Eicosanoides Los eicosanoides compuestos de; las prostaglandinas (PG) tromboxanos (TX) leucotrienos (LT) lipoxinas (LX) El PG y TX colectivamente identificados como los prostanoides. La nomenclatura de los prostanoides incluye una serie de subíndices que se refiere a los el número de enlaces carbono- carbono doble que existen en la molécula. El la mayoría de las prostaglandinas biológicamente activos y tromboxanos se refiere como serie 2 moléculas, debido a la presencia de dos enlaces dobles. El leucotrienos predominantes son la serie 4 moléculas debido a la presencia de cuatro dobles enlaces.

Eicosanoides Las prostaglandinas se identifico inicialmente su sintesis en la glándula de la próstata, tromboxanos en las plaquetas (trombocitos) y los leucotrienos en los leucocitos, lo que explica su nombre las lipoxinas son anti-inflamatorios eicosanoides sintetizados a través de "lipoxygenase interactions" (de ahí la derivación del nombre). Lipoxinas son potente anti-inflamatorios y su síntesis se puede aumentar en respuesta a la ingestión de la aspirina.

Eicosanoides Los eicosanoides producen un amplio rango de efectos biológicos; 1.En las respuestas inflamatorias (predominantemente en las articulaciones, piel, y ojos), 2.Duración e intensidad del dolor y fiebre, 3.en la función reproductora (incluyendo la inducción de la labor de parto). 4.Inhibiendo la secreción acida del estómago 5.Regulando la presión sanguínea a través de la vasoconstricción y vasodilatación, 6.Inhibiendo o activando la agregación plaquetaria y la trombosis.

Eicosanoides Los eicosanoides principales de gran importancia biológica para los seres humanos son un grupo de moléculas de derivados de la C20 de ácidos grasos( el ácido araquidónico) Adicionales eicosanoides biológicamente importantes se derivan de ácido dihomo-γ-linolénico (DGLA) que se produce en la vía que conduce a la reacción del ácido araquidónico a partir del ácido linoleico. Eicosanoides menores son derivados a partir del ácido eicosapentaenoico, que es a su vez derivados de la α- linolénico u obtenidos en la dieta. La principal fuente de ácido araquidónico, es a travésde las membranas celulares. Dentro de la célula y se libera de allí, sobre la activación de la PLA2

Eicosanoides El precursor inmediato de araquidonato la dieta es el ácido linoleico. El ácido linoleico es convertido en ácido araquidónico. La actividad de la Δ6-desaturasa es lento y puede ser aún más comprometida debido a la deficiencias nutricionales, así como durante condiciones inflamatorias. Por lo tanto, la capacidad máxima para la síntesis de ácido araquidónico depende del acido γ-linolénico (GLA) el producto de la Δ6-desaturasa. GLA se convierte en ácido dihomo-γ-linolénico (DGLA) y luego a acido araquidonico. Al igual que el Δ6-desaturasa, la actividad de la Δ5-desaturasa está limitando en la síntesis de ácido araquidónico y su actividad también se ve influenciada por la dieta y la los factores ambientales. Debido a la limitada actividad de la Δ5-desaturasa la mayoría de la DGLA formado a partir de GLA se inserta en los fosfolípidos de membrana en la misma C-2 posición como para el ácido araquidónico.

Síntesis de ácido araquidónico

El Metabolismo de los Eicosanoides Todas las células de los mamíferos excepto los eritrocitos sintetizan eicosanoides. Todos los eicosanoides funcionan localmente en el sitio de síntesis, por receptores asociados a proteínas-G que activan vías intracelulares que lleva a un incremento en los niveles de cAMP. Dos vías importantes están involucradas en la biosíntesis de los eicosanoides. 1.Las prostaglandinas y los tromboxanos se sintetizan por la vía cíclica, 2.los leucotrienos por la vía lineal.

El Metabolismo de los Eicosanoides La vía cíclica se inicia por la acción de la sintasa de prostaglandinas G/H, PGS (también llamada sintasa de prostaglandinas endoperoxidasa). Esta enzima tiene dos actividades, ciclooxigenasa (COX) y peroxidada. Existen dos formas de COX. La COX-1 (PGS-1) se expresa constitutivamente en la mucosa gástrica, riñones, plaquetas, y células endoteliales vasculares. La COX-2 (PGS-2) es una enzima inducible y se expresa en los macrófagos y monocitos en respuesta a la inflamación. Los estímulos más importantes para la inducción de COX-2 en monocitos y macrófagos es el factor activador de plaquetas, PAF y la interleucina-1, IL-1. Tanto la COX-1 como la COX-2 catalizan el paso 2 de conversión del ácido araquidónico a PGG2 y luego a PGH2.

Síntesis de las prostaglandinas y tromboxanos clínicamente relevantes a partir del ácido araquidónico. Varios estímulos (e.g. epinefrina, trombina y bradicinina) activan a la fosfolipasa A2 que hidroliza al ácido araquidónico en los fosfolípidos de membrana. Las prostaglandinas se identifican como PG y los tromboxanos como TX. La prostaglandina PGI2 se llama también prostaciclina. El sufijo 2 en cada molécula se refiere al numero de C=C que están presentes.

El Metabolismo de los Eicosanoides La vía lineal se inicia por acción de la lipooxigenasa de las que existen tres forma, 5-LOX, 12 LOX y 15LOX. Es la enzima, 5-lipooxigenasa que da lugar a los leucotrienos. Los leucotrienos son sintetizados por diferentes tipos de células que incluyen; los leucocitos (de ahí la derivación del nombre de estos compuestos) mastocitos pulmones bazo cerebro corazón.

Síntesis de las leucotrienos clínicamente relevantes a partir del ácido araquidónico. Varios estímulos (e.g. epinefrina, trombina y bradicinina) activan a la fosfolipasa A2 que hidroliza al ácido araquidónico en los fosfolípidos de membrana. Los leucotrienos se identifican como LT. Los leucotrienos LTC4, LTD4, LTE4 y LTF4 se conocen como peptidoleucotrienos debido a la presencia de aminoácidos. Los peptidoleucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4 son componentes de la sustancia lenta de anafilaxis. El sufijo 4 en cada molécula se refiere al numero de C=C que están presentes.

El Metabolismo de los Eicosanoides Síntesis de lipoxinas a partir del ácido araquidónico. Existen tres vías para la síntesis de lipoxinas. La vía "clásica" involucra la actividad de la 5-LOX en los leucocitos seguida de la acción 12-LOX en las plaquetas. La acción de la 15-LOX en células epiteliales (como en la vía aérea) seguida de la acción de la 5-LOX en los leucocitos es la segunda vía de síntesis más importante de las lipoxinas. La acción de la aspirina sobre la COX-2 en células epiteliales o endoteliales así como también en monolitos resulta en la producción eventual de 15 epi-lipoxinas (también llamadas lipoxinas disparadas por la aspirina, ATLs).

Lipoxinas Ambos LXA4 y LXB4 Se ha demostrado que promover la relajación de la vasculatura (tanto la relajación aórtica y pulmonar). Lipoxins y epi- LXs inhibir leucocitos polimorfonucleares (PMN) quimiotaxis, PMN mediada por los aumentos en vasopermeabilidad, PMN y adhesión y la migración a través del endotelio. El LXs también estimular la fagocitosis de apoptosis PMNs por monocitos derivados macrófagos. PMN fagocitosis representa la resolución de la fase inflamatoria eventos, por lo que la aspirina promueve este proceso y aumenta la tasa de rendimiento a el tejido normal del Estado. La solución de la pro-actividad de la aspirina no se ejerce sólo a través de la síntesis inducida de la lipoxins, sino también a través de la inducida síntesis de una nueva clase de anti-inflamatorios conocidos como mediadores lipídicos la resolvins (VR) y la protectins (PD).

Lipoxinas Otras acciones anti-inflamatorias de la lipoxins y la aspirina-desencadenó lipoxins incluyen el bloqueo de la expresión de genes de IL-8, un pro-inflamatorias chemokine producida por los macrófagos y del endotelio que estimula la migración de neutrófilos, la inhibición de la liberación y las acciones de tumor factor de necrosis-α (TNF-α), y el fomento de la transformación del factor de crecimiento-β (TGF-β) actividad. Mediante la regulación de las acciones de la histamina lipoxins también conducir a una reducción de la hinchazón debida a edema. Además, las acciones de LXA4 en algunos tejidos conduce a la producción de prostaciclina (PGI2) y óxido nítrico (NO), tanto de los que son vasodilatadores y pueden desempeñar funciones en las propiedades antiinflamatorias de la aspirina- desencadenó lipoxins (ATL) 15 epi-LXA4 y 15 epi-LXB4. La inducción de NO por la aspirina es correlación, en una manera dosis-dependiente, con una reducción de los leucocitos acumulación en los sitios de inflamación. Otros AINE no se ha demostrado que ejercen este efecto en la producción de NO hacer la aspirina única entre esta clase de droga. El producción de NO inducida por aspirina desempeña un papel importante en la protección efectos de la aspirina sobre el sistema cardiovascular.

Eicosanoides y las Respuestas Inflamatorias Cada uno de los eicosanoides función a través de interacciones con los receptores de superficie celular que son miembros del G-proteína del receptor acoplado (GPCR) familia. Existen al menos 9 receptores de prostaglandinas. Que unen a los receptores prostaglandina D familia de los lípidos se llaman receptores PGD y los que obligar a la familia E prostaglandinas PGE se llaman receptores GPE. El PGD son receptores junto a la producción de cAMP y la activación de PKA. El GPE receptores joven a la activación de PLC y como consecuencia la producción de DAG y IP3 fosfolípidos de membrana. El receptor para la prostaciclina (PGI2) se llama el PC Hay 2 que unen a los receptores LTB4 llama BLT1 y BLT2. El peptidoleucotrienos (cisteinil leucotrienos) se unen a receptores llamados CysLT1 y CysLT2. El tromboxano receptor es, junto a la activación de PLCγ.

EicosanoidePrincipales sitios de SíntesisPrincipales Acciones Biológicas LXA4 las plaquetas, células endoteliales, células epiteliales de la mucosa y otros leucocitos a través de inteactions con PMN reducir los PMN y la infiltración de eosinófilos a los sitios de inflamación, estimular la nonphlogistic (no- reclutamiento de los monocitos inflamatoria inducidas), estimular los macrófagos fagocitosis de los PMN apoptosis, bloque IL-8 (quimioquinas) expresión, bloquear el TNF-α liberación y acciones, estimular la acción de TGF-β LXB4 las plaquetas, células endoteliales, células epiteliales de la mucosa y otros leucocitos a través de inteactions con PMN mismo que para LXA4 PGD2mastocitos, eosinófilos, cerebro induce respuestas inflamatorias principalmente por eosinófilos y basófilos reclutamiento, induce broncoconstricción, involucrado en la alopecia androgenética, los inhibidores de PGD2 en estudio para tratar la calvicie de patrón masculino PGE1 induce la vasodilatación e inhibe la agregación plaquetaria

EicosanoidePrincipales sitios de SíntesisPrincipales Acciones Biológicas PGE2riñones, bazo, corazón Incrementa la vasodilatación y la producción de cAMP, incrementa los efectos de la bradicinina e histamina, inducción de la contracción uterina y de la agregación plaquetaria, mantiene abierto el conducto arterioso en el feto, disminuye la proliferación de células T y la migración de linfocitos de IL-1α e IL-2 PGF2αriñones, bazo, corazón Incrementa la vasoconstricción, broncoconstricción y la contracción del músculo liso PGH2 Precursor de tromboxano A2 y B2, inductor de agregación plaquetaria y vasoconstricción PGI2corazón, células endoteliales vasculares Inhibe la agregación de plaquetas y leucocitos, disminuye la proliferación de células T y la migración de linfocitos y la secreción de IL-1a e IL-2; induce vasodilatación y producción de cAMP

EicosanoidePrincipales sitios de SíntesisPrincipales Acciones Biológicas TXA1 induce la vasodilatación e inhibe la agregación plaquetaria TXA2plaquetas Induce agregación plaquetaria, vasoconstricción, proliferación de linfocitos y broncoconstricción TXB2plaquetasInduce vasoconstricción

EicosanoidePrincipales sitios de SíntesisPrincipales Acciones Biológicas LTB4 monocitos, basófilos, neutrófilos, eosinófilos, mastocitos, células epiteliales Induce quimiotaxis de leucocitos y su agregación, incrementa la permeabilidad vascular, proliferación de células T y la secreción de IFN-γ, IL- 1 e IL-2 LTC4 monocitos, macrófagos alveolares, basófilos, eosinófilos, mastocitos, células epiteliales Es componente de la SRS-A*, vasoconstrictor de la microvasculatura, permeabilidad vascular y broncoconstricción y secreción de IFN-γ LTD4 macrófagos y monocitos alveolares, eosinófilos, mastocitos, células epiteliales Componente predominante de SRSA, vasoconstrictor de la microvasculatura, permeabilidad vascular y broncoconstricción y secreción de IFN-γ LTE4mastocitos y basófilos Componente de SRSA, vasoconstrictor de la microvasculatura y broncoconstricción

METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE FOSFOLIPIDOS SINTESIS DE FOSFATIDILETALONAMINA Y FOSFATIDILCOlLINA

METABOLISMO DE LOS FOSFOLIPIDOS La síntesis de fosfatidiletanolamina y fosfatidilcolina es semejante La síntesis de fosfatidiletalonamina comienza en el citoplasma cuando la entra a la célula y se fosforila Inmediatamente reacciona con el CTP ( citidina trifosfato)para formar el intermediario activado de CDP-etalonamina La CDP-etalonamina se convierte en fosfatidiletalonamina cuando reacciona con el diacilglicerol ( DAG) y la CDP-colina en fosfatidilcolina En la síntesis de fosfatidilcolina,la colina que se requiere en esta ruta se adquiere de la alimentación

METABOLISMO LIPIDICO SINTESIS DE FOSFOLIPIDOS SINTESIS DE FOSFATIDILETALONAMINA Y FOSFATIDILCOLINA

METABOLISMO DE LOS FOSFOLIPIDOS Pero se puede sintetizar fosfatidilcolina en el hígado a partir de la fosfatidiletalonamina En esta ruta la fosfatidiletalonamina se metila en tres pasos por la enzima fosfatidiletalonamina-N- metiltransferasa para formar el producto metilado fosfatidilcolina En esta ruta el donador de los grupos metilados es; la S-adenosilmetionina(SAM)

METABOLISMO DE LOS FOSFOLIPIDOS La fosfatidilserina se genera en una reacción en la que se intercambia el residuo de etalonamina por serina Esta reacción es reversible y se desarrolla en retículo endoplasmico liso En las mitocondrias la fosfatidilserina se convierte en fosfatidiletalonamina en una reaccion de descaroxilacion

METABOLISMO DE LOS ESFINGOLIPIDOS La síntesis de la ceramida con la condensación de la palmitoli-CoA con la serina para formar 3-cetoesfinganina, esta reacción la cataliza la 3- cetoesfinganina sintasa Luego la 3.cetoesfinganina se reduce por el NADPH para formar esfinganina Luego la esfinganina se convierte en ceramida en un proceso en dos pasos con participación de acil-CoA Y FADH Luego la ceramida reacciona con la fosfatidilcolina y se forma la esfingomielina Cuando la ceramida reacciona con la UDP-glucosa se produce glucosilceramida(glucocilcerebrosido) Cuando la ceramida reacciona con la UDP-galactosa se forma el galactocerebrosido Cuando el galactocerebrosido reacciona con la molécula donadora de sulfatidos;3´-fosfoadenosina -5´-fosfosulfato (PAPS) se forman los sulfatidos