Metabolismo de lípidos Las rutas anabólicas más importantes son:  Síntesis de ácidos grasos  Lipogénesis → Síntesis de triacilgliceroles  Cetogénesis.

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2 Metabolismo de lípidos Las rutas anabólicas más importantes son:  Síntesis de ácidos grasos  Lipogénesis → Síntesis de triacilgliceroles  Cetogénesis → Síntesis de cuerpos cetónicos  Síntesis de otros lípidos Esfingolípidos Las rutas catabólicas más importantes son:  Lipólisis → Degradación de triacilgliceroles  β- oxidación → Degradación de ácidos grasos  Cetólisis → Degradación de cuerpos cetónicos **Estas ocurren cuando aumenta la demanda de energía (maratón, migración en animales), o cuando no se dispone de otras fuentes de energía, como la glucosa. Colesterol Eicosanoides

3 BIOSINTESISDE ACIDOS GRASOS

4 ESTERES DE COLESTEROL FOSFOLIPIDOS TRIACILGLICE RIDOS EICOSANOIDES

5  Cuando la ingesta supera las necesidades energéticas, el exceso se almacena como reserva en forma de grasas. glucosa o de las cadenas carbonadas de algunos aa  Los restos de acetil-CoA provenientes de la degradación de glucosa o de las cadenas carbonadas de algunos aa, pueden utilizarse para sintetizar nuevos AG.  Estos se incorporan al glicerol para ser almacenados como grasa de depósito. La síntesis de ac. Grasos de hasta 16 C ocurre en el citoplasma y se conoce como SINTESIS DE NOVO.  La síntesis de ac. Grasos de hasta 16 C ocurre en el citoplasma y se conoce como SINTESIS DE NOVO.  La elongación de ac.Grasos preexistentesse realiza en las mitocondrias. 3 GENERALIDADES

6  Al igual que el proceso gluconeogénesis es en cierta forma inverso a la glicólisis, el de lasíntesis de ácidos grasos es relativamenteinverso a la Beta oxidación de los mismos.  La síntesis de los ácidos grasos es citosólica y la beta oxidación es mitocondrial.  El sistema de alargamiento de la cadena del ácido graso se produce en el retículo endoplasmático.  Cuando la ingesta supera las necesidades energéticas, el exceso se almacena como grasa  De todos los tejidos, hígado y tejido adiposo son los más importantes en la síntesis de ácidos grasos, aunque también ocurre en riñón, glándula mamaria, pulmón y encéfalo. BIOSINTESIS DE NOVO DE ACIDOS GRASOS

7 SINTESIS D E ACIDOS GRASOS LOCALIZACIÓN : La síntesis de ácidos grasos ocurre en el citosol de las células, está presente en muchos tejidos como el hígado, pulmón, tejido adiposo, riñón, encéfalo y glándula mamaria. FUNCIÓN BIOLÓGICA:  La síntesis de ácidos grasos se encarga de convertir el exceso de glucosa dietaria a lípidos.  Generar precursores para la síntesis de TAG

8 SINTESIS DE ACIDOS GRASOS  Tres pasos:  1. Transporte de acetil CoA hacia el citosol.  2. Formación del precursor (malonil CoA)  3. Síntesis de Acido Graso  Modificación  Elongación de la cadena.  Desaturación.

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10 ORGANOS HIGADO TEJIDO ADIPOSO PULMON ENCEFALO HCO 3 - RIÑON BIOTINA GLANDULA MAMARIA SUSTRATO ACETIL CoA ENZIMAS ACETIL CoA CARBOXILASA ACIDO GRASO SINTASA PRODUCTO PALMITATO FACTORES NADPH ATP Mn 2 +

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26 enzimas Elongasas la mitocondria y el reticulo endoplasmico El palmitato (i6:o), es el precursor de los acidos grasos saturados e insaturados de cadena mayor a través de las enzimas Elongasas que se encuentran en la mitocondria y el reticulo endoplasmico. I tea rate IB:0 de Palin itate 16:0 Oleale Longer saturated faLty acids Eicosatrienoate Other polyunsaturated fatty acids Arachidonate 20:4(A 5,8,1±,14 ELONGACION DE ACIDOS GRASOS:

27  Acido graso elongasas: -Ciclo de reacciones de condensación, reducción, deshidratación y reducción semejante a síntesis 16:0 -Sustrato: Palmitoil CoA -Donador 2 C: malonilCoA -Equivalentes reductores: NADPH -Se realiza principalmente en RE

28  Esta vía (el “sistema microsómico”) alarga dos carbonos acil-CoA de grasas saturadas e insaturadas (desde C10 en adelante).  La elongación de estearil-CoA en el cerebro seincrementa con rapidez durante la mielinización con el fin de proporcionar ácidos grasos C22 y C24 para esfingolípidos.

29 DESATURACION Desaturación. Mediante este proceso, que se produce en el retículo endoplasmático, se introducen dobles enlaces cis en la cadena hidrocarbonada de ácidos grasos suturados.

30 Desaturación Enzimas: desaturasasIntroducen dobles enlaces previos al carbono 9.Sitio: Reticulo endoplasmicoRequiere oxigeno molecular, NADH y citocromo b.

31 2.-Lipogénesis  Es un proceso mediante el cual se sintetizan los triglicéridos, donde los precursores son los ácidos grasos y el glicerol.  Los triglicéridos (ácidos grasos esterificados) constituyen, los lípidos más abundantes de la dieta del hombre y su principal reserva energética en el tejido adiposo.  Su síntesis puede ocurrir en casi todos los tejidos, sin embargo es mayor en el tejido adiposo y en el hígado.

32 LaformacióndelosTGocurreendosetapas,dondeel fosfatidato es un intermediario: 1. En la primera etapa se forma el fosfatidato,al transferir los grupos acilo a las posiciones de los C-1 y C-2 del glicerol 3- fosfato, mediante dos reacciones catalizadas por enzimas glicerol-3-acil transferasa y 1-acilglicerol-3-fosfato aciltransferasa. Lipogénesis Acilo C1C2

33 2. En la segunda etapa, fosfatidato es transformado en 1-2 diacilglicerol y finalmente 3. una nueva molécula de acil- CoA se esterifica con el diacilglicerol para formar un triacilglicerol. Acilo C3

34 Lipogénesis: Es el proceso que ocurre durante periodos de exceso calórico en el que la ingesta calóricas sobrepasa el consumo energético, y los ácidos grasos sintetizados por el hígado (o los procedes de la dieta) son esterificados y almacenados como triacilgliceroles en el tejido adiposo, como reserva cuando haya carencia de ellos.

35 Regulación de la Biosíntesis de acidos grasos de malonil-CoA, reacción catalizada por la acetil CoA carboxilasa La biosíntesis de ácidos grasos está regulada a nivel de la formación de malonil-CoA, reacción catalizada por la acetil CoA carboxilasa. La Acetil CoA carboxilasa es una enzima alostérica, cuya actividad aumenta cuando aumentan los niveles de citrato e isocitrato y disminuye por aumento de ácidos grasos libres y acil-CoA de cadena larga (palmitil CoA).

36 REGULACION ALOSTERICA : La regulación esta dada por la enzima Acetil- CoA- Carboxilasa Los reguladores alostericos son: La enzima Acetil - CoA – Carboxilasa es activada por el Citrato cuya concentración aumenta en estado de buena alimentación, este actúa como un efector alósterico positivo de la enzima combinando la conformación de la proteína en la región del grupo prostético (Biotina) y facilitando la polimeración, e inhibida por Moléculas de Acil- CoA de Cadena Larga a consecuencia de mayor lipólisis o afluencia de ácidos grasos libres desde el tejido adiposo inhibe la síntesis de ácidos grasos.

37 La Acil- CoA puede inhibir también el transportador mitocondrial de tricarboxilato, evitando la salida de citrato de la mitocondria al citosol, por ende evitando la activación de la enzima. LOS REGULADORES HORMONALES son: La insulina estimula la actividad de esta enzima incrementando su fosforilación porque acelera el transporte de Glucosa al interior de la célula, por consiguiente aumenta la disponibilidad de piruvato para la Síntesis de Acidos Grasos,

38 la insulina activa a la enzima mediante la desfosforilación por una proteinfosfatasa. La insulina mediante su capacidad para disminuir la concentración del AMPC intracelular también inhibe la lipólisis en el tejido adiposo y de esta manera disminuye la concentración plasmática de ácidos grasos libres y, en consecuencia, la correspondiente de Acil-CoA de cadena larga, un inhibidor de la lipogénesis.

39 De manera opuesta el glucagón, la adrenalina y el AMPc inhiben la acción de la enzima, al aumentar la concentración del AMPc lo que permite que la proteincinasa dependiente del AMPc inactive la enzima mediante la foforilación.

40 La tasa de lipogénesis es alta cuando hay buena alimentación (alta proporción de carbohidratos). Luego se favorece la esterificación (formación de triglicéridos) Es baja en ayuno, descompensación diabética o exceso de grasas en la dieta. La acil-CoA también inhibe el transportador de tricarboxilato mitocondrial, lo que impide la activación de la enzima por egreso de citrato desde la mitocondria hacia el citosol.

41 Citrato (+) inactiva activa PalmitoilCo. A(-)

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43 3.-CETOGENESIS

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45 ¿QUE ES LA CETOGENESIS? Es la síntesis de Cuerpos Cetónicos a partir de Acetil- CoA. Ocurre principalmente en el hígado a nivel mitocondrial. El primer cuerpo cetónico formado es el Acetoacetato y a partir de él se forman el Beta-Hidroxibutirato y la Acetona.

46 Ambos cuerpos cetónicos (3-hidroxibutirato y acetoacetato) son ácidos, por lo que su síntesis conlleva la liberación de protones al medio; de manera que una producción exagerada de cuerpos cetónicos puede conducir a una estado de acidosis metabólica, que en este caso recibe el nombre de cetoacidosis, y que es una complicación característica de la diabetes mellitus. Los cuerpos cetónicos son perfectamente solubles en agua, por lo que un exceso en sangre de los mismos provocará su aparición en orina, condición conocida como cetonuria.

47 Por otra parte,al ser la acetona particularmente volátil, una cantidad significativa de la misma puede eliminarse a través del aire espirado en el pulmón, lo que da lugar a un olor característico del aliento tanto en la diabetes como después de un ayuno prolongado, condiciones ambas que favorecen la cetogénesis. En resumen, los cuerpos cetónicos se producen ante una acumulación excesiva de acetil-CoA en las células hepáticas

48 Causas: Menor disponibilidad de carbohidrato(ayuno). Mayor utilización de reservas de grasa. Condiciones determinantes: Inanición. Diabetes mellitus. Consumo excesivo de grasas.

49 IMPORTANCIA DE LOS CUERPOS CETONICOS Son la forma de almacenamiento de energía en forma de Acetil-CoA (El Acetil-CoA normalmente no puede atravesar la membrana mitocondrial, ni tampoco puede circular como tal, por eso es transformado en Cuerpos Cetónicos). Los Cuerpos Cetónicos son utilizados por el organismo como fuente de energía cuando hay deficiencia de Carbohidratos en la dieta. El Acetoacetato y el Beta-Hidroxibutirato son llevados por la circulación a las células extrahepáticas, donde son oxidados para producir energía.

50 Regulación de la cetogenesis Los ácidos grasos libres estimulan el proceso. El estado de ayuno (inanición) al estimular la oxidación de los ácidos grasos estimula la síntesis de los cuerpos cetónicos. Las ingestas bajas en carbohidratos estimulan la Beta-Oxidación, generando Acetil-CoA, el que es utilizado como substrato para la síntesis de los Cuerpos Cetónicos.

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58 1) Activación del ácido graso  Ocurre en el Citosol. La reacción es catalizada por la TIOQUINASA. El pirofosfato es hidrolizado por una PIROFOSFATASA (esto hace que la reacción sea irreversible)  RCH2CH2RCH2CH2 58 COHCOH O + CoACoASHSH ATP AMP + PP i Mg ++ TIOQUINASA RCH 2 CH 2 Acil CoA C O SCoACoA 2 Pi Pirofosfatasa

59 2) Transporte de Acil-CoA al interior de la mitocondria. Gracias a la presencia de la carnitina los ácidos grasos recién activados pueden ingresar al interior de la mitocondria. Su participación se aprecia en el dibujo de abajo 59

60 3.-TERCERA ETAPA: Β –OXIDACIÓN. La principal ruta degradantica seguida por los ácidos grasos en el interior de la mitocondria recibe el nombre de B- oxidación debido a que se trata de un proceso oxidativo a nivel del carbono beta (c3) de un ag.

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62  -OXIDACIÓN Al revés Paso 1: Oxidación de AcilCoA –Formación FADH 2. –AcilCoa deshidrogenasa –Se forma enoilCoA –Doble enlace entre C2 y C3 Paso 2: Hidratación –Enoil CoA hidratasa  - hidroxiacil CoA Biología 2º bach - METABOLISMO 62

63  -OXIDACIÓN Al revés Paso 3: oxidación  -hidroxiacil CoA deshidrogenasa. –De OH a CO en C3 –Se obtiene NADH+H +. Paso 4: tiolisis –Tiolasa –Se obtiene: Acetil CoA Acil CoA (-2C) 63

64  -OXIDACIÓN Como se ve, se obtiene una molécula de AcilCoA dos átomos de carbono más corta. Se vuelve a iniciar el proceso (por eso hélice) Ej: el Palmitoil CoA sufrirá 7 vueltas. 64

65  -OXIDACIÓN 65 Este proceso ocurre en: –Matriz mitocondrial –Peroxisomas. Se llama  pues se oxida el carbono  (el segundo) del acil CoA. También se llama hélice de Lynen en honor a su descubridor. Por cada vuelta: 1 FADH2, 1 NADH+H+ y una molécula de AcCoA (a Krebs)

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67 Cetolisis  Este proceso enzimático, se produce en la mitocondria de tejidos extrahepáticos.  El tejido hepático no contiene todas las enzimas que permiten utilizarlos cuerpos cetónicos, por lo que estos son enviados desde el hígado hacia los tejidos extrahepáticos, donde podrán utilizarse como sustratos para la respiración celular mediante su reconversión en acetil-COA.  Porejemplo,elmúsculocardíacoylacortezarenalutilizan preferentementeloscuerposcetónicosalaglucosa,en condiciones normales.

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69 CETOLISIS Después de su liberación del hígado a la circulación los cuerpos cetónicos son metabolizados por la mitocondrias de las células extrahepáticas. El Beta-Hidroxibutirato es oxidado por el NAD+ para formar Acetoacetato y NADH+H+ (1ra. Reacción) El Acetoacetato reacciona con un intermediario del Ciclo de Krebs (el Succinil-CoA) para formar Acetoacetil-CoA y Succinato, siendo catalizada la reacción por la Succinil-CoA acetoacetato transferasa (tioforasa) (2da Reacción)

70 La Acetoacetil-CoA es desdoblado por CoA-SH, catalizada por la tiolasa para formar dos moles de Acetil-CoA (3ra Reacción) La Acetil-CoA en la mitocondria es metabolizada por las reacciones conocidas del Ciclo de Krebs. RECORDANDO: ¿QUE ES LA CETOLISIS? Es la degradación de los Cuerpos Cetónicos. Ocurre solo en los tejidos extrahepáticos

71 ASPECTO CLINICO :CETOACIDOSIS DIABETICA El metabolismo de los cuerpos cetónicos es importante en el ayuno, la inanición y la diabetes mellitus. Hay una elevada proporción de la relación glucagón/insulina en las tres condiciones. En la células adiposas, el glucagon promueve la lipolísis, lo que favorece la producción de precursores de cuerpos cetónicos (AcetilCoA).

72 La producción de cantidades desordenadas de cuerpos cetónicos en la diabetes mellitus produce Cetoacidosis diabética, una acidosis metabólica. Manifestaciones clínicas: cetonuria (excreción de c.c. en orina); cetonemia (abundancia de c.c. en sangre); aliento cetónico (recuerda el olor de goma de mascar de frutas)

73 La Cetoacidosis como estado patológico aparece cuando la velocidad de formación de los cuerpos cetónicos por el hígado, rebasa la capacidad de los tejidos periféricos para utilizarlos, provocando su consiguiente acumulación en la sangre. Para explicar bioquímicamente la cetoacidosis diabética, hay que tomar en consideración en primer lugar el hecho que el paciente no esta utilizando la glucosa, por lo que no habrá subsecuente formación de piruvato y a la vez de oxalacetato, vía carboxilación de piruvato, lo que provocará un desequilibrio entre las concentraciones de Acetil-CoA y el Oxalacetato.

74 . Este desequilibrio provocará que no se de la condensación entre el Acetil-CoA y el Oxalacetato para formar citrato, por lo que el Ciclo de Krebs se mirara drásticamente disminuido. En la Cetoacidosis diabética las concentraciones de los cuerpos cetónicos en la orina van desde 5,000 mg/24 horas (VN menor o igual de 125) y en sangre 90 (VN menor 3).

75 Conclusión Tanto el Beta-Hidroxibutirato, como el Acetoacetato se metabolizan (catabolizan) por la via de AcetoacetilCoA. La degradación de Cuerpos Cetónicos hasta formar Acetil-CoA sucede extra hepáticamente, ya que el hígado carece de la enzima tioforasa. De los Cuerpos Cetonicos formados, solo la Acetona no es utilizada por el organismo, esta se elimina a través de los pulmones, de ahí el aliento cetónico que presentan los diabéticos en estados de cetoacidosis diabética.

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77 Lipólisis  La lipólisis consiste en la degradación gradual de los triacilgleceroles en sus componentes primarios:glicerol y ácidos grasos.  Tejidos como el hígado, el músculo esquelético y el cardiaco utilizan ácidos grasos como fuente preferencial para obtener su energía.  Incluso el cerebro en situaciones especiales como ayuno prolongado puede utilizar cuerpos cetónicos procedentes de la degradación de los ácidos grasos como fuente de energía.

78 1. La primera etapa constituye la separación de los ácidos grasos y el glicerol, mediante la hidrólisis enzimática de los esteres, catalizado por las lipasas: triacilglicerol lipasa, diaclilglicerol lipasa y monoacilglicerol lipasa. Etapa 1 El glicerol libre viaja por la sangre y es captado por el hígado y otros tejidos para degradarse mediante glucólisis o usarse en la gluconeogenesis.

79 2. La segunda etapa corresponde a la degradación de los ácidos grasos mediante la β-oxidación. Ocurre como continuidad de la lipólisis, ocurre en mitocondrias y en peroxisomas. Etapa 2 Se denomina β- oxidación, porque se oxida el carbono- β (C-3) del ácido graso. Los dos carbonos degradado en la ruta se transfieren a la coenzima A para formar acetil- CoA y el resto del ácido graso vuelve a entrar a la ruta oxidante Se requieren cuatro pasos para producir la acetil-CoA a partir de acil-CoA Ocurre en 4 reacciones sucesivas: deshidrogenacion, hidratación, deshidrogenacion y tiolisis. 2 H ETF (Flavoproteína de transferencia de e - Carnitina Mitocondria

80 Lipólisis  La lipólisis consiste en la degradación gradual de los triacilgleceroles en sus componentes primarios:glicerol y ácidos grasos.  Tejidos como el hígado, el músculo esquelético y el cardiaco utilizan ácidos grasos como fuente preferencial para obtener su energía.  Incluso el cerebro en situaciones especiales como ayuno prolongado puede utilizar cuerpos cetónicos procedentes de la degradación de los ácidos grasos como fuente de energía.

81 En resumen, los cuerpos cetónicos se producen ante una acumulación excesiva de acetil-CoA en las células hepáticas, al objeto de producir combustible secundario que pueda ser aprovechado por otras células. En este sentido, es interesante el hecho de que la síntesis de cuerpos cetónicos sólo tiene lugar en el hígado, mientras que su degradación puede tener lugar en muchos otros órganos o tejidos con excepción del hígado.

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