado de plasma a nivel capilar PgE2 – PgD2 Inhibe agregación plaquetaria Prostaciclina Inhibe agregación plaquetaria TxA2 Inductor de la agregación Pks. LTC4 y LTD4 Quimiotaxis de PMN. PgE2 – PgI2 Inhiben la liberación de histamina PgD2 5-HPETE Favorecen la liberación de histamina HETE

Pgs: Propiedades Sistema cardiovascular: PgI2 – PgE2 Vasodilatador y aumento del GC TxA2 Vasoconstrictor Riñón: PgI2 – PgE2 Aumenta el flujo renal TxA2 Disminuye el flujo renal Sistema Nervioso Central (SNC) PgE2 Produce fiebre a nivel del hipotálamo

Pgs: Propiedades Terminaciones nerviosas aferentes: PgE2 Produce dolor Músculo liso bronquial: LTC4 y LTD4 Potentes broncoconstrictores Útero PgF2 Contrae PgE2 Contrae --------- relaja PgI2 Relaja

Fosfolípidos de membrana Fosfolipasa Acido araquidónico Via de la ciclooxigenasa Via de la lipooxigenasa Prostaciclina Leucotrienos LTA4 LTB4 LTC4 LTD4 LTE4 y HETE Prostaglandinas Tromboxano

Prostaglandinas y dolor Las prostaglandinas causan dolor si se inyectan por vía intradérmica La bradiquina y la histamina dan efectos mas inmediatos e intensos Las prostaglandinas sensibilizan las terminaciones nerviosas Las prostaglandinas amplifican el dolor y tienen resultados mas duraderos

Salicilatos Corteza del sauce y del álamo contienen salicilina Papiro Ebers (1500 ac) Hipocrates (460 - 377 a.c.) Alamo para enfermedades oculares Corteza del sauce para la fiebre y los dolores del parto. In 1763, El Reverendo Edward Stone reporta a la Royal Society of London “el exito de la corteza del sauce en la cura de la fiebre”

Salicilatos Leroux aisla la salicina (1829) Pina aisla el Ácido salicílico (1836) Hoffman sintetiza el ácido acetil salicílico (1860) Dr. Heinrich Dreser (1899) A (acetil) spirin (Spireae ulmaria)

Salicilatos Absorción en estómago y duodeno Se unen a proteínas (Albúmina) Metabolismo hepático y excreción renal Vida media: 3 – 6 horas Dosis bajas: 1 – 2 g / dia Analgesia Dosis altas: 4 – 5 g / dia Antiinflamatorio Nivel serico: 20 – 30 mg / dl

AINEs Mecanismos de acción Inhibición de la enzima Ciclooxigenasa (COX). (Sir John Vane, 1971) Inhibición de la migración y función de los leucocitos (Integrinas) (CD 11b – CD 18) Reducción de la producción de radicales libres. Disminución de la óxido nítrico sintetasa.

Mecanismos de acción de los AINEs Protección de la mucosa gástrica Acido araquidónico COX-1 “Constitutiva” X X COX-2 “Inducible” AINE Prostaglandinas Riñón Prostaglandinas Protección de la mucosa gástrica Hemostasis Dolor Fiebre Inflamación Vane JR et al Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998;38:97-120; Fung HG et al Clin Ther 1999;21:1131-1157.

Reacciones adversas Molestias gastrointestinales Alteraciones renales Agravan asma y rinitis alérgica Alteraciones de la función plaquetaria Alteraciones hepáticas Salicismo

Toxicidad Gastrointestinal Las erosiones por el uso de AINEs son más comunes en el estómago. La incidencia de hemorragias y perforación es similar. Con frecuencia no hay síntomas previos. El riesgo aumenta con la edad y la dosis. La capa entérica ni los supositorios evitan las erosiones. Uso de Aines selectivos COX-2.

Síndromes renales asociados con AINEs Insuficiencia renal aguda Daño renal crónico Síndrome nefrótico Nefritis intersticial Alteraciones en el metabolismo del agua Alteraciones en la homeostasis del sodio y del potasio

Acido Acetilsalicílico (A.A.S.) SALICISMO Tinnitus – sordera Hipertermia – sudoración Hiperventilación Alcalosis respiratoria Acidosis respiratoria y metabólica Convulsión y coma.

Anti inflamatorios no esteroideos AINEs No son mas efectivos que el A.A.S. Se toleran mejor Variación individual amplia Los efectos adversos gastrointestinales son los mas frecuentes Todos tienen efectos adversos renales No hay efecto aditivo al asociarlos Esperar 2 – 3 semanas antes de comprobar eficacia Alto costo.

Clasificación Ácidos Salicilatos (Ácido acetilsalicílico) Acético Indolacético (Indometacina-sulindaco) Fenilacético (Diclofenaco) Enólicos Pirazolonas (Metamizol - Fenilbutazona) Oxicams (Piroxicam – Tenoxicam – Meloxicam)

(Naproxeno – Ibuprofeno - Flurbiprofeno) Clasificación Propiónico (Naproxeno – Ibuprofeno - Flurbiprofeno) Antranílico (Ácido mefenámico) Nicotínico (Clonixinato de lisina) No ácidos Sulfoanilidas (Nimesulida) Alcanonas (Nabumetona) Paraaminofenoles (Acetaminofen)

Nuevos aines: COXIBS Derivados tricíclicos de sulfona Etoricoxib (Arcoxia®) Rofecoxib (Vioxx®) Sulfonamidas Valdecoxib (Valdure®) Celecoxib (Celebra®)

Relación de Selectividad COX-1/COX-2 Relación COX-1/COX-2 Etoricoxib 106 Rofecoxib 35 Valdecoxib 30 Celecoxib 7,6 Diclofenaco 3 Meloxicam 2 Ibuprofeno 0,06 Acido acetilsalicilico 0,006

Aines de acción breve Acción breve: 2 – 3 horas AAS (Aspirina® – Rhonal® – Ecotrin®) Diclofenaco (Voltaren® - Cataflam®) Ibuprofeno (Motrín® – Advil® – Dorival®) Indometacina (Indocid®) Dipirona (Lisalgil® – Neomelubrina®)

Aines de acción intermedia Acción intermedia: 10 – 12 horas Flurbiprofeno (Ansaid®) Naproxeno (Naprosyn® – Flanax®) Sulindaco (Clinoril®)

Aines de acción prolongada Acción prolongada: Más de 24 horas Piroxicam (Feldene®) Tenoxicam (Tilcotil®) Meloxicam (Mobicox®) Coxibs

Interacciones Warfarina (hemorragias) Quinolonas (convulsiones) Diuréticos de asa (antagonismo) Inhibidores de ECA (hiperkalemia) β-bloqueadores Metotrexato Litio

Ibuprofeno Absorción gastrointestinal rápida Nivel plasmático máximo en 1-2 horas Vida media de 2 horas Unión a proteínas plasmáticas (99%) Excreción renal rápida y completa Molestias gastrointestinales (5-15%) Dosis antiinflamatoria 2400 mg/día

Indometacina Introducido en 1963 Potente inhibidor de la ciclooxigenasa Dosis: 75-200 mg dividido en tres dosis Efectos adversos (25 - 50%): Cefalea Mareos Confusión mental

Sulindaco Prodroga Vida media de 18 horas Menor toxicidad renal Dosis: 200 mg bid VO

Diclofenaco Al igual que otros Aines, actúa como antiinflamatorio, analgésico y antipirético. Se absorbe bien en el tubo digestivo Tmax : 2 – 3 horas Metabolismo acelerado de primer paso Metabolismo hepático y excreción renal VO – IM – Tópico (Gel) Dosis: 150 mg al día

Oxicams Piroxicam Tenoxicam Meloxicam Vida media larga: 45 horas Una sola dosis diaria Mejor tolerancia que AAS o indometacina

Derivados del Para-aminofenol Fenacetina (1887) – acetaminofén (1893) Inhibidores débiles de las prostaglandinas Su mayor efecto ocurre a nivel del S.N.C. Absorción rápida y casi total del tracto gastrointestinal Tmax de 30-60 minutos T1/2 de 2 horas

Efectos adversos Fenacetina Acetaminofen Metahemoglobinemia Anemia hemolitica Nefrotoxicidad Acetaminofen Erupciones cutáneas Necrosis hepática (Mayor de 10 g)