Tratamiento y Enfoque Terapéutico Diabetes MellitusTipo 2 Dra. Gloria Ugalde Diabetóloga ADICH Asesor Médico Diabetes MSD Chile

Principales sitios a los que están dirigidas las clases de fármacos orales Buse JB y cols. In: Williams Textbook of Endocrinology,11th ed. Philadelphia: Saunders; 2008:1329–1389; DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281–303; Inzucchi SE. JAMA 2002;287:360–372; Porte D y cols. Clin Invest Med. 1995;18:247–254. DPP-4=dipeptidil peptidasa 4; TZD=tiazolidinediona. Absorción de glucosa Sobreproducción de glucosa hepática Alteración de la secreción de insulina Páncreas ↓ Nivel de glucosa Músculo, tejido adiposo e hígado Hígado Biguanidas TZDs Biguanidas Sulfonilureas Meglitinidas TZDs Inhibidores de la α-Glucosidasa Intestino Inhibidores de DPP-4 Resistencia a la insulina Inhibidores transporte renal de glucosa

Budnitz et al. N Engl J Med 365: , 2011 Tasas Estimadas de Hospitalizaciones a Urgencias (99,628) por Eventos Adversos Asociados a Drogas en adultos > 65 años en U.S., 2007–2009 Data from the National Electronic Injury Surveillance System–Cooperative Adverse Drug Event Surveillance project (2007 through 2009) to estimate the frequency and rates of hospitalization after emergency department visits for adverse drug events in older. Fármacos implicados en 67.0% de hospitalizationes: -warfarina (33.3%) -insulinas (13.9%) -agentes antiplaquetarios orales (13.3%) -agentes hipoglucemiantes orales (10.7%)

Riesgo Hipoglicemia y Edad REPORTE CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION 2014 JAMA INTERNAL MEDICINE MAY 17 Adultos de 75 años o más tuvo tasa hospitalización por hipoglicemia el doble que en grupo etario de 65 a 74años

Hospitalizaciones por Hipoglicemia Superan Significativamene a Hiperglicemia

UKPDS: Peor control de la HbA 1c y mayores complicaciones relacionadas con la diabetes UKPDS=United Kingdom Prospective Diabetes Study. Datos ajustados para edad, sexo y grupo étnico, expresados para varones blancos de 50 a 54 años al momento del diagnóstico y con una duración promedio de la diabetes de 10 años. Stratton IM y cols. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412. CADA 1% de incremento en HbA 1c RIESGO AUMENTADO (P<0.0001) 1% Muertes relacionadas con la diabetes Infartos del miocardio Complicaciones microvasculares Amputaciones o muertes por trastornos periféricos vasculares 21% 14% 37% 43% Riesgo relativo N=3642

Guía Clínicas MinSal 2009 pg. 49

Figure 1 Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print] (Adapted with permission from: Ismail-Beigi F, et al. Ann Intern Med 2011;154:554)

Fármacos Antihiperglicemiantes Insulinosensibilizadores: Biguanidas (metformina). Glitazonas (rosiglitazona y pioglitazona) Insulinosecretores: Sulfonilureas. Secretagogos de acción rápida (repaglinida) Incretinas: análogos del GLP-1): exenatida y liragutida. inhibidores de la DPP4) Inhibidores SGLT2 Inhibidores absorcion de carbohidratos: acarbosa o miglitol.

Sulfonilureas Primera Generación: Clorpropamida Segunda Generación: Glibenclamida, Glimepirida Mecanismo de acción: cierre de canales de K+

13 SULFONILUREAS VENTAJAS Experiencia más de 50 años Efectividad demostrada Bajo costo DESVENTAJAS Hipoglicemias Aumento de peso Pérdida de efecto en el tiempo

14 METFORMINA VENTAJAS Experiencia más de 50 años Se puede asociar a todos los antihiperglicemiantes No produce hipoglicemias No induce aumento de peso Bajo costo DESVENTAJAS Intolerancia gastrointestinal ≃ 30% Contraindicada en insuficiencia renal Malabsorción de Vit B12 y folatos Perdida de efecto en el tiempo Acción farmacológica: reducción de la producción hepática de glucosa

Tiazolidindionas Glitazonas: troglitazona, rosiglitazona, pioglitazona Agonistas PPAR gamma Reducen insulinorresistencia

16 TIAZOLIDINEDIONAS VENTAJAS Se pueden usar en insuf renal Se pueden asociar a todos los ADO Pioglitazona mejora el perfil lipídico Mejor efecto relativo en el tiempo* DESVENTAJAS Ganancia peso Edema distal Mayor frecuencia fracturas Mayor incidencia insuficiencia cardíaca Costo elevado * Kahn SE, et al. ADOPT Study NEJM 2006;355:

INCRETINAS Intestinal Secretion of Insulin INCRETINAS Intestinal Secretion of Insulin

Incretinas son Inactivadas por Enzima Dipeptidil Peptidasa 4 Al aumentar y prolongar los niveles de incretinas activas, los iDPP4 aumentan la liberación de insulina y disminuyen los niveles de glucagón de modo dependiente de la glucosa. Liberación de incretinas activas GLP 1 y GIP a  Glucemia en ayuno y en estado posprandial Consumo de alimentos  Glucagón de las células alfa (GLP-1)  Producción de glucosa hepática Tubo digestivo Enzima DPP-4 GLP-1 Inactivo X  Insulina de las células beta (GLP 1 y GIP) Dependiente de la glucosa Páncreas GIP Inactivo Células beta Células alfa  Captación periférica de glucosa DPP-4=dipeptidil peptidasa 4; GI=gastrointestinal; GIP=péptido insulinotrópico dependiente de la glucosa; GLP-1=péptido similar al glucagón 1. a Las hormonas incretinas GLP 1 y GIP se liberan por el intestino durante el día y sus niveles aumentan en respuesta a una comida. 1. Kieffer TJ y cols. Endocr Rev. 1999;20(6):876– Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3(5):365– Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26(10):2929–2940, 4. Holst JJ. Diabetes Metab Res Rev. 2002;18(6):430–441.

GLP-1 Preserved Morphology of Human Islet Cells In Vitro Day 1 GLP-1–treated cells Control Day 3 Day 5 Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158. Islets treated with GLP-1 in culture were able to maintain their integrity for a longer period of time.

Estrategias farmacológicas relacionadas con incretinas Agonistas (péptidos) sobre receptor GLP-1 resistentes a DPP-4 Exenatida Liraglutida Otros Inhibidores orales de DPP-4 Sitagliptina Vildagliptina Saxagliptina Linagliptina Alogliptina

INHIBIDORES del TRANSPORTE de GLUCOSA RENAL i SGLT2s

Distribución de Co-transportadores de Na + -Glucosa en Túbulo Contorneado Proximal Modificado de Ferrannini, E. & Solini, A. (2012) SGLT2 inhibition in diabetes mellitus: rationale and clinical prospects Nat. Rev. Endocrinol. doi: /nrendo Filtración de Glucosa Reabsorción de Glucosa Excreción de Glucosa Túbulo colector Mácula Densa Segmento S1 del túbulo proximal Segmento S3 del túbulo proximal SGLT 1 Filtra 125 ml/min = 180 Lts /día Glucosa; 90mg/dl = 162 grs/día 90 % 10% SGLT 2

MUCHAS GRACIAS! F F F O F F F NH 2 N N N N