Estrategias de Inicio TAR: Relevancia de las Pautas QD Dr. Esteban Ribera Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospital Universitari Vall d’Hebron Barcelona

Imposible erradicación del VIH Objetivos del TAR Hasta 1995-96 Actuales Imposible erradicación del VIH HAART Mortalidad Morbilidad Eficiencia Durabilidad Calidad de vida DHHS Guidelines, Nov 2008. http://AIDSinfo.vih.gov (updated Nov 2008) Recommendaciones de GESIDA/PNS (updated Septiembre 2009; http://www.gesida.seimc.org/ ).

Factores importantes para la eficacia y la durabilidad del TAR Régimen Potencia Tolerabilidad (E.A. perfil metabólico, RCV…) Simplicidad/Conveniencia Paciente Social (edad, nutrición, psicosocial) Estadío de la infección (CD4) Adherencia Comorbilidades (VHB/VHC, TBC, alt. renal, alt. psiquiátricas, consumo de drogas…) Virus Carga viral VIH Resistencia Médico Experto DHHS Guidelines, Nov 2008. http://AIDSinfo.vih.gov (updated Nov 2008) Recommendations from GESIDA/SEFH/PNS to improve adherence to antiviral treatment (updated June 2008; http://www.gesida.seimc.org/).

Simplicidad del TAR Adaptar el tratamiento a la vida del paciente, no la vida del paciente al tratamiento pocas pastillas pocas tomas (QD) 1996-97 2001-02 2003-04 2-3 tomas / 12-28 pastillas 1-2 tomas / 5-7 past 1 toma / 3-4 past Ribera E, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2002;20(Supl. 2):48-57

Actualidad: Máxima Simplicidad del TAR Atripla®: TDF+FTC+EFV KIV (ABC/3TC) + EFV TRU (TDF/FTC) + EFV Atripla®: TDF+FTC+EFV * Atripla no está indicado en España en el tratamiento de pacientes naive. Ficha técnica Sustiva® (Junio 2009), Ficha técnica Atripla® (Octubre 2009), Ficha técnica Kivexa® (Julio 2009); Ficha técnica Truvada® (Junio 2009).

2009: Pautas preferidas en Guías Europeas y USA Tratamiento Inicial Regímenes .Preferidos NRTIs NNRTI PI GESIDA TDF/FTC ABC*/3TC + EFV† o LPV/r BID, FPV/r BID, SQV/r BID, ATV/r QD, DRV/r QD EACS NVP‡ FPV/r BID o QD, LPV/r BID o QD, SQV/r BID o QD, ATV/r QD BHIVA TDF ABC* 3TC FTC -- DHHS 2008 TDF/FTC + EFV† o ATV/r QD, DRV/r QD, FPV/r BID, LPV/r BID o QD IAS-USA 2008 ABC*/3TC ATV/r, DRV/r, FPV/r, LPV/r, SQV/r *Do not use if HLA*B-5701 positive. Use with caution in patients with cardiovascular risk or HIV-1 RNA > 100,000 cop/mL. †Not recommended in setting of pregnancy or potential pregnancy. ‡Use only if CD4+ cell count < 250 cells/mm3 in women and < 400 cells/mm3 in men. DHHS Guidelines, Nov 2008. http://AIDSinfo.vih.gov (updated Nov 2008). GESIDA/PNS (2009) (updated Septembre 2009); http://www.gesida.seimc.org/). ARV Treatment of Adult HIV Infection. AIDS Society USA Pannel. JAMA. 2008; 300: 555-570. BHIVA Guidelines. HIV Medicine (2008), 9, 563-608. 2008 EACS Guidelines, http://www.eacs.eu.

2009: Múltiples regímenes preferentes QD Atripla®* TRU/ATV/r (300/100) QD KIV/EFV TRU/DRV/r*** (800/100) QD TRU/LPV/r** (800/200) QD TRU/SQV/r*? (1500/100) QD TRU/FPV/r*? (1400/100) QD * Atripla® no está indicado en España en el tratamiento de pacientes naive. * SQV/r y FPV/r no aprobados en Europa para su uso QD. ** Consideraciones uso de LPV/r QD puede estar asociado con una reducción de la supresión virologica y un mayor riesgo de diarrea comparado con la dosis recomendada BID. Ficha Técnica Kaletra® (Septiembre 2009). *** Dosificación pendiente de aprobación en España. Ficha técnica Darunavir® (Julio 2009) Ficha técnica Sustiva® (Junio 2009), Ficha técnica Atripla® (Octubre 2009), Ficha técnica Kivexa® (Julio 2009); Ficha técnica Truvada® (Junio 2009); Ficha técnica Telzir® (Mayo 2009); Ficha técnica Invirase® (Abril 2009). Ficha técnica Reyataz ® (Septiembre 2009).

EFV imbatido en ensayos clínicos EFV superior a: ABC: ACTG 5095 d4T: Class IDV: DMP 006 NFV: ACTG 384 Initio APV/r: Class SQV/r: Focus LPV/r: ACTG 5142 Sierra Madero Empate con: NVP: 2NN ATV: BMS 034 RAL: STARTMRK MVC: MERIT ACTG 5095: Gulick RM et al NEJM 2004;350:1850-61. DMP006: Arribas J et al. Int J STD AIDS 2001; 12: 3-9. ACTG 384 INITIO: Shafer RW et al. NEJM 2003;349:2304-15. CLASS Barlett JA, et al. JAIDS 2006;43:284-92.. FOCUS: Montaner JS et al. 42nd ICAAC, San Diego, 2002. ACTG 5142: Riddler SA et al. NEJM 2008; 358: 2095-2106. 2NN: Van Leth F et al. Lancet 2004; 363:1253-1263. BMS 034: Walmsley S et al. NEJM 2002; 346: 2039-2046. STARTMARK: Lenox J et al. Lancet 2009. H-896a. MERIT: Saag M et al. 48th Annual ICAAC/IDSA 46th A.Meeting, Washington, October 25-28, 2008. INITIO: Albrecht, et al. Group 364 Study Team. N Engl J Med 345:398, August 9, 2001. Sierra Madero J, et al. 17th IAC; Mexico City.

ACTG-5142: EFV más eficaz que LPV/r 89% 83% 77% P=0,003 Riddler S, et al. NEJM 2008;358:2095-2106

Sierra-Madero: EFV más eficaz que LPV/r en pacientes muy inmunodeprimidos (<100 c/mm3) EFV met criteria for superiority to LPV/RTV: Δ 17% (CI 95%: 3.5% to 31.0%; P = .017) 100 100 P = 0.012 P = 0.15 70.5% 80 79% 80 EFV LPV/RTV 64% 60 60 57% HIV-1 RNA < 50 copies/mL (%) 49% HIV-1 RNA < 50 copies/mL (%) 53.2% 40 40 Efavirenz (n = 95) 20 20 LPV/RTV (n = 94) 8 16 24 32 40 48 n = 42 45 53 49 Week Number of Pts With HIV-1 RNA < 50 copies/mL ≤ 50 cell/mm3 > 50 cell/mm3 EFV 29 70 68 67 By BL CD4+ Cell Count LPV 8 53 56 50 Sierra Madero J, et al. 17th IAC; Mexico City, Aug 3-8, 2008; Abst. TUAB0104.

¿ EFV versus IP/r en TAR inicial ? ‘Gold standard’ por su eficacia virológica Pautas muy simples y cómodos (1-2 past/d) Mínima toxicidad a largo plazo PK favorable Menor costo IP/r: Menos resistencias si fallo virológico Incremento de CD4 ? Embarazo Resistencia basal a NNRTI (o NRTI?) 1-DHHS Guidelines, Nov 2008. http://AIDSinfo.vih.gov (updated Nov 2008).2-Recommendations from GESIDA/SEFH/PNS to improve adherence to antiviral treatment (updated June 2008; http://www.gesida.seimc.org/). 3- ARV Treatment of Adult HIV Infection. 4-AIDS Society USA Pannel. JAMA. 2008; 300(5): 555-570. 5-BHIVA Guidelines. HIV Medicine (2008), 9, 563-608. 2008 6-EACS Guidelines, http://www.eacs.eu.

STARTMRK: Eficacia similar de EFV y RAL* * In combination with TDF/FTC a El uso de Raltegravir como inicio de tratamiento no está aprobado en España. Lenox J, et al. Lancet 2009; 374:796-806. Lennox J, et al. ICAAC 2009, abstract H924b.

¿ RAL en TAR de inicio ? Pros: Contras: Tan eficaz como EFV a las 48 y 96 semanas Mejor tolerado que EFV No alteraciones lipídicas Contras: BID Ausencia de datos a largo plazo Barrera genética similar a EFV No recomendado en ningunas ‘Guías’ Muchísimo más caro que EFV TRU/RAL TRU+EFV a El uso de Raltegravir como inicio de tratamiento no está aprobado en España. bAtripla® no está indicado en España en el tratamiento de pacientes naive. Lenox J, et al. Lancet 2009; 374:796-806. Lennox J, et al. ICAAC 2009, abstract H924b.

Si se decide iniciar con un IP/: ¿cuál utilizar? Ensayos clínicos aleatorizados con IP/r % con CV < 50 c/ml a las 48 semanas KLEAN (ITT-E, TLOVR) 48 sem BMS 089 (ITT) ACTG 5142 (ITT pérdidas no fracaso) 96 sem ARTEMIS CASTLE GEMINI No inferioridad Carga viral VIH <50 copias/mL (%) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 ATV/r QD ATV QD 75 65 FPV/r BID LPV/r 66 p=0.003 77 89 83 LPV +EFV EFV QD BID-QD DRV/r 84 78 ATV/r QD LPV/r BID 76 SQV/r BID LPV/r BID 64 N= 253 250 250 436 443 167 170 95 105 440 443 343 346 Ribera E, Curran A. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008; 26(Suppl 17):55-67

++++ +++ ++ + Efficacy Convenience Tolerability Lipid profile ART-naïve Efficacy FPV/r LPV/r SQV/r ++++ Convenience +++ ++ Tolerability + Lipid profile Resistance barrier 700/100 BID 400/100 BID 1000/100 BID ATV/r 300/100 QD DRV/r* 800/100 QD Interaction profile * En España Darunavir 800/100 QD está pendiente de aprobación. Adapted from: BHIVA guidelines ART 2008 HIV Medicine (2008), 9, 563–608

CASTLE: ATV/r más eficaz que LPV/r a 96 sem 78 % 76 % 74 % 68 % CV<50 c/mL ITT NC=F OT – VR-OC: HIV RNA <50 copies/mL: ATV/r 89%, LPV/r 88%; 1.6% (-3.1%, 6.2%) In the ITT analysis, ATV/r had higher response rates than LPV/r; this difference, not observed in the on-treatment analysis, was driven by similar virologic efficacy and a higher rate of discontinuations among patients receiving LPV/r Molina JM, et al. ICAAC-IDSA 2008, abstract H896a

CASTLE: ATV/r vs. LPV/r Respuesta a 96 sem según CV y CD4 basales High response rates with ATV/RTV were demonstrated irrespective of disease severity at baseline (high viral load, low CD4 count) No comparisons between arms were pre-planned for these analysis and therefore no p values were calculated. Molina JM, et al. ICAAC-IDSA 2008, abstract H896a

ARTEMIS: DRV/r más eficaz que LPV/r a 96 sem 100 80 60 40 20 DRV/r qd (N=343) LPV/r qd or bid (N=346) 84 % 78 % 79 % 71 % Patients with viral load <50 copies/mL (% [±SE]) Estimated difference in response versus LPV/r for non-inferiority: PP = 8.4% (95% CI: 1.9–14.8) p<0.001 Estimated difference in response versus LPV/r for superiority: ITT = 8.3% (95% CI: 1.8–14.7) p=0.012 Time (weeks) 8 16 24 36 48 60 72 84 96 *Estimated from a logistic regression model including treatment and stratification factors (baseline log10 viral load and baseline CD4 cell count) * En España Darunavir 800/100 QD está pendiente de aprobación. Mills T, et al. 48th ICAAC/46th IDSA 2008. Abstract H-1250c.

Confirmed Response by Stratification Factor at Week 96 (ITT-TLOVR) ARTEMIS: DRV/r más eficaz que LPV/r a 96 sem en pac. con CV ≥105 y en pac. con CD4<200 Confirmed Response by Stratification Factor at Week 96 (ITT-TLOVR) 81 76* ≥100,000 75 <100,000 Baseline viral load (copies/mL) LPV/r DRV/r 20 40 60 80 100 Patients with VL <50 copies/mL (%) 63 P=0.023a n = 226 226 117 120 79 65 ≥200 <200 Baseline CD4+ Cell Count (cells/mm3) 202 198 n= P=0.009a P=0.345a P=0.174a 141 148 * En España Darunavir 800/100 QD está pendiente de aprobación. Mills T, et al. 48th ICAAC/46th IDSA 2008. Abstract H-1250c. aChi square analysis

IP/r Pros Contras ATV/r El menor núm de pastillas (2) Genuinamente QD (T½) Buena tolerabilidad digestiva Buen perfil metabólico Más eficaz que LPV/r a 96 sem Requiere acidez gástrica (no PPI) Hiperbilirrubinemia indirecta (Ictericia, 4%) Más caro que LPV/r DRV/r Genuinamente QD (T½). 3 pastillas No requiere acidez gástrica Rash 3% Aún no disponible en dosificación 800/100 mg QD LPV/r LPV y RTV coformulados No requiere refrigeración Preferente en embarazo Amplia experiencia clínica Efectos adversos gastrointestinales Toxicidad metabólica Elevado riesgo cardiovascular (D.A.D.) Inicialmente BID. Datos sobre menor durabilidad intracelular si QD y mayor riesgo de toxicidad 200 mg de RTV FPV/r Posibilidad 1400/100 mg QD? Más barato que LPV/r BID no ventajas sobre LPV/r QD no suficientemente estudiado SQV/r Posibilidad 1500/100 mg QD? Perfil GI mejor que LPV/r El IP/r más barato BID pauta compleja/200 mg RTV Recommendations from GESIDA/SEFH/PNS to improve adherence to antiviral treatment (updated June 2008; http://www.gesida.seimc.org/). Ficha tecnica Kaletra® (Septiembre 2009). Once daily LPV/r might be associated with lesser sustainability of the virological suppresion and the higher risk of diarrhoea compared to the recommended BID. Ficha técnica Darunavir® (Julio 2009).Ficha técnica Telzir® (Mayo 2009); Ficha técnica Invirase® (Abril 2009). Ficha técnica Reyataz® (Septiembre 2009).

¿NVP QD? ¿NVP en TAR de inicio? Estudio ARTEN: NVP versus ATV/r * El uso de NVP QD no está aprobado por las autoridades reguladoras Soriano V. 5th International AIDS Society,2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07.

¿NVP QD? ¿NVP en TAR de inicio? ARTEN: NVP No inferioridad ATV/r Respuesta al tratamiento por la Variable principal (ITT) (dos visitas antes de semana 48) Respuesta al tratamiento por análisis de sensibilidad: algoritmo TLOVR (ITT) IC del 95%= -5.9% a 9.8%; p=0.63 IC del 95%= -10.4% a 4.5%; p=0.44 NVP BID 66.5% / NVP QD 67.0% * El uso de NVP QD no está aprobado por las autoridades reguladoras Soriano V. 5th International AIDS Society,2009, Ciudad del Cabo. Sudáfrica. Abstract LBPE07.

¿ NVP en TAR de inicio ? Pros: Contras: 2NN, ARTEN Posibilidad QD? (futura nueva formulación?) Buen perfil lipídico Más barato que EFV Contras: Limitación CD4 (400 v / 250 m) Rash 12-20% Hepatotoxicidad Posible reacción de hipersensibilidad grave Solo recomendado en ‘Guías’ EACS TRU/NVP TRU+EFV a El uso de Nevirapina como inicio de tratamiento no está aprobado en España. b El uso de Nevirapina QD no está aprobado por las autoridades reguladoras. bAtripla® no está indicado en España en el tratamiento de pacientes naive. Van Leth F, et al. Lancet 2004;363:1253-63. Soriano V. 5th IAS, 2009, Abstract LBPE07.

Relevancia del TAR QD Elevada eficacia de los ARV genuinamente QD: EFV, ATV/r, DRV/r NNRTI de elección sólo QD (TRU y KIV) Otros ARV se han aprobado o algún estudio avala su administración QD: LPV/r, FPV/r, SQV/r, NVP Nuevos ARV también se estudian para QD: RAL, MVC, ETR La dosificación QD del TAR se considera un valor añadido que puede favorecer en determinados pacientes: el cumplimiento (eficacia a largo plazo) y la calidad de vida Once-daily antiretroviral therapy: Spanish Consensus Statement. Pulido F, et al. J Antimicrob Chemother 2005;56:808–818 Ficha técnica Sustiva® (Junio 2009), Ficha técnica Kivexa® (Julio 2009); Ficha técnica Truvada® (Junio 2009); Ficha técnica Telzir® (Mayo 2009); Ficha técnica Invirase® (Abril 2009); Ficha técnica Kaletra ® (Septiembre 2009); Ficha técnica Reyataz® (Septiembre 2009). Ficha tecnica Isentress® (Septiembre 2009); Ficha técnica Censentri® (Agosto 2009); Ficha técnica Viramune® (Junio 2009). Ficha técnica Intelence® (Agosto 2009).

Impacto relativo de las características del TAR en la adherencia Not Helpful at All Pills/Day Dosing Frequency Food Rules Biggest Pill 2 5 8 12 None With food Empty Extremely Helpful QD mix times QD/BID All QD, same time All BID Small Medium Large 20 40 60 80 100 stomach BID, twice daily; QD, once daily. Studies that have assessed preferences regarding regimen characteristics among individuals receiving antiretroviral therapy support the use of more convenient regimens as a means of enabling adherence. Stone and colleagues assessed perceptions of the impact on adherence of 10 attributes of HAART regimens among 299 highly treatment–experienced patients with HIV/AIDS. Pill count, dosing frequency, and adverse events had the greatest impact on patients’ perceived ability to adhere to an antiretroviral regimen. HIV-positive patients on HAART including ≥ 3 antiretrovirals (N = 299) 6 US cities Self-report questionnaire with the aid of a facilitator Stone VE, et al. JAIDS 2004;36:808-816.

CUVA: Valoración del TAR QD y BID Mayor comodidad - satisfacción con QD * Promedio de los 6 valores. (“Esfuerzo”: Escala invertida). Viciana P, et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008;26:127-34

SEAL(ESS30008): Switching to FDC QD Improves Adherence and Treatment Satisfaction Switch from ABC + 3TC BID to QD ABC/3TC FDC Week 48 HIV Treatment Satisfaction Questionnaire Trends toward greater improvement in satisfaction parameters regarding treatment convenience (P = .041) and treatment flexibility (P = .074) in the FDC QD arm[2] Conclusion: even patients with virologic suppression on BID regimens may derive benefit from convenience of FDC QD formulations 31 39 10 20 30 40 Patients (%) BID QD ≥ 95% Adherence Sosa N, et al. CROI 2005. Abstract 572. Watson M, et al. IAS 2005. Abstract WePe6.3C08.

Patients Reporting “Very Satisfied,”* % COMET: Switch ZDV/3TC to TDF/FTC (+EFV) Symptoms and Treatment Satisfaction (SATS) Questionnaire Patients Reporting “Very Satisfied,”* % 58 General Satisfaction 85 BL Week 24 52 Convenience/ Simplicity 86 63 Tolerability 83 74 HIV Control 84 20 40 60 80 100 *Self-reported by patients (n = 352). P < .001 for difference between BL and Week 24 for each parameter DeJesus E, et al. HIV Clin Trials 2008;9:103-114.

GESIDA 3903: AZT/3TC+EFV vs ddI+3TC+EFV Quality of life and treatment satisfaction in naïve patients starting a 3 pill QD or BID regimen p<.05 p<.05 Number of pills Number of doses Complexity Food restrictions Adverse events Disease control Global satisfaction Satisfaction scores at 48 weeks (CESTA items) Ribera E, et al. 11th EACS, 2007, P10.4/05

Semivida de los Inhibidores de la Transcriptasa Inversa 25-30 16-19 21 39 33-50 40-50 35-40 horas BID QD EC.QD QD? QD?? Adaptado de GESIDA/PNS (2009) (updated Septembre 2009); http://www.gesida.seimc.org/).

Efecto de la interrupción del TAR en fármacos con diferentes semividas Ejemplo hipotético Día 1 Día 2 Interrupción TAR En caso de interrupción sería conveniente suspender primero los de semivida corta: ej los NNRTI una semana antes con COM+EFV o KIV+EFV Concentración del fármaco IC90 Zona de potencial replicación y presión farmacológica IC50 Triterapia Biterapia Monoterapia 12 24 36 48 Tiempo (horas)

Semivida de los Inhibidores de la Transcriptasa Inversa 25-30 16-19 21 39 33-50 40-50 35-40 horas Adaptado de GESIDA/PNS (2009) (updated Septembre 2009); http://www.gesida.seimc.org/).

Efecto de la interrupción del TAR en fármacos con similares semividas Ejemplo hipotético Interrupción TAR ej. TDF/FTC/EFV: En caso de interrupción se suspenden todos simultáneamente Efecto perdón por semivida larga Concentración del fármaco IC90 Zona de potencial replicación y presión farmacológica IC50 Triterapia Tiempo

Inicio de TAR: Resumen - Comentarios De las múltiples pautas recomendadas para inicio de TAR, las más cómodas, eficaces y bien toleradas se administran UNA VEZ AL DÍA (QD). EFV QD es más eficaz que LPV/r BID. Tanto ATV/r QD como DRV/r QD son más eficaces que LPV/r a las 96 semana. NVP QD y BID es similar en eficacia a ATV/r QD, pero peor tolerada al inicio del TAR. La dosificación QD se considera un valor añadido que puede favorecer la adherencia y la calidad de vida. La combinación de ARV con semividas similares y lagas puede tener algunas ventajas PK