INTEGRACIÓN METABÓLICA METABOLISMO INTERMEDIO INTEGRACIÓN METABÓLICA

NADH: 10 H+  3 ATP FADH2: 6 H+  2 ATP

INTEGRACIÓN METABÓLICA METABOLISMOS ESTUDIADOS INTERCONEXIONES COMPARTIMIENTOS ESTANCOS CAMINOS COMUNES METABOLISMO INTERMEDIO CON FLUJO DE METABOLITOS REGULADO

Coordinación metabólica Energía Obtención Gasto Vías opuestas (no simultáneas) Respuestas a Condics. Ext. Cambiantes (Nutr.) + Crecimiento + Reproducción Interconex. entre tejidos: Neuronal Hormonal Coordinación Intra e Intercelular Inactivación Activación Muchas otras respuestas

Lipólisis y Sín. de TG Beta-Oxid. y Sínt. de AG Glgenólisis y Glgenogénesis Glucólisis y Gluconeogénesis Proteólisis y Sínt. de Proteínas Degradación de AA y Síntesis de AA Todas las vías se prod. en hígado (Seg. Enzs. Spp y requerims) TG Glgeno. Proteínas Glicerol Glc AA + AG Ala Cys Gli Ser Treo Phe Ile Leu Lys Tyr Trp Asp Phe Tyr Ile Met Val Arg Hys Pro Piruvato Urea Glut CC Acetil-CoA Oxalacetato Fumarato Succi-nil CoA Alfa-cetoglut ~P + H2O + CO2 Fosforil. Oxidat. Krebs

ENCRUCIJADAS

Las tres grandes encrucijadas metabólicas Glucosa Glucógeno G6P Glucolisis Gluconeogénesis Pentosas P ATP G6P ATP o esqueletos para biosíntesis NADPH o PP (flexible) Las tres grandes encrucijadas metabólicas Lactato OAA Piruvato AcetilCoA G6P Ala Ac. Grasos CO2 +H2O Colesterol Pyr AcetilCoA HMGCoA A. Grasos C Cetónicos AA cetogénicos o mixtos

Tanto los lípidos como los carbohidratos cuando se oxidan proporcionan Acetil CoA pero los carbohidratos requieren menos energía que los lípidos para oxidarse. Ac. Grasos CO2 +H2O Colesterol Pyr AcetilCoA HMGCoA A. Grasos C Cetónicos AA cetogénicos o mixtos La mayoría de los mamíferos no pueden transformar lípidos (AG) en carbohidratos. GLICEROL - AG 10

ENCRUCIJADAS Acetil-coA Glc-6-P Piruvato Tirosina Glicina Acetil-CoA GLUCÓLISIS Glc LIBRE GLUCOGENOGÉNESIS PENTOSAS- PATO Acetil-CoA Oxalacetato Gluconeogénesis Lactato Alanina Krebs Síntesis de AG Síntesis de colesterol Síntesis de Cpos Cetónicos Acetilaciones Tirosina Glicina Síntesis de proteínas, T3 y T4, catecolaminas (Dopamina, Nadr, Adr), de melanina, de fenoles Oxid.total a CO2, H2O y E Form. de Glc y CCet. Síntesis de proteínas, creatina, glutatión, hemo, purinas. Conjug. c/ács. Biliares Form.Ác.hipúrico, formilo, piruvato Conversión en serina Transaminación

INTEGRACIÓN METABÓLICA 1º - Reconocimiento de la especialización de tejidos y órganos (metab. especializado) en seres pluricelulares : - cerebro – músculo – corazón – tej. adiposo – hígado – riñón 2º - Vías que los conectan: Ejemplos de interconexiones

MECANISMOS DE REGULACIÓN CANTIDADES ADECUADAS DE METABOLITOS SE CONFORMAN REDES METABÓLICAS MECANISMOS DE REGULACIÓN CANTIDADES ADECUADAS DE METABOLITOS FUNCIÓN ARMÓNICA

MECANISMOS DE REGULACIÓN 1 – [S] y [P] 2 – [ENZIMAS] (Todas las de la vía) 3 – CONTROL DEL NIVEL DE ACTIVIDAD DE LAS ENZIMAS Modulación de Enzs preexistentes Aumento o disminución del N° de moléculas de la Enz

Control a nivel de ENZIMAS Modulación de Enzimas preexistentes [S] si es = o < a su KM Metabolitos regulatorios (efectores alostéricos + ó -) Modificaciones covalentes (fosforilaciones) B. Aumento o disminución del N° de moléculas de la Enzima Síntesis de proteínas (transcripción, traducción) Degradación de proteínas (vida media)

Enzimas “Paso Limitantes” REGULACIÓN HORMONAL Enzimas “Paso Limitantes”

GENERALIDADES S/MECANISMOS DE REGULACIÓN ETAPAS LIMITANTES p/flujo de metabolitos 1ras Etapas, Bifurcaciones, Reaccs. fuertemente desplazadas en 1 sentido Retroalimentación (“feedback”) s/Enzs “Clave” Existencia de Isoenzimas c/diferentes propiedades catalíticas y localizaciones celulares Experiencias en SISTEMAS COMPLEJOS muestran que el comportamiento global de la vía depende de la contribución de todas las reacciones.

Algunas Enzs. son Activadas o Inhib. Alostéricamente x AMP Todas las vías metabólicas dependen directa o indirectamente del nivel de ATP (indicado por el nivel de AMP celular) Algunas Enzs. son Activadas o Inhib. Alostéricamente x AMP y algunas son Fosforiladas por la Proteín-kinasa dependiente de AMP (AMPK) Corazón (+) Isoenzs. Inducibles de P-FK-2/Fru-B-Pasa-2 = Control de [Fru 2,6-B-P] q´activa la P-FK-1 y la glucólisis . Ej. ↓[O2] (+) TGLipasa sensible a Hnas. (x fosforilación) (-) Acetil-CoA Carboxilasa (Sínt. de AG) (-) HMetil-Glutaril-CoA Reductasa (Sínt. de Colesterol) (-) Glucógeno Sintasa (Sínt. de Glucógeno) Blancos de la AMPK

Sitios de acción de: 1 = Insulina 2= Glucagón 3= Adrenalina 5 Sitios de acción de: 1 = Insulina 2= Glucagón 3= Adrenalina 4= Glucocorticoides 5= STH 1 2 3 1 4 5 2 4 1

ESPECIALIZACIÓN TISULAR EN LA INTEGRACIÓN METABÓLICA

CEREBRO: Transp. Iones para mantener el potencial de membrana; PANCREAS: secreta insulina y glucagón en respuesta a cambios en la glucemia CEREBRO: Transp. Iones para mantener el potencial de membrana; Sistema de recepción de estímulos de interior y exterior y envía señales a los otros órganos. HÍGADO: procesa, glúcidos, proteínas de la dieta. Sintetiza y distribuye lípidos, Ccetónicos y glucosa para otros tejidos. Convierte el exceso de N en Urea SISTEMA LINFÁTICO : lleva lípidos desde el intestino al hígado TEJIDO ADIPOSO: sintetiza, almacena y moviliza TAG VENA PORTA: lleva NUTRIENTES desde el intestino al hígado INTESTINO DELGADO: absorbe nutrientes de la dieta, los mueve a la sangre o al sistema linfático MÚSCULO ESQUELÉTICO: Usa ATP para realizar trabajo mecánico

Metabolismo del cerebro en animal alimentado ~2% de masa corporal Hº ~ 20% del consumo de O2 (reposo, bomba Na+/K+ ATPasa) ~5mM/l Metabolismo del cerebro durante el ayuno <5mM/l

Metabolismo en músculo esquelético Músculo esquelético en animal alimentado ~ 30% del consumo de O2 (reposo) en el Hº (x25 veces en trab. Pesado) Lactato 1-2% de masa muscular ~5mM/l Músculo esquelético durante el ayuno Los números indican vías importantes en metabolismo de grasas o proteínas

Consumo de energía en el trabajo muscular Sists.Anaerobios Sists.Aerobios 0 4 seg 10 seg 1,5 min 3 min *Lactato: aumenta ~20`` del esfuerzo máximo, dismin. el pH y aum. el agotamiento CORAZÓN: consume AG, CC, Glc, Pir y Lact (Metabolismo AEROBIO, 40% del espacio citoplasmático son MITOCONDRIAS)

Metabolismo en tejido adiposo Tejido adiposo durante el ayuno Los números indican vías importantes en metabolismo de grasas o proteínas Tejido adiposo en animal alimentado ~18-20% de grasa corporal mantiene ~30 días la vida LIP hna-sensible

Metabolismo hepático durante el ayuno. Metabolismo hepático en el animal alimentado Metabolismo hepático durante el ayuno.

Hígado Glucemia ~6mM/l = Captación <5mM/l = Glc-6-Pasa  libera Glc a la sangre Glucagón - AMPc HEXOKINASA KM <0,1mM Inhib x Glc-6-P GLUCOKINASA KM ~ 5mM NO Inhib x Glc-6-P

Relaciones metabólicas entre tejidos y órganos en el animal alimentado

RIÑONES Filtran Urea Mantienen el pH sangre Excreta exceso de H+ y CC en exceso NH4+ Convierte alfa-cetoglutarato en Glc (h.50% de la Glc del cuerpo en inanición)

Relaciones metabolicas entre tejidos y órganos en el ayuno

Concentración en plasma (mM)

Integración metabólica en estado post-absortivo

Integración metabólica en el ayuno La caída del cociente insulina/glucagón dirige el metabolismo celular de órganos y tejidos, y su perfecta interconexión e integración, asegurando el suministro continuo de glucosa al cerebro. En ayuno, sólo pequeña parte del acetilCoA de la b-oxidación entra en el ciclo del ácido cítrico para su completa oxidación. El destino principal es la formación hepática de CCetónicos que se liberan a sangre y se captan en tejidos p/producir energía.

Integración metabólica en estado de realimentación