Dr. Guzmán Ruiz Medicina Interna Marzo de 2012 Nuevos anticoagulantes en prevencion de la trombosis por FA no valvular Dr. Guzmán Ruiz Medicina Interna Marzo de 2012

Trasfondo de los anticoagulantes Se usan para prevención o tratamiento de enfermedad tromboemólica Previamente: heparina y análogos y antagonistas de la vitamina K (AVK: warfarina, acenocumarol…) Limitaciones: Ventana terapéutica estrecha Relación dosis-respuesta altamente variable (test) Variabilidad de biosidponibilidad de la heparina. Por competicion con otras proteínas sobre los sitios de unión Heparina: capacidad reducida para inactivar la trombina unida a fribrina

Dabigatrán exilato Uso aprobado en España: Prevención de trombosis en FA no valvular con uno o más factores de riesgo Prevención primaria de TEV en cirugía de reemplazo de rodilla o cadera Precisa informe de prescripción (visado)

Dabigatrán: Farmacocinética I Inhibidor directo oral de la trombina Vida media 12-14h Efecto máximo anticoagulante en 2-3 tras ingestión Excreción renal (80%) Reducción de dosis sugerida para pacientes >75-80 años y en aquellos con I. Renal moderada o grave. Contraindicado en pacientes CCr<30 ml/min

Dabigatrán: Farmacocinética II Interacciones: No interactúa con citocromo P450 Interacciones con inductores o inhibidores del trasportador P-glicoproteina (rifampicina, quinina, ketoconazol, verapamilo, amiodarona, claritromicina) Estabilidad: sólo dispensar en envase original con desecante Test coagulación: No está recomendada la monitorización de rutina Test de coagulación con ecarina es el mejor método de valoración de riesgo de sangrado (Tiempo trombina y TTPa)

Dabigatrán: Reversión No existe antídoto Suspensión del medicamento: vida media 12-14 horas en sujetos con función renal normal Se une a proteínas en un 33%: puede ser dializado en pacientes con deterioro de función renal, con eliminación del 60% tras 2 ó 3 horas de dialisis. Suspender el uso de otros medicamentos que potencian su efecto El uso de carbón activado puede eliminar del tracto gastrointestinal fármaco sin absorber si se administras en 2 horas tras su ingestión Para los casos de sangrado vital se ha sugerido el uso de concentrados de complejo protrombínico o factor VIIa recombinante en altas dosis. Experiencia limitada En estudio el uso de un anticuerpo monoclonal

Dabigatrán en FA: ESTUDIO RE-LY 18.113 pacientes con al menos un factor de riesgo Seguimiento 2 años Warfarina – Dabigatrán 110 bid – Dabigatrán 150 bid Medición: ictus o embolia sistémica Abandono: 21%

Dabigatrán: RE-LY resultados Resultados en %/año y RR comparación con Warfarina Warfarina Dabigatrán 110 mg bid Dabigatrán 150 mg bid Ictus 1,57 1,44 (ns) 1,01 (0,64) Ictus hemorrágico 0,38 0,12 (0,31) 0,10 (0,26) Sangrado mayor 3,36 2,71 (0,80) 3,11 (ns) Sangrado gastrointentinal 1,02 1,12 (0,43) 1,51 (1,50) Muerte cualquier causa 4,13 3,75 (ns) 3,64 (p=0,051) Dispepsia 5,8 11,8 11,3

Dabigatrán: RE-LY conclusiones Dabigatrán 110 mg bid se asoció a indices de ictus y embolia sistémica similares a Warfarina, con índices inferiores de hemorragia grave Dabigatrán 150 mg bid se asoció a índices menores de ictus y embolia sistémica comparado con Warfarina, pero con tasas similares de hemorragia grave

Ribaroxabán Uso aprobado en España: Prevención primaria de TEV en cirugía de reemplazo de rodilla o cadera Precisa informe de prescripción (visado)

Ribaroxabán: Farmacocinética I Inhibidor oral del factor Xa Vida media 7-11h requiriendo una o dos dosis diarias Eliminación 2/3 hepática, 1/3 renal. Contraindicado en CCr <15 ml/min y CHILD B y C

Ribaroxabán: Farmacocinética II Interacciones: No interactúa con citocromo P450 Interacciones con inhibidores del trasportador P-glicoproteina y CYP-3A4 (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ritonavir) Test coagulación: No está recomendada la monitorización de rutina El test de monitorización más fiable es TTPa

Ribaroxaban: Reversión Suspensión del medicamento: vida media 5-9 horas en sujetos con función renal normal Se une a proteínas en 90%: no puede ser dializado. Se ha propuesto hemofiltración con carbón El uso de carbón activado puede eliminar del tracto gastrointestinal fármaco sin absorber Para los casos de sangrado vital se ha sugerido el uso de concentrados de complejo protrombínico. Experiencia limitada

Ribaroxabán en FA: Estudio Rocket 14.264 pacientes FA no valvular CHADS mínimo de 2. Cegamiento completo Seguimiento 707 días Warfarina – Ribaroxabán 20 mg al día Medición: ictus o embolia sistémica Abandono: 22%

Ribaroxabán: Tabla 1 de Rocket

Ribaroxabán: Resultados Rocket

Ribaroxabán: Sangrados Rocket

Ribaroxabán: Rocket conclusiones Ribaroxabán 20 mg al día no fue inferior a Warfarina en prevención de ictus o embolia sistémica No hubieron diferencias en el riesgo de sangrado mayor Las hemorragias intracraneales y otros sangrados fatales ocurrieron menos con Ribaroxabán No hubieron diferencias en otros efectos secundarios

Apixabán Uso aprobado en España: Prevención primaria de TEV en cirugía de reemplazo de rodilla o cadera Precisa informe de prescripción (visado)

Apixabán: Farmacocinética I Inhibidor oral del factor Xa Vida media 8-15h Eliminación fecal (70%)

Apixaban: Reversión No hay antídoto disponible Apixaban se une a proteína en un 87%. No puede ser dializado La excreción renal de la forma no metabolizada es de un 25% Vida media 8-15 horas Apixaban tiene un impacto mínimo en TP, INR o TTPa en concentraciones terapéuticas

Apixabán en FA: Estudio ARISTOTLE 18.201 pacientes FA con al menos 1 factor de riesgo Apixabán 5 mg bid – Apixabán 2,5 mg bid – Warfarina. Doble ciego Seguimiento 1,8 años Medición: ictus o embolia sistémica

Apixabán: ARISTOTLE Conclusiones Apixabán fue superior a Warfarina en prevención de ictus o embilismo sistémico Apixabán produjo menos sangrado Apixabán se relacionó con menos mortalidad

Fármaco y dosis CHADS2 promedio Aspirina Variable principal Definición de sangrado mayor RE-LY Dabigatrán 110 mg bid Dabigatrán 150 bid 2,1 40% Ictus y embolismo sistémico Reducción de Hb≥2g/dL Sangrado sintomático en órgano crítico ROCKET-AF Ribaroxabán 20 mg/día (15 mg si IR) 3,5 36% Sangrado clínicamente relevante mayor y no mayor ARISTOTLE Apixabán 5 mg bid (2,5 mg si >80ª, IR ó <60 Kg) 31% Sangrado manifiesto con pérdida de Hb≥2g/dL o trasfusión (…)

RESULTADO DE SUCESOS (%/año) del NUEVO AGENTE/WARFARINA Objetivo primario Sangrado mayor Muerte Ictus (todos) Ictus hemorrágico Tiempo de INR en rango RE-LY 110 mg 150 mg 1,53/1,69 1,11/1,69 2,71/3,36 3,11/3,36 3,75/4,13 3,64/4,13 1,44/1,57 1,01/1,57 0,12/0,38 0,10/0,38 64% ROCKET-AF Por protocolo Intención de tratar 1,70/2,20 2,10/2,40 3,60/3,40 ----- 1,90/2,20 4,50/4,90 2,61/3,12 0,50/0,70 55% ARISTOTLE 1,27/1,60 2,13/3,09 3,52/3,94 1,19/1,51 0,24/0,47 62%