METABOLISMO DE LIPIDOS  Biosíntesis de ácidos grasos saturados.  Complejo multienzimático: Acido graso sintasa.  Regulación hormonal  Requerimiento energético.  Elongación de los ácidos grasos  Desaturación de ácidos grasos

Relación entre el Metabolismo de los H. de C. y la Biosíntesis de Acidos Grasos CITOSOL GLICOLISIS Sintesis de ácidos grasos Carbohidratos Piruvato Cuerpos cetónicos cetogénesis  oxidación MITOCONDRIA Acetil-CoA Citrato Oxalacetato Acidos grasos Acil-CoA Acil-Carnitina Acil-CoA

La Acetil-CoA proveniente de hidratos de carbono y aminoácidos es utilizada para la síntesis de ácidos grasos Estos se incorporan al glicerol para ser almacenados como grasa de depósito. Cuando la ingesta supera las necesidades celulares

Características generales de la Biosíntesis de ácidos grasos (palmítico) La biosíntesis de ácidos grasos (lipogénesis) tiene lugar en el CITOSOL. Es un proceso endergónico: Utiliza ATP Consume equivalentes de reducción : NADPH Es muy activa en hígado, glándula mamaria Comienza a sintetizarse a partir del C 16 y finaliza en C1 Interviene un complejo multienzimático: Acido graso sintasa

Los ácidos grasos se sintetizan a partir de acetil-CoA proveniente principalmente de H. de C y en menor proporción aminoácidos. La Acetil-CoA que se produce en mitocondria debe estar disponible en citosol La membrana mitocondrial interna es impermeable a acetil-CoA. El citrato es el compuesto que permite disponer de Acetil-CoA en citosol

Citrato sintasa Citrato liasa

Los C15 y C16 del Ac.Palmítico provienen de ACETIL-CoA y los restantes de MALONIL-CoA CH 3 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH 2 -COOH Acetil- CoA Malonil-CoA

REACCION Y REGULACIÓN DE LA ACETIL-CoA CARBOXILASA Acetil-CoA Acetil-CoA carboxilasa Malonil-CoA + + H+ Acetil-CoA carboxilasa biotina Dímero Forma filamentosa Citrato Inactiva Activa Ac.G. de cadena larga ATP ADP + Pi HCO 3 -

9 SÍNTESIS DE MALONIL-COA Ocurre una carboxilación que utiliza HCO 3 - como fuente de CO 2. Interviene la enzima acetil-CoA carboxilasa que usa biotina como coenzima. Es el principal sitio de regulación de la síntesis de ac. Grasos.

Cisteína Subunidad I 4´Fosfo panteteína Subunidad II Esquema Complejo ácido graso sintasa   Enoil reductasa Hidratasa Acetil Transacilasa Cetoacil sintasa Malonil Transacilasa ACP Tioesterasa Cetoacil reductasa SH 4´Fosfo panteteína SH   Enoil reductasa Cetoacil reductasa Cetoacil sintasa Acetil Transacilasa Malonil Transacilasa ACP Tioesterasa  Hidratasa  Cisteína SH 

Procedencia de Acetil CoA, Enzimas y Poder reductor CITRATO CITRATO LIASA Acetil-CoA CARBOXILASA ACIDO GRASO SINTASA NADPH Vía de las Pentosas Enzima málica Complejo multienzimático ACETIL-CoAMALONIL-CoA ATP ACIL-CoA CITRATO ACETIL-CoA Oxalacetato + ATP ADP + Pi Síntesis de malonil-CoA

FORMACIÓN DE ACETIL-EC Acetil-CoA Acetil-EC Acetil transacilasa HS-EC CoA-SH S-EC Acetil-CoA + HS-EC Acetil-EC + CoA Acetil transferasa

FORMACIÓN DE MALONIL-ACP - OOC Malonil-CoA Malonil-ACP Malonil transacilasa HS-ACP ACP CoA-SH Malonil-CoA + ACP Malonil-ACP + CoA Malonil transferasa

CONDENSACIÓN DEL ACETILO DE KS CON MALONILO DE ACP El carboxilo del malonilo se separa como CO 2. Se libera el acetilo de la enzima condensante. Acetil-EC + Malonil-ACP Acetoacetil-ACP + HS-EC +CO 2 Enzima condensante + Acetil-S-Ec Malonil-S-ACP CO 2 S-Econd S-ACP  cetoacil-ACP sintasa Acetoacetil-S-ACP

PRIMERA REDUCCION Acetoacetil-ACP + NADPH + H+ D-3-OH-butiril-ACP + NADP+  -Cetoacil-reductasa CH 3 -C- CH 2 –C-SACP O O ll CH 3 -C- CH 2 –C-SACP OH O l ll

ETAPA DE DESHIDRATACION D-3-OH-butiril-ACP  2 -butenoil-ACP + H 2 O 3-OH-acil deshidratasa CH 3 -C- CH 2 –C-SACP OH O l ll CH 3 –CH=CH –C-SACP O ll H2OH2O

SEGUNDA REDUCCION  2 butenoil-ACP + NADPH + H+ Butiril-ACP + NADP+ Enoil-ACPreductasa CH 3 –CH=CH –C-SACP O ll CH 3 –CH 2 – CH 2 - C – SACP O ll

18 ESQUEMA GENERAL DE LA BIOSÍNTESIS DE PALMITATO

Balance de la Biosíntesis 8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 13 H + Palmitato +8 CoA-SH + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP H 2 O Biosíntesis de malonil-CoA

ESQUEMA DE LA REGULACION DE LA BIOSINTESIS Citrato Acetil-CoA Malonil-CoA Palmitoil-CoA Citrato liasa Acetil-CoA carboxilasa - Glucagón, Adrenalina + + Insulina Carnitina Aciltransferasa I - A.G. poliinsaturados - Transc. génica

ELONGACION DE LOS ACIDOS GRASOS CH 3 –(CH 2 ) n - CO -SCoA CH 3 –(CH 2 ) n+2 - CO -SCoA Acetil-CoAMalonil-CoA mitocondria microsoma

BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS MONOINSATURADOS Estearil-CoA (18)C Oleil-CoA (18:1  9 )C Palmitoil-CoA (16)C Palmitoleil-CoA (16:1  9 )C AGM se sintetizan en el REL Intervienen desaturasas Se forma una doble ligadura entre el C9 y el C10 O 2 2H 2 O NADPH NADP O 2 2H 2 O NADPH NADP

ACIDOS GRASOS ESENCIALES Son A.G. Poliinsaturados que no pueden ser sintetizados y deben ser ingeridos en la dieta. Los mamíferos SOLO pueden formar dobles enlaces en las posiciones Δ4, Δ5, Δ6 y Δ9. Los principales A.G. Esenciales son: 1. Linoleico (C18:2) → ω6 2. α-linolénico (C18:3) → ω3 El Acido Araquidónico (C20:4), precursor de Prostaglandinas, LeucotrienoSsy Tromboxanos, se sintetiza a partir de ácido linolénico.

Estructura Química del Colesterol Ciclopentanoperhidrofenantreno Colesterol

Esquema General de la Biosíntesis de Colesterol -Las enzimas que participan son citoplasmáticas con la excepción de la escualeno oxidasa que es microsomal -- Todos los átomos de carbono del colesterol provienen del grupo acetilo de un Acil-CoA -- El agente reductor en las reacciones de biosíntesis es el NADPH

BIOSINTESIS DE COLESTEROL Se consideran 3 etapas en la ruta de biosíntesis de colesterol: 1.- Formación de Hidroximetil glutaril-CoA a partir de Acetil-CoA (6 Carbonos) 2.- Conversiòn de HMG-CoA en escualeno (30 carbonos) 3.- Conversión de Escualeno en Colesterol a través de 20 reacciones ( 27 carbonos)

Biosíntesis de Colesterol Precursor Acetil-CoA Acetoacetil- CoA HMG-CoA Cuerpos cetónicas HMG-CoA reductasa 2 NADPH + 2H + Mevalonato CoA-SH + 2NADP + HMG-CoA sintasa Acetil- CoA+ H 2 O

Regulación de la Biosíntesis de Colesterol HMG-CoA reductasa R.Covalente R. Alostérica - Acidos biliares Colesterol Mevalonato Medicamentos: Lovastatina - + Insulina Glucagón - Colesterol Transcripción