METADOXIL® M e t a d o x i n a

ANATOMIA MORFOLOGICA Estómago Ligamento falciforme Plano transpilórico Plano subcostal Ombligo Plano intertubercular Colon descendente Plano vertical izquierdo Ligamento falciforme Vesícula biliar Colon transverso Intestino delgado Ciego

TRACTO GASTRO INTESTINAL Boca Faringe TRACTO GASTRO INTESTINAL Esófago Hígado Estómago Duodeno Páncreas Colon transverso Colon descendente Colon ascendente Intestino delgado Ciego S. ilíaca Apéndice Recto

CELULAS DEL SINUSOIDE Los sinusoides están constituidos por una fina red de capilares que difieren de los capilares típicos en dos aspectos: a. Son de mayor tamaño y de calibre mas variado, b. Su pared tiene dos tipos diferentes de células: las células endoteliales y las células de Kupffer.

CELULAS DEL SINUSOIDE El volumen hepático ocupado por hepatocitos corresponden al 78%, el tejido no hepatocito representa el 6.3%, de este el 2.8% corresponde a células endoteliales, el 2.1% a las células de Kupffer y el 1.4% a las células de deposito graso o células de Ito; el espacio extracelular el 16%.

CELULAS DEL SINUSOIDE Células endoteliales: En mamíferos no existe lamina basal por lo que no constituye una barrera entre el lecho sanguíneo y el hepatocito para el intercambio de moléculas a través del espacio de Disse o espacio perisinusoidal, por el contrario entre las células endotelial es existen fenestraciones de hasta 1000 A° de diámetro que permiten que las microvellosidades de las células parenquimatosas alcancen el lumen del sinusoide, así macromoléculas de síntesis hepática como lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) puedan alcanzar el sinusoide.

CELULAS DEL SINUSOIDE Células de Kupffer: Delimita el sinusoide, poseen una potente actividad fagocítica, por proceso de endocitosis engloba bacterias, endotoxinas, esferocitos, participa en la depuración de células tumorales y detritos celulares después de trauma además de sustancias toxicas como cloruros y arsénico.

CELULAS PERISINUSOIDALES Lipocitos o células de Ito: Su principal característica lo constituye la presencia de numerosas vacuolas de contenido graso en su citoplasma, se han descrito formas transicionales entre lipocitos y fibroblastos, por lo que se ha planteado que pudriera participar en el proceso de fibrogénesis.

CELULAS PERISINUSOIDALES Lipocitos o células de Ito: La inervación parasimpático del hígado proviene de las fibras preganglionares de los segmentos espinales desde T4 A T9, las cuales hacen sinapsis en el ganglio celiaco, cuyas fibras postganglionares simpáticas se distribuyen en la arteria hepática dentro del hígado y al músculo liso de la vesícula biliar. Las arterias tienen innervación solo simpática Mientras que los conductos biliares simpática y parasimpática.

CELULAS PERISINUSOIDALES Circulación linfática: Los vasos linfáticos no se han encontrado en las células hepáticas, siendo el espacio de Disse el sitio de formación de la linfa hepática, de aquí la linfa fluye inicialmente en el espacio periportal, luego mas los capilares linfáticos del canal portal, estos constituyen largos vasos linfáticos que desembocan en el hilo para finalmente drenar a la cisterna quilosa y el conducto toráxico en el 80%.

ULTRAESTRUCTURA DEL HEPATOCITO El hepatocito esta en contacto directo con la célula hepática adyacente, el espacio biliar y el espacio de Disse. Tiene una extraordinaria capacidad para regenerarse así como para aumentar su actividad ante un incremento en la demanda metabólica. Cumple múltiples funciones:

ULTRAESTRUCTURA DEL HEPATOCITO Participa en la secreción sales biliares al intestino con lo que facilita la emulsificación y absorción de grasas de la dieta. Capta los diferentes nutrientes provenientes de la digestión almacenándolo como carbohidratos, proteínas, vitaminas y algunos lípidos, liberándolos posteriormente a la circulación en respuesta a las demandas metabólicas del individuo;

ULTRAESTRUCTURA DEL HEPATOCITO Participa en los procesos de síntesis de proteínas plasmáticas, carbohidratos, ácidos grasos , colesterol y fosfolípidos. Metabolizan, detoxifican e inactivan sustancias toxicas tanto endógenas como exógenas y participa en la regulación del sistema inmune intestinal a través de la captación y secreción de la inmunoglobulina A.

ULTRAESTRUCTURA DEL HEPATOCITO: MITOCONDRIA: Ocupa el 18% del volumen hepatocelular, participa en la fosforilación oxidativa y en la oxidación de ácidos grasos. LISOSOMA: De distribución predominantemente pericanalicular, relacionadas con el metabolismo y digestión de sustancias exógenos, in activación de polipéptidos hormonales.

ULTRAESTRUCTURA DEL HEPATOCITO: RETÍCULO ENDOPLÁSMATICO: El tipo liso (REL) deriva del rugoso (RER) comunica con el aparato de Golgi. Funcionalmente el RER esta implicado con la actividad enzimático relacionada con el metabolismo de medicamentos, los pasos enzimáticos

ULTRAESTRUCTURA DEL HEPATOCITO: COMPLEJO DE GOLGI: Relacionado con la síntesis de lipoproteínas de muy baja densidad, secreción biliar, de albúmina y glicosilación de aminoácidos terminales de receptores de membrana. CANAL BILIAR Y PERICANALICULAR: El canalículo biliar constituye la ramificación terminal del árbol biliar, estructura ubicada entre dos o mas hepatocitos adyacentes cuya membrana forma la pared limitante del canalículo.

ULTRAESTRUCTURA DEL HEPATOCITO: HETEROGENEIDAD ESTRUCTURAL DE EL HEPATOCITO: El hígado esta construido por células parenquimatosas y no parenquimitosas (Kupffer, endoteliales, del ducto biliar, y células de tejido conectivo). Los hepatocitos aunque histológicamente similar, histoquímica-mente son diferentes, lo que permite diferenciar dos zonas dentro del acino:

ULTRAESTRUCTURA DEL HEPATOCITO: Heterogeneidad Estructural de el Hepatocito: 1. La zona portal ( aferente) la cual recibe sangre rica en oxigeno, hormonas y substratos, 2. Una zona perivenosa (eferente) que recibe una sangre pobre en oxigeno, hormonas y substratos, pero enriquecido en CO2; dados los cambios que representa la sangre a su paso por las diferentes zonas, se puede asumir que las células tendrán diferencias estructurales, enzimáticas y funcionales.

ULTRAESTRUCTURA DEL HEPATOCITO: La microscopia electrónica y los adelantos de la inmunohistoquímica han permitido documentar la heterogeneidad funcional y estructural de los hepatocitos según su localización. El catabolismo de los diferentes substratos energéticos se lleva a cabo en dos fases: - la primera consiste en la conversión de estos substratos a acetil- CoA, - la segunda la oxidación final del acetil-CoA a CO2. Todos los hepatocitos catalizan la fase final de oxidación

ULTRAESTRUCTURA DEL HEPATOCITO: Por el contrario el catabolismo inicial de ácidos grasos y glucosa, el cual por lo menos en las primeras fases es llevado a cabo en ausencia de oxigeno, es realizado con mayor eficiencia por las células del área perivenosa ricas en glucocinasa y piruvato kinasa

SECRECION BILIAR: Múltiples evidencias demuestran que el complejo de Golgi desempeña un importante papel en la secreción biliar.

TRANSPORTE DE PROTEINAS BILIARES A TRAVES DE VESICULAS: La bilis contiene proteínas y lipoproteínas tales como el componente secretorio de la Ig A, proteínas intactas como la albúmina y el factor de crecimiento epidérmico (FCE). Las uniones estrechas evitan el reflujo de componentes biliares desde la bilis al lecho capilar.

TRANSPORTE DE PROTEINAS BILIARES A TRAVES DE VESICULAS: Las sales biliares alcanzan la vía biliar por medio del movimiento a través del citoplasma del hepatocito y de la membrana canalicular El agua y solutos posiblemente lo hagan aprovechando el gradiente osmótico creado por el desplazamiento de las sales biliares. Por otra parte los microfilamentos y microtúbulos localizados el rededor de la membrana pericanalicular participarían en la secreción biliar, mediados por su actividad contráctil.

SISTEMA BILIAR EXTRAHEPATICO: Conducto Biliar Extrahepático: Su epitelio esta constituido por células columnares, posee mucosa, submucosa, muscularis y adventicia. Recibe suplencia vascular a partir de la arteria hepática y gastroduodenal Se origina a nivel de la porta Por la unión de los conductos hepático derecho e izquierdo, tiene una longitud de 3 cm y se une al conducto cístico para constituir el conducto biliar común o colédoco de aproximadamente 7 cm de longitud, el cual termina a nivel duodenal.

FUNCIONES DEL HIGADO Formación de la bilis Almacenamiento de carbohidratos Formación de cuerpos cetónicos y otras funciones en el control del metabolismo de los glúcidos Reducción y conjugación de hormonas esteroides suprarrenales y gonadales Desintoxicación de muchas sustancias y toxinas Elaboración de proteínas plasmáticas Inactivación de los polipéptidos hormonales Formación de urea Muchas funciones importantes en el metabolismo de los lípidos.

FUNCIONES DEL HIGADO 1. El hígado y la sangre: El hígado es el órgano parenquimal mas grande y sostiene una gran cantidad de sangre y liquido extracelular. Ejerce una gran influencia sobre el volumen circulatorio y sus constituyentes. El hígado actúa como una “esponja”: Este puede llenarse, lo que puede ser la causa de insuficiencia cardiaca derecha Este puede ser desocupado, lo que puede ser la causa de la sobrecarga de la circulación pulmonar.

FUNCIONES DEL HIGADO 1. El hígado y la sangre: La acción de este filtro resulta también de su ubicación anatómica: todos los nutrientes y materiales lesivos absorbidos por el intestino, son traídos al hígado vía el sistema portal. Además, toda el agua ingerida y sales pasan por el hígado.

FUNCIONES DEL HIGADO 2. El hígado y las transformaciones químicas: Las células hexagonales epiteliales del hígado tienen las mas diversas funciones. Son el sitio de las transformaciones químicas para formar los diferentes componentes orgánicos a partir de los alimentos o de sus productos de degradación metabólica. La totalidad de las células del hígado se vuelven una gran “piscina metabólica”.

FUNCIONES DEL HIGADO 3. El hígado y el almacenamiento: El hígado tiene la capacidad de almacenamiento para: glucógeno proteínas grasas vitaminas Las sustancias orgánicas son almacenadas para cubrir las necesidades propias del hígado y para satisfacer las necesidades de órganos distales.

Colesterol Triglicéridos Acidos grasos Grasa de los alimentos Quilomicrones Intestino LPL Tejido muscular y graso Acidos biliares Capilar Célula hepática Quilomicrón remanente Receptor remanente Colesterol LPL HDL1 VLDL Receptor LDL Capilar HDL2 LCAT Receptor LDL Colesterol HDL3 Célula extrahepática

Función de los Lípidos Depósito de grasa Grasa orgánica Fijación de órganos (Ej. Riñón) Protección contra agentes mecánicos o térmicos Depósito de grasa Almacenamiento de energía: puede ser movilizado y metabolizado

Función de los Lípidos Componente de membranas Precursor Los fosfolípidos y el colesterol son componentes tanto de la membrana celular como de la membrana de los organelos. Son los responsables de la fluidez. Precursor El colesterol es precursor de hormonas , enzimas, vitamina D, ácidos biliares, etc.

Clases de Lipoproteínas y su Composición Clase densidad Movilidad electroforética Composición (%) Apoproteínas Prot. C TG PL Quilomicrones < 0.96 Origen 1 1 95 3 A ,B-48, C, E VLDL 0.96–1.006 pre-beta 10 15 61 14 B-100, C, E IDL 1.006-1.015 B-100 , E LDL 1.015-1.063 beta 27 45 5 22 B-100 HDL-2 1.063-1.115 alfa 50 20 3 27 A, C, E HDL-3 1.115-1.21 alfa 65 35 A

Triglicéridos 90% Colesterol 3% Proteínas 2% Fosfolípidos 5% QM VLDL Triglicéridos 60% Colesterol 20% Proteínas 5% Fosfolípidos 15% LDL Triglicéridos 10% Colesterol 50% Proteínas 20% Fosfolípidos 20% Triglicéridos 5% Colesterol 20% Proteínas 50% Fosfolípidos 25% HDL

Apolipoproteínas y su Función Apoproteína Función A-1 Ligar colesterol, transporte inverso de colesterol, activación de LCAT (lecitina Colesterol acetil transferasa) A-2 Inhibe LPL B-100 Síntesis de VLDL y secreción de lípidos por el hígado, control de la homeostasis del colesterol B-48 Síntesis de quilomicrones y absorción de lípidos en el intestino

Apolipoproteínas y su Función Apoproteína Función Lp(a) No se le conoce una función específica C-I Activación de LCAT C-II Activación de LPL C-III Inhibición de LPL D Posible función en el metabolismo de CE E Transporte y redistribución de colesterol, regeneración nerviosa, modulación inmune, alta afinidad por los receptores mediados por limpieza y remanentes

Lipoproteínas Aterogénicas LDL -VLDL Quilomicrones remanentes Lp(a) LDL y -VLDL modificados

Definiciones clave Metabolismo: Es el conjunto de reacciones, transformaciones y cambios químicos que sufren las sustancias que participan de la vida Catabolismo: posee la importante tarea de hidrolizar (degradar, desdoblar, romper) moléculas alimentarias grandes a moléculas más pequeñas, con la consecuente liberación de energía útil (ATP). Anabolismo: utiliza energía libre para elaborar moléculas grandes a partir de moléculas más pequeñas. Toda reacción o proceso químico a nivel celular involucra sustratos y enzimas Una reacción oxidativa (oxidación o respiración celular), es la combinación de una sustancia con el oxígeno (O2), la pérdida de hidrógeno (H2) o la pérdida de electrones (e-). La reacción inversa correspondiente se conoce como reducción Dos fenómenos muy importantes en nuestra vida constituyen procesos oxidativos: la combustión y la respiración En la respiración se consume oxígeno, se genera ATP, y quedan como residuos dióxido de carbono (CO2) y agua Este proceso no es perfecto ya que se producen también otras moléculas contaminantes, las Especies Reactivas del Oxígeno (EROs), proceso entonces conocido como Peroxidación El desequilibrio en el que nuestro sistema antioxidante no es capaz de bloquear los Radicales Libres, es lo que se denomina estrés oxidativo

NAD: Nicotinamide adenine dinucleotide NADH: Forma activa de la NAD con acividad de coenzima NADP: Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate

NAD: Nicotinamide adenine dinucleotide NADH: Forma activa de la NAD con acividad de coenzima NADP: Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate

Radicales libres Es cualquier especie química capaz de existir independiente y que contiene uno o más electrones no pareados Los radicales libres ocasionan daño primario por diferentes mecanismos moleculares, siendo los más sobresalientes: La depleción de la forma reducida del dinucleótido de nicotinamida-adenina (NADH) Disminución del glutatión reducido (GSH) Disminución del ácido Adenosin-Trifosfato (ATP)

FUNCIONES DEL HIGADO 4. El hígado y la energía: El hígado es por lo tanto de suma importancia para la economía de la energía del cuerpo entero. Aporta glucosa a la sangre para mantener los niveles plasmáticos de azúcar y suministrar así energía a todos los procesos vitales. Las células del hígado forman muchas de las proteínas del suero para ser usadas como: Vehículo de transporte para compuestos insolubles en agua. Fuerza para generar la presión osmótica del plasma Factores de coagulación Funciones enzimáticas

FUNCIONES DEL HIGADO 5. El hígado y la coagulación de la sanguínea: El fibrinógeno y la protrombina, dos elementos básicos para la coagulación, son proteínas de plasma que son producidas por el hígado. La vitamina K esta implicada en este proceso.

FUNCIONES DEL HIGADO 6. El hígado y la desintoxicación: Las células del hígado protegen el organismo de agentes lesivos por una variedad de procesos de desintoxicación. Altera los compuestos extraños o metabolitos inútiles. La inactivación y preparación para la eliminación son llevados a cabo por procesos químicos bien conocidos: reducción, oxidación y conjugación. (por el ácido glucurónico que transporta la orina).

FUNCIONES DEL HIGADO 1. El hígado y la bilis: La bilis contiene pigmentos biliares, que son la ruta mas importante para la degradación de la hemoglobina. Si hay un daño en las células del hígado y/o el hígado no puede hacer frente a la cantidad de bilis producida, se desarrolla la ictericia. En ese caso, la bilirrubina, uno de los pigmentos de la bilis, aparece en la sangre y en la orina. La ictericia esta clínicamente caracterizada por la pigmentación de la piel, membranas mucosas y esclera de los ojos, variando de amarillo muy claro a amarillo verdoso intenso o café.

NASH El Hígado Graso No Alcohólico (NAFLD) La esteatohepatitis no-alcohólica (NASH)

NASH La infiltración grasa es la respuesta común del hígado a una variedad de estrés metabólicos, incluyendo la obesidad, la diabetes, la nutrición parenteral, el alcoholismo, etc. Alteraciones histológicas idénticas a las producidas por el alcohol, ocurren frecuentemente en ausencia de abuso alcohólico.

NASH NAFLD es generalmente consecuencia de la resistencia periférica a la insulina, y engloba : Hígado graso puro Esteatosis + inflamación Esteatosis + degeneración balonizante Esteatosis + lesiones tipo hepatitis: infiltrado de polimorfonucleares, fibrosis sinusoidal con/sin hialina de Mallory Las lesiones descritas en los puntos 3 y 4 constituyen la "esteatohepatitis no alcohólica", NASH (en ingles: Non Alcoholic Steato Hepatitis).

NAFLD - NASH En los pacientes sometidos a biopsia hepática, entre el 15 y 39% tienen NAFLD. En series de autopsia de pacientes fallecidos en accidentes de auto o avión la prevalencia del NAFLD es de 16 a 24%, y la de la NASH del 2.1 al 2.4%. En estudios con ecografía hepática de población general en Japón e Italia se ha observado NAFLD en 23 y 16.4 % respectivamente. En consecuencia las estimaciones actuales de prevalencia en la población general del NAFLD son del 20% y de la NASH del 2-3%.

NASH La NASH se define por características clínicas, entre las cuales se encuentra la ausencia de abuso alcohólico, e histológicas: esteatohepatitis. Es por definición una lesión difusa; las lesiones de esteatosis e inflamación focales no se consideran NASH. Se caracteriza histológicamente por presentar las lesiones clásicas de la hepatitis alcohólica: Esteatosis macrovesicular, microvacuolar o mixta, Inflamación lobular y portal mixta, de linfocitos y polimorfonucleares, Balonización hepatocitaria Hialina de Mallory (en 50-70% de los casos) Fibrosis predominantemante centro lobular y Ocasionalmente cirrosis (8%).

Bebedor social Alcohólico

EL ALCOHOL 1. Alcohol como antiséptico tópico Hay dos tipos de alcohol utilizados en la practica medica: el etilalcohol (solución al 50-75%) y el isopropilalcohol ( solución 70-90%). Ninguno de Estos alcoholes es apropiado para la esterilización puesto que no son bactericidas, virucidas o esporicidas. No son usados para desinfectar heridas ya que forman junto con las proteínas un coagulo bajo el cual las bacterias pueden prosperar.

EL ALCOHOL 2. El alcohol como causa de intoxicación aguda Lo que significa una sobredosis de etilalcohol, o sea el etanol de los licores (concentración de sangre de 20 por ml) y/o una falta de tolerancia al alcohol que lleva a un aliento alcohólico, coordinación deteriorada (al caminar, en los movimientos y al hablar), nausea y vomito, cara y conjuntivas hiperémicas, estupor (a veces seguido por la inconsciencia); así mismo Pupilas dilatadas moderadamente, respiración profunda y ruidosa.

EL ALCOHOL 3. Alcohol como causa de daño orgánico Lo que significa daño del cerebro, cerebelo, hígado, páncreas etc., llevando a alucinaciones, síndrome de Wernicke-Korsakoff, hígado graso, hepatitis, pancreatitis, etc. 4. Alcohol como causa de dependencia Significa el desarrollo de comportamientos alterados característicos, asociados con el consumo prolongado de cantidades excesivas de alcohol, también llamado “Alcoholismo”.

EL ALCOHOL 4. Alcohol como causa de dependencia El alcoholismo es considerado una enfermedad crónica de etiología indeterminada con un comienzo insidioso, y que presenta síntomas y signos reconocibles proporcionales a su severidad. El alcohol no es un alimento. Aunque da por gramo 7.1 kcal se descomponen iones -H+ y electrones. El alcohol no forma metabolitos para ser usados en la producción de compuestos que son necesarios para la formación del cuerpo humano.

EL ALCOHOL 4. Alcohol como causa de dependencia Durante siglos los vasos para el consumo del alcohol han sido producidos de manera que el contenido promedio de alcohol en un vaso especifico sea siempre cercano a 10 gramos. La absorción de alcohol toma lugar en el duodeno, poco tiempo después de pasar por el estómago. El alcohol en un porcentaje por debajo de 10 es absorbido lentamente, pero en cambio el vino, jerez, vermouth y oporto, que contienen un porcentaje entre 10 y 40, son absorbidos más rápidamente.

EL ALCOHOL 4. Alcohol como causa de dependencia 0.2 por ml : Comienzo de cambios en el estado de animo y el comportamiento. 0.5 por ml : Máximo legal para conducir ( en la mayoría de países). 1 por ml : Tambaleo, borde de la aceptabilidad social. 2 por ml : Vómito, ataxia, visión borrosa, lagunas 3 por ml : Pérdida del habla, depresión de la respiración, insensibilidad al dolor. 3.5-4 por ml : Cesación de la respiración ( en 50% de los casos es letal) mas alto : Cesación de la función cardiaca

EL ALCOHOL 4. Alcohol como causa de dependencia Los bebedores excesivos y alcohólicos pueden tolerar en general contenidos por ml mas altos. Los alcohólicos siempre tienen concentraciones en plasma por encima de 0.5 ml. Los lóbulos prefrontales de la corteza cerebral son las primeras partes a ser suprimidas, resultando en una perdida del autocontrol. Esto es seguido por la supresión del resto del cerebro y finalmente por la supresión del tallo cerebral y de los centros vitales.

EL ALCOHOL 4. Alcohol como causa de dependencia Las mujeres se intoxican mas rápido con alcohol en comparación con todos los hombres, debido a que tienen menos grasa, músculos y fluido en el cuerpo. Además esta la influencia de las hormonas en la concentración del alcohol en el plasma: durante los últimos días de la menstruación solo una baja concentración de hormonas esta disponible y el alcohol por ml será mas alto que durante el resto del ciclo.

EL ALCOHOL 4. Alcohol como causa de dependencia Por ultimo aunque no menos importante, la primera protección contra el alcohol es el estomago, la ADH, no esta presente en las mujeres. En condiciones normales un hombre elimina 100 mg de etanol por kilogramo de peso en una hora, (para una persona de 70 kg, equivale a 7 g por hora), cantidad que puede ser, incrementada por encima de un 100% en pacientes con historia de alcoholismo crónico.

EL ALCOHOL 5. Absorción Dado su pequeño tamaño molecular y su baja solubilidad en lípidos, el alcohol es absorbido por difusión simple a partir del TGI, siendo esta muy Lenta en estomago donde solo absorbe el 25%, de esta forma la mayoría (70-80%) del etanol ingerido se absorbe en duodeno y yeyuno alto, de aquí en adelante la concentración disminuye rápidamente, de tal manera que a nivel de ileon la concentración es equivalente a la sanguínea.

METABOLISMO DEL ALCOHOL Solo un pequeño porcentaje del alcohol ingerido es eliminado por los pulmones y riñones. La eliminación en el cuerpo es linear. El alcohol es primero oxidado en el estomago; el “metabolismo de primer paso” Toma lugar en el estomago y no en el hígado. El estomago posee el sistema de alcohol deshidrogenasa mas fuerte (llamado ADH) del tracto gastrointestinal.

METABOLISMO DEL ALCOHOL La mayor parte del alcohol es oxidado en el hígado a acetaldehido, por tres rutas: Sistema ADH (Alcohol Dehidrogenasa) MEOS (sistema Microsomal Oxidante del Etanol) Tal vez, o en un grado limitado, el sistema de la catalasa. El acetaldehido es luego oxidado por la deshidrogenasa mitocondrial a acetato. El acetato producido en el hígado es luego liberado en la circulación para que los órganos periféricos lo oxiden a dióxido de carbono, agua y ácidos grasos.

METABOLISMO DEL ALCOHOL 1. Sistema ADH Este sistema enzimático es prevalente en sujetos normales. Ocurre en la membrana mucosa del estómago, los riñones y el cerebro, pero mas del 90% del alcohol ingerido es inactivado por el ADH hepática. La ADH se cataliza por una reducción del co-factor NAD+ a NADH (nicotinamida adenina dinucleótico) y por una oxidación inversa ( algo lenta). ADH CH3 CH2 OH (etanol) CH3 COH (acetaldehido) NAD+ NADH

METABOLISMO DEL ALCOHOL 1. Sistema ADH Esta oxidación toma lugar en las mitocondrias. Desafortunadamente cuando estas mitocondrias se dañan, la oxidación disminuye, junto con el metabolismo del alcohol. En las mitocondrias la relación NADH/NAD+ esta aumentada, lo que llevara a un metabolismo mas lento de otros sistemas enzimáticos. NAD: nicotinamida adenín dinucleótido

METABOLISMO DEL ALCOHOL A. Formas moleculares de ADH La actividad de la ADH hepática es baja en el recién nacido, alcanzando niveles óptimos de adulto a los 5 años de edad, su sustrato fisiológico lo constituye el etanol producido en pequeñas cantidades por la flora intestinal. ADH: Alcohol Dehidrogenasa

METABOLISMO DEL ALCOHOL A. Formas moleculares de ADH Por técnicas de mapeo genético se han identificado 3 tipos de genes ( brazo largo del cromosoma 4): ADH1, ADH2, ADH3, cada una codifica para un tipo especifico de enzima con diferente Km y Vmax. Las diferentes formas moleculares de ADH se encuentran con diferente prevalencia en los diferentes tipos raciales y explica la variación individual en la eliminación de etanol y la susceptibilidad de los diferentes genotipos para desarrollar injuria por alcohol.

METABOLISMO DEL ALCOHOL B. Características de la vía ADH El pH óptimo para la oxidación de etanol por ADH es de 10.8, de tal forma que a pH fisiológico la velocidad de la reacción es solo del 40%. Sin embargo, dado que El Km de ADH para etanol es menor de 1mmol, esto permite que el etanol sea removido efectivamente a una velocidad constante, aun con concentraciones muy bajas. La oxidación del etanol a acetaldehido, mediada por ADH, requiere de nicotin-di-nucleótico (NAD+) como cofactor, generando nicotin-adenin-di-nucleótido reducido (NADH).

METABOLISMO DEL ALCOHOL B. Características de la vía ADH En la reacción, en condiciones normales la producción de NADH supera la capacidad de reoxidación de este, por lo que la relación NADH/NAD+ se incrementa y con esto, el potencial redox del hígado; fenómeno que tiene grandes repercusiones en el metabolismo celular como lo demuestra: La inhibición de la gluconeogenesis, Disminución de la actividad del ciclo del ácido cítrico, La alteración en los procesos de oxidación de ácidos grasos.

METABOLISMO DEL ALCOHOL C. Regulación de la vía ADH Factores afectan la oxidación del etanol mediada por ADH: la actividad de ADH, la concentración de acetaldehido intracelular y la velocidad de funcionamiento de la cadena respiratoria; Sin embargo, estudios tanto in vivo como in vitro, demuestran que el paso limitante lo constituye la capacidad de reoxidación por parte de la mitocondria del NADH para así transferir H+ desde el citosol a la mitocondria, es así como la adición de piruvato ( agente oxidante de NADH) incrementa la velocidad de oxidación del etanol a 153%

METABOLISMO DEL ALCOHOL 2. MEOS: El “sistema microsomal oxidante del etanol” es un sistema enzimático que metaboliza los medicamentos y el alcohol. El sistema de oxidación MEOS cataliza la oxidación de metanol-etanol a formaldehido-acetaldehido. Se localiza en el retículo endoplasmático rugoso (RER), necesita del,oxigeno, el citocromo P-450y NADPH (nicotin-adenin dinucleotico fosfato hidrogenado), siendo este ultimo el factor limitante. El MEOS se activa principalmente cuando el contenido por el contenido por ml de la sangre es mas de 0.25, realmente después de 1 o 2 tragos.

CH3CH2OH + NADPH + H + O2 (etanol) CH3COH + NADP + 2H2O (acetaldehido) METABOLISMO DEL ALCOHOL 2. MEOS El MEOS es el sistema prevalente en los alcohólicos crónicos. El MEOS descompondrá primero el alcohol, luego los medicamentos, prolongando la vida media de estos. MEOS CH3CH2OH + NADPH + H + O2 (etanol) CH3COH + NADP + 2H2O (acetaldehido)

METABOLISMO DEL ALCOHOL 3. Sistema de la Catalasa Es una hemoproteóna localizada en los peroxisomas de los diferentes tejidos. Con una cantidad mayor de alcohol en un lapso de 24 horas, es tal vez un tercer sistema que se activa (peroxidación). Requiere peróxido de H+ y catalasa, la reacción es limitada por la velocidad de generación de H2O2 mas que por la cantidad de catalasa, por esto la contribución de esta enzima en el metabolismo oxidativo del etanol solo alcanza el 2% aunque hay evidencia de que en estado de ayuno pudiera jugar un papel importante CATALASA CH3CH2OH + H2O2 (etanol) CH3COH + 2H2O (acetaldehido)

VIAS METABOLICAS DE ALCOHOL CH3 - CH2 - OH Etanol Catalasa H2O2 MEOS NADPH2O2 Alcohol Deshidrogenasa NAD NADH O CH3 C H Acetaldehido NAD NADH O CH3 C OH Acetato CoA Acetil - CoA

METABOLISMO DEL ACETALDEHIDO El acetaldehido (ACD) es el principal producto de la oxidación del etanol, el 90% es oxidado por la aldehido-deshidrogenasa (ALDH) a acetato a nivel mitocondria (ALDH1) hepático. Existe una ALDH2 de acción extra mitocondrial.

METABOLISMO DEL ACETALDEHIDO 1. Características de la vía acetaldehido-acetato Esta oxidación se da a nivel mitocondrial, La enzima ALDH requiere de NAD como coenzima, por lo tanto la oxidación de etanol vía acetaldehido resulta en la reducción del,potencial redox a nivel mitocondrial y citosólico, lo que se refleja por la conversión del lactato a piruvato, del ß-hidroxibutirato a acetoacetato, marcadores de estado redox a nivel citosólico y mitocondrial.

METABOLISMO DEL ACETALDEHIDO 2. Inhibidores de ALDH En 1937 se creyó que constituían una alternativa al tratamiento del alcoholismo, por la inducción del efecto antabuse, Se presenta por la inhibición de la ALDH, con el consiguiente incremento del acetaldehido sérico. Efecto similar al antabuse se observa con metronidazol y antidiabéticos del grupo de la sulfonilurea (tobultamina, clorpropamida).

ALTERACIONES EN EL METABOLISMO DEL ETANOL Y DEL ACETALDEHIDO DURANTE EL CONSUMO CRONICO DE ALCOHOL Los mecanismos implicados son: Incremento en la actividad de la ADH Incremento en la reoxidación mitocondrial del NADH Incremento en la oxidación microsomal, evidenciado por un incremento en los constituyentes del RER como fosfolípidos y la citocromo P-450 reductasa. Incremento en la oxidación por catalasa

ALTERACIONES EN EL METABOLISMO DEL ETANOL Y DEL ACETALDEHIDO DURANTE EL CONSUMO CRONICO DE ALCOHOL Estado hipermetabólico hepático, el etanol induce incremento en la actividad de la bomba ATPasa Na-K+ seguido de incremento en el consumo ATP, disminución de la fosforilación, incremento tanto en el consumo de O2 como en la reoxidación mitocondrial del NADH, lo que da las bases bioquímicas para un estado hipermetabólico responsable del incremento adaptativo en la eliminación de etanol.

ALTERACIONES EN EL METABOLISMO DEL ETANOL Y DEL ACETALDEHIDO DURANTE EL CONSUMO CRONICO DE ALCOHOL Cambios en el metabolismo del acetaldehido: El consumo crónico de etanol resulta en alteraciones tanto del metabolismo del etanol, como del acetaldehído, que se traduce en un incremento de acetaldehído en sangre y tejidos. Estos son: Un incremento en la velocidad de oxidación del etanol Disminución en la capacidad de oxidación del acetaldehído en la mitocondria Disminución en la actividad de la ALDH ALDH: Aldehido dehidrogenasa

PATOGENESIS DE LA INJURIA HEPATICA ALCOHOLICA 1. Toxicidad del etanol Como todos los anestésicos, el etanol causa un cambio en la composición de las membranas, particularmente del retículo endoplasmático y la mitocondria, alterando la estructura de la capa bilipídica, mediante el incremento del contenido del colesterol no esterificado. Adicionalmente hay cambios de la actividad enzimático de dicha membrana, así como en la capacidad respiratoria de la mitocondria, cambios que pueden ser debidos a alteraciones en la síntesis de proteínas o transporte de aminoácidos, inducidos por el alcohol.

PATOGENESIS DE LA INJURIA HEPATICA ALCOHOLICA 1. Toxicidad del etanol También, el etanol produce cambios en las cadenas de oligosacáridos, y de glicoproteínas de la membrana plasmática. El etanol induce un viraje en el estado redox del hígado, produciendo un aumento en la relación NADH/NAD lo que tiene repercusiones en el metabolismo intermedio y el la patogénesis del hígado graso.

PATOGENESIS DE LA INJURIA HEPATICA ALCOHOLICA Patogénesis del hígado graso alcoholico (HGA): Papel del tejido adiposo y dieta grasa: Una dosis alta de alcohol moviliza grasa a partir del tejido adiposo hacia el hígado, mediado por la catecolaminas y se traduce en un incremento de ácidos grasos (AG) libres.

Patogénesis del hígado graso alcoholico (HGA): Síntesis hepática de lípidos: no se a documentado que el consumo crónico de alcohol estimule la síntesis de AG, aunque si de glicerolípidos como consecuencia del aumento de la relación NADH/NAD. Oxidación de AG: La excesiva generación de NADH suprime la función del ciclo del ácido cítrico y la ß-oxidación de los AG. Durante el consumo crónico, el viraje del estado redox inducido por el etanol es atenuado a manera de mecanismo de adaptación, disminuyendo la capacidad de los triglicéridos hepáticos, lo que explica el por que solamente unos pocos bebedores pesados desarrollan hígado graso severo a pesar de continuar abusando del licor. Poco significado tiene estos mecanismos de desarrollo del hígado graso alcohólico.

PATOGENESIS DE LA INJURIA HEPATICA ALCOHOLICA 3. Hepatotoxicidad asociada al MEOS Son variados los mecanismos mediante los cuales el MEOS puede incrementar la hepatotoxicidad: Fomenta la producción de agentes potencialmente tóxicos, Ej acetaldehido. Incrementa el consumo de O2, potenciando la hipoxia, lo que tiene repercusiones principalmente a nivel perivenoso o centrolobular del acino hepático; donde predominantemente se ubica el citocromo P-450.

PATOGENESIS DE LA INJURIA HEPATICA ALCOHOLICA 3. Hepatotoxicidad asociada al MEOS Activación de otros productos hepatotóxicos como el tetracloruro de carbono o el acetaminofén. Aunque no completamente documentado en lo relacionado a causa-efecto, el consumo crónico de alcohol se asocia a depleción de vitamina A, mediante la inducción de sistema enzimático microsomal que utiliza una nueva vía para la oxidación del retinol. Esta disminución en los niveles de vitamina A, se asocia a alteraciones funcionales y estructurales en el hígado, sin embargo el posible papel terapéutico que pueda tener la vitamina A en la enfermedad hepática alcohólica, se ve limitado por su potencial toxicidad.

PATOGENESIS DE LA INJURIA HEPATICA ALCOHOLICA 4. Peroxidación lípida y radicales libres Los radicales libres (superóxido e hidroxilos) pueden producir severos daños en los componentes celulares, vía de la peroxidación lipídica, comprometiendo ácidos nucleicos, proteínas, aminoácidos libres y lipoproteínas. Existen varias vías que pueden llevar a la formación de radicales libres:

PATOGENESIS DE LA INJURIA HEPATICA ALCOHOLICA 4. Peroxidaciòn lìpida y radicales libres Además del sistema citocromo P-450, otros sistemas microsomales pueden oxidar el etanol que llevan a la formación de radicales hidroxilos. Cuando el acetaldehido es oxidado a acetato vía xantinas, formando oxígeno reactivo. Generación extrahepatocítica por neutrófilos

PATOGENESIS DE LA INJURIA HEPATICA ALCOHOLICA 4. Peroxidación lipídica y radicales libres Se dispone de un sistema barredor de radicales libres como es el sistema superóxido dismutasa y el glutation. El consumo crónico de alcohol lleva al incremento de cambio del glutation así como a un aumento en su pérdida, principalmente a partir de la mitocondria, por esto en ausencia de alcoholismo crónico se requiere de altas dosis de alcohol para inducir la peroxidación lipídica, sin embargo en caso de consumidores crónicos con evidencia de disfunción hepática, la administración de aun pequeñas cantidades, puede inducir la peroxidación lipídica.

PATOGENESIS DE LA INJURIA HEPATICA ALCOHOLICA 5. Hepatotoxicidad selectiva perivenular por etanol La injuria hepática generalmente comienza en la región centrolobular del acino, conocida como zona 3 o región perivenular, sitio caracterizado por tener una tensión de O2 menor, la cual puede exagerar el cambio del estado redox inducido por el aumento en el consumo de O2 por el etanol, sumado al hecho de que en la zona 3 del acino el contenido de retículo endoplásmico liso ( REL ) y del citocromo P-450 es mayor que en otras zonas del acino, indicando que esta zona es donde es máximo el metabolismo de drogas y alcohol.

PATOGENESIS DE LA INJURIA HEPATICA ALCOHOLICA A. Edema del hepatocito La hepatomegalia es una de las manifestaciones tempranas de lesión hepática inducida por alcohol, originada por acumulo de grasas y proteínas, seguida de retención de agua, sumado a disminución en la polimerización del sistema de microtúbulos encargados del transporte de proteínas, con lo cual se acumulan estas y las glicoproteínas.

PATOGENESIS DE LA INJURIA HEPATICA ALCOHOLICA B. Alcohol y fibrogenesis El alcohol mismo, como sus metabolitos puede tener efecto estimulante sobre la fibrogénesis y la síntesis de colágeno. Entre los mecanismos propuestos, está la inducción y poliferación de células perisinusoidales o células mesenquima-tosas, siendo las más importantes las células Ito o células almacenadoras de grasa o lipocitos, miofibroblastos, fibroblastos y células transicionales. De particular importancia las células Ito, relacionadas con la producción de colágeno tipo III, adicionalmente, estas tienen un sistema enzimático ADH capaz de oxidar el etanol y el retinol.

PATOGENESIS DE LA INJURIA HEPATICA ALCOHOLICA C. Alcohol y regeneraciòn hepàtica No hay evidencia de que el alcohol inhiba la regeneración hepática como para tener significancia en la patogénesis de la injuria hepática alcohólica.

PATOGENESIS DE LA INJURIA HEPATICA ALCOHOLICA D. Papel de mecanismos inmunes Hay alguna evidencia de la reacción citotóxica mediada por células mononucleares en la injuria hepática alcohólica. Factores genéticos: Existe poca evidencia de la asociación entre Ag (antígenos) del sistema HLA (Sistema mayor de histocompatibilidad) y la predisposición a la enfermedad hepática alcohólica.

PATOGENESIS DE LA INJURIA HEPATICA ALCOHOLICA D. Papel de mecanismos inmunes Hipergamaglobulinemia: En la enfermedad hepática alcohólica (EHA) hay un incremento de IgA en relación directa con la severidad de la injuria, reflejando daño hepatocelular o limitación en el transporte de Ig a los conductos biliares, por otra parte la hipergamaglobulinemia puede ser dada por aumento de la síntesis secundaria a la activación de Ag específico (monoclonal) a Ag no especifico (policlonal) por parte de células B.

PATOGENESIS DE LA INJURIA HEPATICA ALCOHOLICA D. Papel de mecanismos inmunes Auto-anticuerpos y complejos inmunes: En EHA hay un notable incremento en la prevalencia de anticuerpos antinucleares y antimúsculo liso, los pacientes con cirrosis alcohólica tienen más altos niveles anti-DNA de cadena doble que pacientes con otro tipo de EHA. Se observa un incremento de actividad de la Interleukina 1, responsable de síntomas y signos como fiebre, anorexia, neutrofilia y catabolismo muscular.

PATOGENESIS DE LA INJURIA HEPATICA ALCOHOLICA D. Papel de mecanismos inmunes También el incremento de Acs. contra los microtúbulos ha sido documentado, el 69% de los pacientes con EHA tiene Acs. contra filamentos de queratina. Los hallazgos son muy heterogéneos, ya que auto-Acs. son encontrados en hepatitis aguda de origen viral y además en enfermedades hepáticas crónicas como hepatitis autoinmune.

PATOGENESIS DE LA INJURIA HEPATICA ALCOHOLICA D. Papel de mecanismos inmunes Mecanismos de inmunidad celular: Las células de Kupffer juegan un papel importante en la regulación de la respuesta inflamatoria en pacientes alcohólicos, hay un incremento de macrófagos en los tractos portales los cuales liberan mediadores citotóxicos, por otra parte el acetaldehido puede estimular las células de Kupffer para estimular o inhibir la quimiotaxis de los PMN. El etanol puede tener un efecto directo sobre el sistema inmune, como lo demuestra la respuesta alterada de proliferación de linfocitos a ciertos mitógenos en pacientes con historia de consumo crónico de alcohol.

CIRROSIS HEPATICA

CIRROSIS HEPATICA La cirrosis es la desorganización de la arquitectura del hígado debido a fibrosis difusa, dando como resultado la formación de nódulos. Se encuentra en 20-30% de los usuarios crónicos de alcohol, algunas veces presente inclusive sin signos clínicos francos. En esta condición la actividad regenerativa del hígado disminuye marcadamente. Se observa un patrón de esclerosos crónica, a menudo acompañado con Fibrosis intersticial. Si hay una actividad regenerativa significativa, habrá formación nodular con la consecuente cirrosis es imposible y se acepta la descripción morfológica.

CIRROSIS HEPATICA Muchos pacientes son asintomáticos y se encuentran bien nutridos. Esto hace el diagnóstico difícil y algo sorprendente. Pero la mayoría se encuentran en un estado descompensado con una combinación de: Ictericia Ascitis Debilidad

CIRROSIS HEPATICA Otros signos y síntomas: En hombres: impotencia / testículos blandos pequeños/ atrofia testicular En mujeres: amenorrea / pérdida de la fertilidad Perdida de peso / malnutrición Diarrea Tos irritante Telangiectasias * Eritema palmar Anemia moderada

CIRROSIS HEPATICA Otros signos y síntomas: Agrandamiento de la parótida Agrandamiento del brazo (15-25%) Contractura palmar de Dupuytren Aliento hepático característico Neuropatía periférica Daño cerebral Cambios en la medula ósea Ginecomastia * Carcinoma hepatocelular

CIRROSIS HEPATICA El carcinoma es una complicación de la cirrosis alcohólica avanzada de larga duración. Es muy probable que se vea en pacientes que hayan dejado de beber, y hayan sobrevivido por 10 a 20 años después del diagnostico inicial de enfermedad alcohólica del hígado. El pronostico depende del grado de severidad de la enfermedad del hígado y de si el paciente para o detiene el abuso del alcohol.

CIRROSIS HEPATICA Sistema cardiovascular Complicaciones cardiovasculares de la cirrosis en el alcoholismo: Exacerbación de angina pectoris y de la insuficiencia cardiaca congestiva Hipertensión Arritmias (frecuentes) Cardiomiopatía *

CIRROSIS HEPATICA Sistema nervioso central Enfermedades del sistema nervioso central (SNC) que se desarrollan en el alcoholismo debido a deficiencias nutricionales: Síndrome de Wernicke-Korsakoff Deficiencia de folato Pelagra

CIRROSIS HEPATICA Sistema nervioso central La enfermedad de Wernicke (1881: encefalopatía, o beriberi cerebral) es la instauración súbita de un cuadro de confusión mental, nistagmo y ataxia, debido a la deficiencia de tiamina (vitamina B1 ). Se presenta en coexistencia con el síndrome de Korsakoff (1887), que es una alteración mayor de la Memoria reciente, algunas veces compensada por confabulación, e inevitable desorientación en el tiempo.

CIRROSIS HEPATICA Sistema nervioso central El síndrome de Wernicke se desarrolla siempre antes de que aparezca el síndrome de Korsakoff puede ocurrir sin el síndrome de Wernicke. Un efecto directo del alcohol sobre el SNC es la existencia de: Periodos amnésicos Insomnio Desaliento, letargo, estupor Depresión Asterixis

METADOXIL Principio activo: 5-hidroxi-6-metil-3,4-piridina-dimetanol-L2-pirrolidonacarboxilato Piridoxina pirrolidina carboxilato CH2OH HO CH2OH O COO- * H3C N H N H C13H16N2O6; Peso molecular 298.28

Composición: Descripción: C = 52.34% H = 6.08% N = 9.39% O = 32.18% la composición analítica corresponde a 43.28% de L-2- pirrolidona-5-acidocarboxílico y 56.72% de piridoxina. Descripción: polvo blanco, inodoro y cristalino con un sabor ácido, punto de fusion96.8°, soluble en agua

Indicaciones: Dosificación: Coadyuvante en el tratamiento de la disfunción hepática secundaria a alcoholismo agudo o crónico: degeneración grasa del hígado en la hepatitis crónica, alteraciones hepáticas causadas por la ingesta prolongada de alcohol. Intoxicación aguda o crónica por alcohol. Dosificación: Intoxicación aguda por alcohol: 1a 2 ampollas al día: i.m. o i.v. Otras indicaciones: 2 tabletas al día, administradas por v.o. ó 1 ampolla i.m o i.v. al día.

Indicación Guía de dosificación Días de tto INTOXICACION 1 ampolla i.m. ó i.v. para repetir 1 ALCOHOLICA AGUDA después de 1 hora, si es necesario Emergencia (personas Luego continuar con 1 tableta 2 agitadas y agresivas) veces al día INTOXICACION 1-2 ampollas al día vía i.m. Ó i.v. 2 - 3 ALCOHOLICA CRONICA hasta por 10 días, seguido de 1 Hepatopatías degenerativas tableta 2 veces al día. 30 – 90 (Hígado graso, Cirrosis, etc.) Duración mínima del tratamiento 30 días Se puede prolongar el tratamiento hasta por 90 días. El tratamiento puede ser iniciado Síndrome de abstinencia con 2 ampollas al día, diluidas en del alcohol solución salina ó de glucosa, para 5 – 8 infusión por goteo, por 5 a 8 días. El tratamiento se continua con 1 hasta por tableta dos veces al día por un año un año Importante: Dependiendo de las circunstancias, todos los tratamientos pueden iniciarse con tabletas, a criterio del médico

Contraindicaciones y precauciones: Hipersensibilidad al medicamento. Se debe tener especial precaución con los enfermos de Parkinson tratados con L-Dopa, ya que el METADOXIL® puede antagonizar el efecto de este medicamento. Embarazo, lactancia. METADOXIL® ampollas: Debido a que el medicamento contiene metabisulfito de sodio, puede producir reacciones alérgicas y ataques asmáticos severos en pacientes con asma.

Toxicidad: La dosis letal (DL) 50 i.v. Para ratones es de 3.480mg/kg. En la rata, la DL 50 i.p. Es mas alta que la dosis mas alta suministrada de 6 g/kg de peso. Se ha investigado la toxicidad subaguda en tres especies de animales usando dos esquemas de dosificación diferentes por un periodo de 40 días. La dosis experimental mas alta en la rata ha sido 1.5 g/kg i.p. Esta dosis causa notables alteraciones en la coordinación neuromuscular. Se han observado efectos similares en los conejos usando 1500 mg/kg i.p.

Toxicidad: La toxicidad crónica ha sido estudiada en el perro con el tratamiento prolongado por vía oral durante 26 semanas. Dosis de 50mg/kg de peso corporal repetidas todos los días por 26 semanas no han mostrado ningún efecto toxico en perros. La administración de dosis altas (300-500 mg/kg/día) causo alteraciones en la motilidad. En la rata sometida a la prueba de toxicidad crónica no aparecieron fenómenos tóxicos a dosis 500 mg/kg/día por un periodo prolongado de 26 semanas.

Mutagénesis: Teratogénesis: Farmacocinética: La metadoxina no tiene actividad mutagenética con la prueba de Ames o con pruebas que emplean cultivos de células de mamífero. Teratogénesis: No se ha observado ningún efecto nocivo o actividad teratogenética en ratas o conejas embarazadas. Farmacocinética: Se determinaron las curvas se carga con la metadoxina después de la administración de 20 y 50 mg/kg v.o e i.v en rata, perro y mono. Los resultados experimentales claramente muestran que la administración oral de metadoxina resulta en un incremento constante de las concentraciones sanguíneas del fármaco.

Farmacocinética: Tmax = 1-1.5h y el nivel permanece elevado durante aproximadamente 3 horas. La biodisponibilidad del METADOXIL® es muy alta, determinada por su absorción a través del intestino y comparada con su tasa de eliminación plasmática después de la administración i.v. Se han realizado estudios sobre absorción, distribución y eliminación de la metadoxina mediante técnicas autorradiográficas. Los resultados claramente demuestran que la metadoxina muestra un gran volumen de distribución y se concentra particularmente en el riñón, hígado y cerebro.

Papel fisiológico de la Metadoxina El ácido pirrolidona carboxílico es un componente esencial de la metadoxina y ha sido estudiado extensamente en el ciclo de la gama-glutamil para el transporte de aminoácidos que se lleva a cabo en hígado, riñón y cerebro. La función de la piridoxina ha sido ampliamente descrita en múltiples reacciones que regulan el metabolismo de los aminoácidos. En general se reconoce que los niveles del piridoxal fosfato (PLP) son disminuidos por el acetaldehido. La deficiencia prolongada de vitamina B6 en monos lleva a la cirrosis. La metadoxina puede corregir la deficiencia de vitamina B6 y prevenir consecuencias asociadas.

Cada tableta contiene 500 mg de metadoxina. Presentación: Cada tableta contiene 500 mg de metadoxina. Cada ampolla contiene 300 mg de metadoxina. Empaque: Caja de 10 tabletas caja de 5 ampollas de 5 ml para inyección i.m. ó i.v.

Acción Metadoxil

ACTIVIDAD BIOLOGICA DE LA METADOXINA La metadoxina administrada i.p. (160 mg/kg) junto con la ingesta aguda de alcohol (3g/kg) en ratas, redujo marcadamente los niveles altos de etanol en el plasma y en el hígado, facilitando la eliminación de un porcentaje mayor de acetaldehido por el riñón. MUESTRA SANGRE (1 h) HIGADO (1 h) ORINA (1 h) TRATAMIENTO Etanol µmol/ml Acetaldehido nmol/ml Etanol µmol/g Acetaldehido nmol/g Etanol µmol Acetaldehido µmol Control 0.01 0.16 0.1 0.002 - - Etanol 55 ± 8 74 ±15 30 ± 4 67 ± 8 442 2 Etanol + Metadoxina 32 ± 6 55 ± 2 14 ± 2 49 ± 9 1069 18.87

ACTIVIDAD BIOLOGICA DE LA METADOXINA Ingesta crónica de etanol El tratamiento crónico con etanol (2.5 g/kg diariamente) por dos meses, incrementa significativamente los niveles de etanol y de acetaldehido en el plasma y así como el peso en las ratas. La ingesta crónica de etanol junto con 160 mg/kg de dosis diaria de metadoxina muestran: Niveles disminuidos de etanol y de acetaldehido plasmático. Disminución relativa de la ganancia de peso cuando se comparación las ratas que recibieron etanol. Disminución del consumo de etanol durante el tratamiento con metadoxina.

ACTIVIDAD BIOLOGICA DE LA METADOXINA Eliminación de alcohol en el hombre Se reconoce generalmente que la concentración de alcohol en sangre después de la ingestión y el equilibrio de una cantidad moderada de alcohol disminuye a una velocidad constante. Consecuentemente, a niveles bajos de alcohol la eliminación sanguínea puede ser considerada como resultado de una transformación química que toma lugar predominantemente en el hígado. Los datos experimentales en la figura, demuestran claramente que la metadoxina (15 mg/kg i.v.) reduce marcadamente las concentraciones plasmáticas de alcohol, acetaldehido y cuerpos cetónicos en el hombre, después de la ingesta aguda de etanol.

ACTIVIDAD BIOLOGICA DE LA METADOXINA Plasma AUC (concentration x time) in six human volunteers ETHANOL (AUC: 91380 nmol/ml x h) ETHANOL PLUS METADOXINE (AUC: 57010 nmol/ml x h) ACETALDEHYDE (AUC: 1.271 nmol/ml x h) µmol/ml x h (Acetaldehyde and ketone bodies) ACETALDEHYDE PLUS METADOXINE (AUC: .764 nmol/ml x h) 103 µmol/ml x h (Ethanol) KETONE BODIES (AUC: 9.28 nmol/ml x h) KETONE BODIES PLUS METADOXINE (AUC: 8.62 nmol/ml x h)

ACTIVIDAD BIOLOGICA DE LA METADOXINA Eliminación de alcohol en el hombre Además la administración de alcohol en exceso (40-45 g por individuo sano) muestra que la metadoxina (1.2 g i.v.) disminuye rápidamente el exceso de etanol. El anexo en la figura 4 muestra la tasa constante de eliminación del etanol, lo cual refleja la transformación metabólica del etanol en el hígado.

PLASMA CONCENTRATION OF ETHANOL IN 6 HEALTHY VOLUNTEERS IN THE PRESENCE* (A) AND ABSENCE° (B) OF METADOXINE EXCEESS OF ALCOHOL (AREA: 55.4 micromoles/ml x h) EXCEESS OF ALCOHOL IN THE PRESENCE OF METADOXINE (AREA: 31.9 micromoles/ml x h) 40 32 24 16 8 A B 2 4 6 10 12 14 18 20 22 ° SLOPE: - 3.26 B * SLOPE: - 4.12 A 40 36 32 28 24 20 16 12 8 4 ° *

MECANISMO DE ACCION Papel bioquímico de la metadoxina en el estado redox celular hepático El metabolismo del etanol es un proceso oxidativo que demanda la oxidación continua del dinucleótido nicotina-reducido (NADH), generado durante el metabolismo del etanol. De hecho el cianuro bloque la oxidación del etanol en más del 90%.

MECANISMO DE ACCION Papel bioquímico de la metadoxina en el estado redox celular hepático Evidencia en cuanto a la modificación del estado redox del hepatocito ha sido descrita por muchos investigadores. Existe una correlación entre los niveles disminuidos de tioles reductores celulares mas el incremento de la actividad lipoperoxidativa del etanol como posible origen de la necrosis hepática en el abuso del etanol.

MECANISMO DE ACCION Papel bioquímico de la metadoxina en el estado redox celular hepático Varios componentes del estado redox del hepatocito han sido medidos durante el tratamiento con METADOXIL®. Estos incluyen: Concentración de glutation reducido (gsh) Actividad especifica de la GSH peroxidasa Actividad especifica de la alcohol deshidrogenasa Actividad especifica de la aldehido deshidrogenasa Actividad especifica de la triptofano pirrolasa Fosforilación oxidativa A.B. La metadoxina incrementa el glutation y la actividad específica de la glutation peroxidasa.

MECANISMO DE ACCION Papel bioquímico de la metadoxina en el estado redox celular hepático Las ratas sometidas a un tratamiento agudo y crónico con etanol muestran una significativa disminución en los niveles de GSH reducido y de la actividad de la GSH peroxidasa. Estudios con metadoxina demuestran que los niveles de GSH, como también la actividad de la GSH peroxidasa son mantenidos cercanos a los niveles de concentración normales.

Alcohol deshidrogenasa Aldehido deshidrogenasa MECANISMO DE ACCION Metadoxina y la oxidación del etanol Generalmente el etanol es oxidado por una vía que involucra dos deshidrogenasas denominadas alcohol deshidrogenasa. NAD NADH NAD NADH O O CH3CH2OH CH3C CH3C H H Alcohol deshidrogenasa Aldehido deshidrogenasa

MECANISMO DE ACCION Metadoxina y la oxidación del etanol Pasos adicionales que limitan la velocidad del metabolismo del etanol son la oxidación del NADH generado Un incremento en la producción de NADH causa un almacenamiento de lactato y a alfa-glicerolfosfato. La acumulación del lactato da como resultado acidosis láctica. La acidosis láctica puede producir calambres musculares y crisis de gota al inhibir la eliminación de ácido úrico a través del tracto urinario. La alteración en la reacción NADH/NAD causa una inhibición de la ß-oxidación de los ácidos grasos y altera el funcionamiento adecuado del ciclo del ácido tricarboxílico.

MECANISMO DE ACCION Metadoxina y la oxidación del etanol Estas vías oxidativas requieren la presencia de nucleótidos de piridina oxidados. La disminución en la ß-oxidación de los ácidos grasos produce un incremento en la formación de triglicéridos lo cual agrava la hiperlipidemia alcohólica. Estudios iniciales diseñados para evaluar la efectividad de la metadoxina sobre la oxidación del etanol en ratas, claramente indican que el tratamiento con metadoxina mantiene la actividad enzimático de las enzimas que oxidan el etanol, bastante cerca de los niveles normales.

nmoles/min/mg proteína Alcohol deshidro- genasa Aldehido deshidro- genasa (citosol.) Aldehido deshidro- genasa (mitoco.) Control 6.5 0.139 3.6 A Etanol 3.7 0.380 3.8 Etanol + Metadoxil® 5.09 0.442 3.6 Control 8.4 - 6.7 C Etanol 6.4 - 3.93 Etanol + Metadoxil® 9.4 - 4.88 Actividad enzimática específica en ratas después de la ingesta aguda (A) de etanol (3 g/kg) y la ingesta crónica (C) de etanol (2.5 g/kg diariamente por 80 días) en ausencia y presencia de metadoxina (160 mg/kg)

MECANISMO DE ACCION E. La metadoxina y la actividad de la triptófano pirrolasa (TPO) La TPO es el factor enzimático limitante en el metabolismo del triptófano por la vía del ácido quinurrenino-nicotínico. El tratamiento crónico con etanol inhibe la actividad de la TPO en el hígado de rata. La inhibición de esta actividad ha sido relacionada con concentraciones elevadas de NADH y NAD(P)H en el hígado durante la oxidación del etanol.

MECANISMO DE ACCION E. La metadoxina y la actividad de la triptófano pirrolasa (TPO) La ultima ha sido asociada con cambios en el temperamento y en el comportamiento durante el alcoholismo crónico en el hombre. En estudios realizados con Metadoxina, se ha medido la actividad de la TPO y la apo-TPO durante la ingesta de etanol. La actividad de la apo-TPO ha sido utilizada como un índice de la relación de nucleótidos de la piridina reducidos durante la oxidación del etanol.

micromoles/h/g proteína Resultados de estos estudios: Control 4.6+1.2 7.8+1.6 3.2/4.6 = .69 Etanol (agudo) 4.5+0.6 6.2+0.5 1.7/4.5 = .37 Etanol (crónico) 4.2+0.9 4.5+1.1 0.3/4.2 = .07 Etanol (agudo)+Met. 4.7+1.8 2.2/4.7 = .46 Etanol (crónico)+Met 5.1+1.5 7.2+1.1 6.9+1.4 2.1/5.1 = .41 p<0.05 micromoles/h/g proteína Act. esp. Holo Total Apo Apo/holo Triptófano pirrolasa hepática Como se puede ver en esta tabla, en esta tabla, el tratamiento con Metadoxina previene la completa inhibición de la apo-TPO cuando se compara con los resultados obtenidos en ratas tratadas con etanol solamente.

MECANISMO DE ACCION F. Metadoxina y produccción de energía metabólica en el hígado y el cerebro La formación de acetaldehido durante el metabolismo del etanol interfiere con muchas funciones celulares importantes incluyendo la producción de la mitocondria de ATP. El ATP es esencial para la mayoría de los procesos celulares que requieren energía.

MECANISMO DE ACCION F. Metadoxina y produccción de energía metabólica en el hígado y el cerebro Las evidencias experimentales han demostrado que la metadoxina juega un papel significativo en el mantenimiento de los niveles normales de ATP celular. Metadoxil estimula ¨de novo¨ la síntesis de nucleótidos en las células y normaliza los niveles de ATP en el hígado y el cerebro durante la intoxicación aguda con etanol. Esta función dual conserva la energía metabólica requerida para la función celular.

Metadoxina en la actividad GABAérgica y la neurotransmisión colinérgica La administración de etanol en forma aguda y crónica causa cambios significativos en la nerotrasmisión GABaérgetica y colinérgica. Durante la ingesta aguda de etanol, la liberación sináptica de acetilcolina disminuye y los receptores GABA sufren complejas modificaciones a nivel funcional. La administración de ácido pirrolidona carboxílico causa un incremento en la liberación de acetilcolina y GABA en la neocorteza de cobayos.

GABA (picomol/cm2/30 min) Metadoxina en la actividad GABAérgica y la neurotransmisión colinérgica 1000 PCA 7.7 mmol/kg i.p GABA (picomol/cm2/30 min) 500 60 120 180 min * p<0.05

Metadoxina en la actividad GABAérgica y la neurotransmisión colinérgica Efecto de PCA, 7.7 mmo/kg i.p., sobre la liberación de GABA desde la corteza cerebral en cobayos moviéndose libremente . Esta actividad neuroquímica esta influenciada por la presencia de Metadoxil® y sugiere un efecto compensatorio del fármaco sobre la transmisión neuronal durante la toma de alcohol.

RAZONAMIENTO PARA EL USO DE METADOXINA DURANTE EL CONSUMO DE ALCOHOL Los estudios llevados a cabo con Metadoxina han demostrado que este compuesto incrementa el metabolismo y la excreción urinaria del exceso de etanol, acetaldehido y acetato durante el consumo de alcohol. Además, la metadoxina ayuda a mantener la relación de varios acoplamientos redox cercanos a los valores fisiológicos que se observan en los animales control. Estos hallazgos están de acuerdo con otros informes en la literatura que demuestran que la duración del etanol o acetaldehido en el cuerpo puede influir en la extensión del daño de la célula.

RAZONAMIENTO PARA EL USO DE METADOXINA DURANTE EL CONSUMO DE ALCOHOL Adicionalmente, la unión covalente del acetaldehido a la albúmina plasmática, recientemente dio una explicación al mecanismo del efecto citotóxico del etanol y del acetaldehido. Estudios en el hombre han demostrado que la metadoxina rápidamente elimina las concentraciones elevadas de etanol y acetaldehido en sangre y acelera su metabolismo en el hígado. De aquí que disminuyendo los niveles de etanol ( acetaldehido) en el cuerpo, la metadoxina previene los efectos citotóxicos intrínsecos del etanol y del acetaldehido, así como también, la devastadora influencia que estas sustancias químicas tiene sobre la organización estructural de las membranas.

Estudios Clínicos Metadoxil®

ESTUDIOS CLINICOS Ingesta aguda de alcohol La acción de la metadoxina en la ingesta aguda de alcohol fue evaluada en 30 pacientes en estado de agitación, con alcoholemia mayor a 1 g/l. En el servicio de reanimación del “Centre Hospitalier Regional de Nancy ”los pacientes fueron tratados con 300 mg vía i.m. De Metadoxil; otros pacientes en las mismas condiciones basales fueron tratados en su ingreso con 250 mg i.v de piridoxina, o piridoxina lactato de magnesio. (Magné B6) por vía i.v.

ESTUDIOS CLINICOS Ingesta aguda de alcohol Este estudio demostró la efectividad y rapidez de la actividad de la metadoxina en controlar la agitación y la agresividad durante la intoxicación alcohólica aguda, como se muestra en la tabla. Metadoxina Piridoxina Magné-B6 Agitación 40.9% 11.7% 23% Desaparición en 1 hora Agresividad 58.8% 18% 28% Desaparición en 1 hora Porcentaje de pacientes que mejoraron

ESTUDIOS CLINICOS Ingesta aguda de alcohol Estos resultados han sido confirmados por V. Bernik y Coll. En 38 casos de intoxicación aguda alcohólica tratados con 1-2 ampollas x 300 mg de metadoxina. La agresividad y la agitación psicomotora desaparecieron completamente en los primeros 30 a 60 minutos en el 76% de los pacientes que entraron al estudio.

ESTUDIOS CLINICOS Ingesta aguda de alcohol Junto con estas observaciones y como confirmación de la acción dependiente de la dosis de la metadoxina, un estudio realizado en voluntarios sanos en ayuno, quienes tomaron bebidas alcohólicas (512 mg/kg de etanol), mostró que la administración de metadoxina (3 a 4 ampollas i.v.) significativamente estimula la recuperación de los síntomas de embriaguez, así también como la somnolencia, la alteración en las actividades motoras y mentales, las cuales desaparecieron en un ahora en todos los sujetos tratados, mientras que persistieron por 4 a 5 horas en los que no fueron tratados.

ESTUDIOS CLINICOS Alcoholismo crónico. Enfermedad hepática alcohólica Se llevo a cabo un estudio con 60 pacientes distribuidos aleatoriamente y luego subdivididos en tres grupos de 20 pacientes cada uno. El primer grupo fue tratado con piridoxina, tres tabletas de 300 mg al día durante 30 días; el segundo con metadoxina , a la misma dosis por el mismo periodo de tiempo. El último grupo fue tratado i.m., subdividido a su vez en dos grupos de a 10 sujetos cada uno, el primero con ampollas de metadoxina y el segundo con ampollas de piridoxina.

ESTUDIOS CLINICOS Alcoholismo crónico. Enfermedad hepática alcohólica Los dos tratamientos por vía oral fueron efectivos en el mejoramiento de la sintomatología neuropsíquica del alcoholismo crónico. El tratamiento con metadoxina i.m. fue estadísticamente mas efectiva en disminuir los hallazgos de laboratorio de enfermedad hepática. Se efectuó otro estudio doble ciego (Bernik y Coll) con 56 pacientes alcohólicos crónicos, para evaluar la efectividad del tratamiento con metadoxina por vía oral (sin abstinencia de alcohol durante todo el tratamiento). El tratamiento, 2 g diarios de metadoxina, se administró durante un periodo de 90 días.

ESTUDIOS CLINICOS Alcoholismo crónico. Enfermedad hepática alcohólica Un grupo placebo tomo tabletas idénticas de lactosa por el mismo periodo. Se practicaron 1039 análisis de laboratorio en los 56 pacientes durante los 90 días del tratamiento. El estudio se extendió por 2 años para obtener resultados confiables.

ESTUDIOS CLINICOS Alcoholismo crónico. Enfermedad hepática alcohólica Desde el segundo mes de tratamiento se observaron buenos resultados y disminuciones estadísticamente significativas en los datos de laboratorio de la gama-GT, bilurrubinas y TGO; respecto a la TGP la diferencia no fue significativa. El metadoxil® al parecer es muy efectivo y seguro ya que no produce afectos secundarios.

ESTUDIOS CLINICOS Alcoholismo crónico. Enfermedad hepática alcohólica 15 pacientes con hepatitis crónica, hospitalizados por alcoholismo agudo fueron tratados con 2 tabletas de Metadoxil® al día durante 15 días. Los datos obtenidos fueron comparados con los de 10 pacientes alcohólicos agudos de control, no tratados con metadoxina. Todos los pacientes tratados con Metadoxil® tuvieron una rápida disminución de las enzimas séricas: esta disminución, en particular la de la gama-GT fue significativamente mas rápida que en el grupo control.

METADOXIL® Y SU COMPETENCIA El objetivo para el uso terapéutico de Metadoxil® es la intoxicación alcohólica y sus secuelas, las cuales se centran básicamente en dos órganos: el hígado y el cerebro. La administración de Metadoxil® provee una disminución sustancial de las concentraciones plasmáticas de etanol y acetaldehído Los efectos negativos del alcohol y su metabolito, el acetaldehido, sobre la función y estructura del hígado, son múltiples, para ser terapéuticamente útil.

METADOXIL® Y SU COMPETENCIA De estos efectos, debemos recordar la capacidad de medicamentos para restablecer los niveles disminuidos de ATP hepático, debido a la intoxicación alcohólica, así como los efectos sobre la estructura del hígado (prevención del hígado graso, disminución de la actividad media de la GSH-S transferasa, disminución de la concentración sérica media de la prolil-hidrolasa inmunoreactiva en ratas expuestas a la intoxicación por tetracloruro de carbono).

METADOXIL® Y SU COMPETENCIA Sobre el cerebro Metadoxil® previene la caída de ATP debido a la intoxicación alcohólica, aumenta la liberación del GABA y de acetilcolina a partir de la corteza cerebral del cobayo. Metadoxil®, además produce un incremento en los niveles de dopamina a nivel del cuerpo estriado del ratón.

SITUACION ACTUAL DEL MERCADO El mercado farmacéutico colombiano posee una clase terapéutica denominada Hepatoprotectores lipotrópicos (segmento A5B del IMS). A este grupo va a pertenecer nuestro producto Metadoxil®. Este mercado es un mercado relativamente estable, sin variaciones, más bien con una tendencia negativa, ya que no han sido introducidas nuevas sustancias en los últimos 15 años. Esta situación plantea una gran oportunidad, ya que Metadoxil® será una nueva y moderna arma terapéutica para el manejo de la disfunción hepática originada por alcoholismo agudo y crónico.

SITUACION ACTUAL DEL MERCADO En el último año, este mercado vende alrededor de millones de unidades, con un crecimiento del 1.5% con respecto al año anterior, muy por debajo del casi %, que crece el mercado ético colombiano. Los tres principales productos que forman este mercado son: Necrotón® Lagalón® Transmetil®

SITUACION ACTUAL DEL MERCADO Al analizar los productos competidores de Metadoxil®, se han tomado en consideración sólo aquellos que se prescriben en los mismos diagnósticos, como son (tomado INTE DIC 1995): 571 Cirrosis y otras enf. Crónicas del hígado 571.1 Hepatitis alcohólica aguda 571.2 Cirrosis hepática alcohólica 571.3 Daño hepático por alcohol, no específico 303 Síndrome de dependencia al alcohol 305 Abuso de alcohol 357 Neuropatía inflamatoria o tóxica 357.5 Polineuropatía alcohólica

SITUACION ACTUAL DEL MERCADO Bajo esta definición Necrotón ha sido excluido de la lista de principales productos competidores de Metadoxil®. El ácido orótico, un precursor de la pirimidina, es prescrito básicamente en Hepatitis vírica y en hepatitis inespecífica.

SILIMARINA La silimarina es un principio antihepatotóxico aislado del fruto del Silyburn marianum (=Carduus marianus). Pertenece a una nueva clase d sustancias, las flavonolignanos, los cuales son producidos en la planta por un acoplamiento radical entre un flavonoide y le conifel alcohol. Está compuesta principalmente de los tres isómeros: Silibina (anteriormente llamado silimarina), silidianina y silicristina, de los cuales el más importante es la silibina.

SILIMARINA La silimarina ha probado ser efectiva en prevenir el daño hepático posterior a la intoxicación por Amanita phalloides. También ha sido usada, con una respuesta adecuada, en el tratamiento de los desórdenes hepáticos. La silimarina es pobremente soluble en agua, por lo que debe ser administrada por vía oral. Se ha sugerido una dosis de 150mg dos o tres veces al día para el manejo de desórdenes hepáticos. La silimarina asegura ser un antagonista selectivo de la hepatotoxicidad y actúa estabilizando la membrana celular con una consecuente regeneración de la integridad y la función celular.

SILIMARINA Descripción La Silimarina inhibe la oxidación y el catobolismo de los lípidos en las membranas del hepatocito (membrana celular y membrana de las mitocondrías y otros organelos), evitando la formación de peróxidos, que es el mecanismo por el cual numerosos tóxicos lesionan el funcionamiento y la estructura de la célula hepático. El efecto protector de la silimarina a nivel del hígado se explica por una recirculación enterohepática, con concentraciones hepáticas superiores a las de otros órganos.

SILIMARINA Descripción El efecto estabilizador de las membranas hepáticos por la silimarina ha sido probado in vitro en cultivos de hepatocitos tratados con toxina del hongo Amanita phalloides, galactosamina, tetracloruro de carbono, alcohol, virus 3 de la rana, halotano y tioacetamida. Clínicamente la silimarina ha sido probado en lesiones hepáticas por uso crónico de psicofármacos, alcohol, fosfatos orgánicos, disolventes orgánicos y en las lesiones hepáticas de los toxicómanos, entre otro. La absorción oral es casi completa y proporcional a la dosis administrada. La eliminación se hace principalmente por vía biliar (80-90% de la dosis administrada), existiendo una recirculación enterohepática.

SILIMARINA Indicaciones: Coadyuvante en al terapia de las lesiones tóxicas no complicadas del hígado, incluyendo: Alcoholismo Empleo crónico de fármacos hepatotóxicos (como neurolépticos) Tetracloruro de carbono y fosfatos orgánicos Disolventes orgánicos diversos (colas, barnices, etc.)

SILIMARINA Contraindicaciones: Efectos secundarios: Hipersensibilidad a la silimarina. Obstrucción severa de las vías biliares Efectos secundarios: La Silimarina es usualmente bien tolerada. Ocasionalmente se ha señalado un moderado efecto laxante

SILIMARINA Precauciones: Posología: En los estudios en animales no se han encontrado efectos teratogénicos. Sin embargo, como en otros medicamentos, no se recomienda la administración durante el embarazo. No se han descrito interacciones medicamentosas Posología: Inicialmente, 1 cápsula 3 veces al día, después de las comidas, durante 4 a 6 semanas. Continuar el tratamiento con 1 cápsula 2 veces al día, como dosis de mantenimiento.

MARCAS DISPONIBLES DE SILIMARINA 150mg APOTOX Caps., susp. INCOBRA BILSYL Caps., ANGLOPHARMA FLEXOBIL Caps., QUIMICA PATRIC HEPAVIE Caps., VIE HIDRENAX Caps., VON HALLER LEGALON Caps., KNOLL OROPAT Caps., REMO PLUROPON Caps., grageas, BOEHRINGER INGELHEIM SILIBON Caps., HISUBIETTE SILIMARINA Caps ., GEN-FAR

DIFERENCIA CON Metadoxil® La Silimarina parece actuar directamente sobre la membrana de la célula hepática al restaurar la integridad de la misma. En consecuencia la indicación de uso deriva de su mecanismo de acción. De hecho, la silimarina está indicada en el restablecimiento de los desórdenes hepáticos originados por intoxicación medicamentosa o por enfermedades de causa infecciosa.

DIFERENCIA CON Metadoxil® Metadoxil® es un medicamento dirigido específicamente al manejo del paciente alcohólico. El doble mecanismo de acción de Metadoxil® (tanto a nivel hepático como nivel del sistema nervioso central) le confiere un muy completo e interesante abordaje de la intoxicación por etanol y sus consecuencias. Por lo tanto la capacidad de Metadoxil® para restablecer la estructura y función hepáticas alteradas por el alcoholismo es completamente distinta y específica para este tipo de pacientes.

DIFERENCIA CON Metadoxil® En conclusión, con respecto al daño hepático derivado de la intoxicación aocohólica, que es en el único campo terapéutico en el cual la silimarian y Metadoxil® pueden ser competidores, por un lado tenemos a Metadoxil®, que actúa restableciendo específicamente las funciones hepáticas por muchas y diferentes acciones farmacológicas relacionadas con la enfermedad. Por otro lado, la silimarina, es un medicamento que trabaja de una manera NO específica (no relacionada con el daño hepático) restableciendo la función y estructuras hepáticas

ADEMETIONINA La ademetionina (=S-adenosil-L-metionina = SAMe) es el derivado activo de la metionina y ha sido utilizado en el tratamiento de desordenes hepáticos. También se ha investigado su uso en el tratamiento de la depresión y de la osteoartritis. La ademetionina es un donante fisiológico de grupo metilo, comprometidos en las reacciones enzimáticas de transmetilación, presentes en todos los organismos vivos.

ADEMETIONINA Descripción: El mecanismo de acción de la ademetionina está relacionado con la capacidad de la sustancia de ceder grupos metilo y así restablecer la relación NADH/NAD, a nivel de la célula hepática. El incremento del proceso de transmetilación, durante el uso de la ademetionina, parece ser útil en el restablecimiento del metabolismo de los neurotransmisores.

ADEMETIONINA Indicaciones: Coadyuvante en los procesos de detoxicación inducidos pos transmetilación. Antidepresivo

ADEMETIONINA Contraindicaciones: Efectos secundario: Hipersensibilidad a la ademetionina. Estados disociativos e insomnio. Feocromocitoma. Estado maníacos o hipomaníacos. Insuficiencia renal. Efectos secundario: No se han descrito efectos secundarios atribuibles a la ademetionina.

ADEMETIONINA Precauciones: En los estudios en animales no se demostró ningún efecto dañino sobre el feto. Se ha administrado en casos de coletasis gravídica, donde no sólo mejoró el cuadro hepático de la madre sino que activó positivamente la maduración. A pesar de esto, debe valorarse cuidadosamente su utilización durante el embarazo. Se han descrito varios casos de inversión de la fase depresiva a la fase maníaca tras la primera semana de tratamiento con ademetionina.

ADEMETIONINA Interacciones: Posología: A pesar de que la ademetionina antagoniza los efectos tóxicos del etinileestradiol sobre el hígado, no afecta la eficacia anticonceptiva de los estrogenos Posología: Ampollas: 100 a 200 mg 1 ó 2 veces por día administrados IM o IV, en ciclos de 20 a 30 días. Puede repetirse el tratamiento de acuerdo con la evolución del paciente. Comprimidos: Se recomienda una dosis media de 400 - 600mg repartida en 2 ó 3 tomas.

ADEMETIONINA Marcas disponibles: Diferencia con Metodoxil:® TRANSMETIL Amp. De 100 mg, comp. de 200 mg, EUROPHARMA Diferencia con Metodoxil:® La ademetionina es un medicamento metabólico inespecífico. Su mecanismo de acción relacionado con la enfermedad es útil en el paciente alcohólico en el cual existe un desbalance en la relación NAD/NADH, pero ésta es sólo una de las muchas secuelas de la intoxicación alcohólica.

DIFERENCIA CON Metadoxil® Metadoxil® es un medicamento dirigido especí-ficamente al manejo del paciente alcohólico. El doble mecanismo de acción de Metadoxil® (tanto a nivel hepática como nivel del sistema nervioso central) le confiere un muy completo e interesante abordaje de la intoxicación por etanol y sus consecuencias. Por lo tanto la capacidad de Metadoxil® para restablecer la estructura y función hepáticas alteradas por el alcoholismo es completamente distinta y específica para este tipo de pacientes.

DIFERENCIA CON Metadoxil® En conclusión, la utilización de la ademetionina en el paciente alcohólico para ser interesante pero no poseemos evidencia clínica que soporte esta indicación. de todas maneras, cuando comparamos las dos sustancias desde el punto de vista farmacológico, Metadoxil® posee una acción específica sobre la vida media el etanol y del acetaldehido, que le confieren al producto un perfil relacionado con el alcohol más especifico.

INTOXICACION AGUDA POR CONSUMO DE ETANOL (Fase Urgencias) MECANISMO DE ACCION Remoción acelerada del etanol y del acetaldehido de la sangre y de los tejidos: Sist. ADH MEOS Catalasa Oxida Acetato y Cuerpos cetónicos eliminados por orina

INTOXICACION CRONICA POR CONSUMO DE ETANOL Induce a cambios en la concentración de los neurotransmisores neurotransmisores cerebrales incluyendo: liberación del GABA síntesis de dopamina – liberación de acetilcolina Contribuye a disminuir signos físicos y psíquicos de la intoxicación Ayuda en la reducción de la dependencia del alcohol (Síndrome de abstinencia) Reduce sustancialmente la necesidad de benzodilazepinas y agentes antipsicóticos disminuyendo el riesgo de dependencia, adicción, y daño hepático

EN DISFUNCION HEPATICA EN HIGADO GRASO Balance de la disponibilidad del NAD y del glutation. Reestablece equilibrio Redox y aumenta la producción de ATP Disminuye la síntesis de los componentes tempranos de las fibras como la fibronectina y procolágeno Previene formación y acelera eliminación de aductos macro- moléculas de acetaldehido tóxico Restablece porciones de ácidos grasos libres y sus ésteres insaturados y saturados (oxidación de ácidos grasos) Previene y/o detiene la degeneración fibrosa del hígado a CIRROSIS Reduce la actividad de la enzima (prolina hidroxilasa) para no convertir el procolágeno parcialmente soluble en colágeno estable Acelera normalización de las funciones del hepatocito alteradas y normaliza su estructura Ayuda a normalizar los marcadores alterados por injuria hepática (transaminasas)

PLATAFORMA DE COMPETIDORES METODOXIL vs. SAMYR MARCA SAMYR METADOXIL SUSTANCIA ACTIVA dI metionina Metadoxina LABORATORIO Knoll euroEtika – Eurodrug PRESENTACIONES Caja x 10 Tabletas Caja x 10 Tabletas Caja x 5 viales Amp. X 1 DOSIS USUAL 3 Tabletas/día 2 Tabletas/día 1 – 3 viales/día 2 Tabletas/día COSTO TTO/DIA $10.000 - $30.000 $15.200

CARACTERISTICAS Aunque existen algunas reacciones de metilación, este NO es el caso del metabolismo del alcohol ni de su metabolito tóxico, el acetildehido; si existieran dichas reacciones a nivel del hígado, el gasto de ATP bien sea para metilación o remetilación es muy alto, y este está marcadamente disminuido durante los procesos de agresión hepática sea por solvente como el etanol o por medicamentos o por ingestas ricas en grasa.

CARACTERISTICAS Al existir una reducción de piridoxina, se reduce la síntesis de la taurina, necesaria para conjugar los ácidos biliares y alejarlos, es decir se deterioran fácilmente las funciones del hígado. La parte de PIRIDOXINA del Metadoxil. Metadoxil es un verdadero protector hepático al conservar la estructura del hepatocito y su funcionabilidad. La parte de PIROGLUTAMICO, del Metadoxil, tiene la ventaja de que es la única forma deque atraviese la barrera hematoencefálica y se abra en glutámico, reaccione con NH3 formando glutamina y eliminándolo por el ciclo de Krebs. Metadoxil está indicado en la colestasis intrahepática originada por medicamentos, solventes o alimentación grasa.

COMPOSICION Tabletas 500 mg de Metadoxina Ampollas de 5 ml: 300 mg de Metadoxina

PROPIEDADES Metadoxil aumenta los niveles de ATP a nivel de hepatocito y neuronas, incrementando la capacidad oxidativa y permitiendo una mayor acción de las enzimas detoxificantes hepáticas. En hígado graso, Metadoxil demostró disminución y desaparición de la esteatosis con comprobaciones ultrasonográficas y biopsias hepáticas.

INDICACIONES Coadyuvante en el tratamiento de la disfunción hepática originada por intoxicaciones de diversa índole: Medicamentosas Etanólicas Por solventes orgánicos como el tetracloruro de carbono, etc.

POSOLOGIA Disfunción hepática: Una tableta cada doce horas hasta por 90 días Intoxicación alcohólica aguda: Una ampolla i.v. ó i.m. repetir después de una hora si es necesario, luego continuar con una tableta 2 veces al día por 2 ó 3 días

PRESENTACION Caja por 10 tabletas Registro: M-005522 Caja por 1 ampolla Registro: M-004808