Dr. Gustavo Armando Meza Enfermedades de la Placa Motora Dr. Gustavo Armando Meza Medicina UPE 2016

Miastenia Gravis

Definición y epidemiología: Enfermedad autoinmune por anticuerpos que se dirigen contra los receptores nicotínicos de acetilcolina situados en la unión neuromuscular (placa). Presenta una prevalencia de 25-125 casos/1.000.000 e incidencia 2-5/1.000.000/año; es 2 veces más frecuente en mujeres (pico 28 años) que en hombres (pico 50 años) y la mayoría de los casos son esporádicos.

Clasificación Según la severidad de la afectación (Ossermann): I -: miastenia ocular, durante los 2 primeros años presenta un riesgo de miastenia generalizada de 60%. II A -: miastenia generalizada leve: de inicio lento, respeta los músculos respiratorios y presenta buena respuesta al tratamiento. II B -: miastenia generalizada moderada: comienzo gradual, afectación bulbar y sistémica más grave, pero respetando la musculatura respiratoria, con peor respuesta al tratamiento farmacológico. III -: miastenia aguda fulminante: de inicio rápido y afectación precoz de e intensa de la musculatura respiratoria, bulbar y esquelética. Presenta gran riesgo de insuficiencia respiratoria aguda y alta incidencia de timoma. Pobre respuesta farmacológica. IV -: miastenia grave tardía: los síntomas graves aparecen tras un intervalo de al menos dos años después del comienzo de las formas I y II. La progresión puede ser gradual o brusca.

Etiología Autoinmune: se sospecha un agente que modifique la estructura antigénica de las células mioides del timo (portadoras de receptores de acetilcolina), dando lugar a anticuerpos policlonales anti receptor nicotínico de acetilcolina. Otros anticuerpos: antiestriacionales (sobretodo en pacientes con timoma) se unen a proteínas internas de músculo estriado. En otro grupo de pacientes se han encontrado anticuerpos contra el receptor de la tirosin-kinasa múlculo específica.

EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Síntomas y signos El síntoma clave es la fatigabilidad muscular, que se define como claudicación objetiva del músculo cuando se le pide repetir un esfuerzo. La clínica empeora a lo largo del día, con el ejercicio y el calor. Habitualmente existe mayor afectación de extremidades superiores, de predominio proximal. En el curso de la enfermedad, alternan periodos asintomáticos o con afectación leve y otros con mayor sintomatología. Frecuentemente existen desencadenantes del inicio de la enfermedad o agravamiento de la misma: infecciones, cirugía, traumatismos, embarazo, menstruación, fármacos hipopotasemia o estrés. No es característica la afectación sensitiva aunque ocasionalmente aparece dolor de características tensionales. No existe afectación autonómica: las pupilas nunca se afectan. La mayoría de pacientes tienen afectada la musculatura ocular extrínseca, originándose ptosis palpebral y diplopia en grado variable, siempre sin afectación pupilar. La afectación orofaringea condiciona disfagia, voz nasal, tos con aumento de secreciones y regurgitación nasal de líquidos. Especialmente grave es la afectación de la musculatura respiratoria, frecuentemente aguda (crisis miasténica), en el seno de un empeoramiento clínico progresivo; haciéndose a veces necesaria la intubación orotraqueal.

Exploraciones complementarias Analítica de sangre: hemograma (con fórmula y recuento leucocitario), bioquímica sanguínea (que incluya glucosa, urea, creatinina, iones, AST, ALT, calcio, proteínas totales y CK), RX tórax y ECG. Gasometría arterial

Pruebas diagnósticas Prueba del edrofonio (Anticude antes Tensilón): para demostrar la reversibilidad del defecto de transmisión neuromuscular. Con un cuadro clínico compatible, la mejoría de la potencia muscular tras la administración de este anticolinesterásico implica una muy alta probabilidad diagnóstica, dicha mejoría se produce a los pocos segundos de la inyección y dura menos de 10 min. Se realiza administrando una pequeña dosis de bromuro de edrofonio ( 2 mg) disuelto en suero, por vía intravenosa. Si después de 1 min no hay mejoría ni efectos adversos o importanes, se inyectan 8 mg más. Conviene elegir un músculo claramente afectado para observar la mejoría clínica con el fin de descartar falsos positivos (otros procesos neuromusculares). Un resultado negativo no excluye el diagnóstico. Para evitar efectos muscarínicos sistémicos se puede administrar previamente 0,5 – 1 mg de atropina; también para revertir efectos adversos tras el test, se puede utilizar atropina en dosis de 0,4 mg. Es conveniente la monitorización del paciente durante la realización de la prueba: electrocardiograma y tensión arterial.

Falsos positivos: ELA, poliomielitis, neuropatías periféricas, lesiones troncoencefálicas, miopatías mitocondriales o denervación oculomotora. Test de hielo: se utiliza cuando existe ptosis. La aplicación de hielo en los párpados durante aproximadamente 2 minutos, mejora la ptosis en un 80% de los casos debidos a miastenia gravis y no en otras etiologías.

Fuera del área de urgencias: Pruebas electrofisiológicas: estimulación repetitiva a baja frecuencia provoca decremento de la amplitud del potencial e incremento del “jitter” o intervalo interpotencial neuromuscular: test más sensible Determinación de anticuerpos antireceptor de acetilcolina en suero (son positivos en el 80-90% de pacientes con miastenia gravis generalizada y en 50% con miastenia oculares). La presencia de estos anticuerpos, confirma el diagnóstico; no existe relación entre título y gravedad, pero sí disminuyen con tratamiento inmunosupresor.

Diagnóstico diferencial Botulismo: presencia de afectación pupilar, paresia de progresión descendente y antecedente epidemiológico. -Lambert-Eaton: progresión generalmente ascendente, con clínica autonómica e hiporreflexia Otros síndromes miasteniformes: miastenia inducida por tóxicos (penicilamida), miopatías tóxicas y metabólicas Según la afectación de las formas localizadas habrá que realizar otros diagnósticos diferenciales: en la forma bulbar: afectación de TE isquémica o inflamatoria y síndrome de Guillain –Barré (con parálisis ascendente y síntomas sensitivos). en la forma ocular: oftalmoplejia externa progresiva enf. de Graves y lesiones ocupantes de espacio.

Tratamiento Existen dos tipos de tratamientos: sintomáticos: anticolinesterásicos (piridostigmina: Mestinon y neostigmina: Prostigmina) inmunomodulador: timectomía, corticoides (prednisona), inmunosupresores (azatioprina, ciclofosfamida y ciclosporina), plasmaféresis e inmunoglobulinas.

Anticolinesterásicos: Es el tratamiento de elección de las formas oculares puras y de las formas generalizadas leves o moderadas. El fármaco más habitualmente utilizado es el bromuro de piridostigmina (Mestinon: 60 mg), en dosis inicial de 30 mg/ 8 h vía oral, que se ajusta progresivamente hasta conseguir una mejoría clínica (habitualmente 60-90 mg / 6horas). Posee un inicio de acción en 15-30 min y una duración aproximada del efecto de 4 horas. Otros anticolinesterásicos son neostigmina o edrofonio. Sus efectos secundarios son sobretodo muscarínicos: aumento de secreciones bronquiales, diarrea, dolor abdominal y diaforesis.

Corticoides: Se utilizan como tratamiento de segunda elección en las formas generalizadas que no consiguen una mejoría satisfactoria con anticolinesterásicos. En urgencias se utilizan en casos muy restringidos. También se emplean para preparar al enfermo antes de la timectomía (y se suspenden tras la misma)o tratar casos sintomáticos tras cirugía.   Es frecuente ver un empeoramiento inicial de la clínica al inicio del tratamiento, por lo que es preciso utilizar una pauta ascendente. Se emplea prednisolona comenzando por dosis de 5-25 mg a días alternos y aumentando progresivamente hasta un máximo de 100 mg al día, si fuese preciso. En el caso de crisis miasténica se administra metilprednisolona en dosis inicial de 1- 1,5 mg/kg/día por vía iv

Otros inmunosupresores: Azatioprina: se utiliza en el caso de pacientes que no responden a tratamiento con corticoides. Ciclosporina, ciclofosfamida: ambas son poco utilizadas por la gravedad de los efectos secundarios que inducen. Inmunoglobulinas y plasmaféresis: Indicadas en exacerbaciones recientes y graves, crisis miasténica, afectación refractaria, pretimectomía, recaídas graves post- timectomía o MG neonatal severa. Producen mejoría en pocos días. Timectomía: Indicado de elección para timoma, y aunque no exista timoma en pacientes con forma generalizada y edad media

Tratamiento en el área de Urgencias Es conveniente valorar las diferentes opciones terapéuticas en función de gravedad, distribución de la debilidad, edad y rapidez de instauración de los síntomas.   En cualquier forma se aconsejan medidas de soporte general y evitar factores y fármacos que alteren la transmisión neuromuscular: aminoglucósidos, sedantes y antidepresivos (benzodiacepinas, neurolépticos, opiáceos, sales de litio, antidepresivos tricíclicos), relajantes musculares, deplecionadores de potasio, betabloqueantes, verapamilo, penicilamina, interferón alfa, contrastes iodados, sales de magnesio o toxina botulinica

2. En el paciente que acude a urgencias por una debilidad progresiva grave es importante: mantener al paciente en reposo con el cabezal a 45º, monitorización de saturación y capacidad vital, analítica urgente y corrección de alteraciones encontradas. Oxigenoterapia y aspiración de secreciones si fuese necesario detectar la presencia de síntomas y signos de afectación bulbar y de insuficiencia respiratoria (disnea, disfagia, anartria, ortopnea, cianosis).  indicación de intubación orotraqueal o ventilación mecánica asistida con CPAP en caso de: fallo respiratorio inminente disfagia importante, incluso para deglución de secreciones disnea, ortopnea o anartria incapacidad para mantener una postura erecta cefálica o de tronco gasometría en sangre alterada

detectar signos colinérgicos: fasciculaciones, calambres, hipersecreción bronquial, hiperhidrosis, taquicardia… que indiquen le existencia de un exceso de anticolinesterásicos. si el paciente no está diagnosticado de miastenia gravis y no existen signos de toxicidad colinérgica, puede realizarse la prueba de edrofonio o del hielo. diagnosticar y tratar los posibles factores precipitantes: en el caso de infecciones, se administrarán antitérmicos y antibioterapia evitando los aminoglucósidos.

Crisis miasténica y crisis colinérgica: Ambas producen un incremento rápido de la debilidad, suficiente como para poner en peligro la vida del paciente, sobretodo por insuficiencia respiratoria aguda. Con frecuencia es muy difícil un diagnóstico diferencial clínico entre ambas. Sospecharemos una crisis colinérgica, en principio, si el paciente toma grandes dosis de medicación y una crisis miasténica en caso contrario.

Crisis colinérgica: se produce por despolarización competitiva de los receptores colinérgicos por parte de los fármacos anticolinesterásicos. se caracteriza por exacerbación de los síntomas de miastenia presentando además fasciculaciones, miosis, salivación sudoración, palidez, bradicardia, diarrea, dolor abdominal y aumento de secreciones bronquiales. su diagnóstico se basa en el empeoramiento de la clínica tras inyección de 2-10 mg de edrofonio, esta prueba conlleva un empeoramiento de la clínica que habrá que prever por lo que es excepcional en la práctica clínica. su tratamiento consiste en la suspensión de toda medicación colinérgica, apoyo ventilatorio si es preciso y reintroducción de medicación 2-3 días más tarde.  

Crisis miasténica:   se debe a un empeoramiento brusco de los síntomas miasteniformes, que puede comprometer la vida del paciente por debilidad de la musculatura respiratoria. presenta una mortalidad del 5% a pesar del tratamiento su tratamiento puede precisar ingreso en UCI si fuese necesario para mantenimiento de la función respiratoria (aspiración de secreciones e intubación si precisa), corticoides, plasmaféresis e inmunoglobulinas. En la práctica, ante un paciente con MG y debilidad progresiva refractaria a tratamiento, se procede a suspensión de medicación e ingreso en UCI.

SÍNDROMES MIASTENIFORMES SÍNDROME DE EATON LAMBERT

Desorden poco frecuente No hay estudios que nos permitan evaluar su real incidencia y prevalencia, sin embargo se ha podido determinar que se su incidencia llega a ser 1/ 2 millones. Es importante su diagnostico temprano debido a su alta asociación con cáncer pulmonar de células pequeñas ( hasta 50%) Existe producción de anticuerpos contra canales de calcio de la fibra presináptica. Presentación como paraneoplásico o enfermedad autoinmune.

SÍNTOMAS -Debilidad muscular proximal progresiva. -Dificultad para andar, levantarse de la silla, subir escaleras. Se suele preservar la función muscular distal. -Alteraciones autonómicas (sequedad de boca, disfunción eréctil). Ptosis, disartria, disfagia. No suele haber manifestaciones respiratorias.

SIGNOS Debilidad proximal sin atrofia muscular. Ptosis. Reflejos deprimidos o ausentes. Facilitación tras activación. Disfunción autonómica presente pero no determinante. Respuesta pupilar a la luz disminuida. Sequedad de boca.

EATON LAMBERT vs. MIASTENIA GRAVIS LEMS: MG: Ambos: Baja incidencia de debilidad muscular orofaríngea. Debilidad inicial MMII. - Siempre debilidad MMII. Nunca restringido a músculos extraoculares, orofaríngeos o MMSS. - Elevación paradójica del párpado. Debilidad inicial muscular extraocular. - Implicación de nervios craneales más severa. - “Fatigable ptosis”

DIAGNÓSTICO CLÍNICA Anticuerpos anti-canales de calcio Confirmación Anticuerpos anti-canales de calcio Electrodiagnóstico CLÍNICA Debilidad + sequedad de boca + hiporreflexia + debilidad orofaríngea o ptosis Sugiere LEMS Siempre buscar malignidad

DIAGNÓSTICO Ac anti VGCC – Muy específico. 85-95% P/Q. Confirma el diagnóstico en pacientes con clínica y electrofisiología sugerentes de LEMS. Por sí solo no es determinante (especialmente si hay malignidad). Neurofisiología – Patrón característico. Aumento de la amplitud PA tras estimulación.

Test de ejercicio: (Facilitación) Amplitud PA en reposo disminuido. Aumento tras 10’’ de ejercicio. Estimulación nerviosa repetitiva (RNS): - Alta frecuencia (10-50 Hz). Más sensitivo pero doloroso. Realizar en pacientes con evidencia clínica de LEMS cuando no se puede confirmar con test de ejercicio. - Baja frecuencia (2-3 Hz). Single fiber EMG: Más sensitivo pero menos específico y disponible.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Con trastornos con debilidad muscular progresiva Debilidad muscular proximal progresiva -> Trastorno inflamatorio muscular? Distrofia muscular? * Si los reflejos se conservan. En LEMS se pierden a no ser que se activen por ejercicio. Anormalidades craneales -> Pensar en MG (diferencias clínicas) Alteraciones sensoriales -> Polineuropatía, poliradiculopatía… * En LEMS las alteraciones son puramente motoras

RECAPITULANDO… Implicación extremidades inferiores SÍNDROME DE EATON LAMBERT Debilidad muscular proximal progresiva Implicación extremidades inferiores Alteraciones autonómicas Reflejos disminuidos o ausentes Facilitación post-ejercicio Diagnóstico -> clínica + facilitación + Ac

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO Guanidina Aminopiridinas: 4-aminopiridina 3,4-diaminopiridina Inhibidores de AChE INMUNOLÓGICO Plasmaféresis IgG i.v. Inmunosupresores orales Glucocorticoides Más efectivo: TRATAR LA NEOPLASIA SI EXISTE

Más efectivo: aumentar la liberación. TRATAMIENTO SINTOMÁTICO ACh disponible. Más efectivo: aumentar la liberación. Guanidina – Máximo 1g/día + Piridostigmina Toxicidad: controles hematológicos, hepáticos y renales Aminopiridinas – Bloquean canales K+ Prolongan la despolarización Entrada de calcio Liberación de ACh.

Respuesta limitada a tto sintomático Debilidad muscular marcada Respuesta limitada a tto sintomático INMUNOTERAPIA Plasmaféresis – Beneficio a corto plazo. Protocolo? MG: 5 veces (3-5L cada vez) en 7-14 días. Limitaciones: acceso vascular necesario, disponibilidad del procedimiento, coste. IgG i.v. – No específica. Reduce nº Ac Mejora fuerza muscular Pico a las 2-4 semanas. Reaparición debilidad -> Repetición Bien tolerado.

Glucocorticoides – Prednisona: 1mg/kg/día inicio. Disminuir si mejora (meses). Reducir dosis hasta 20mg/día. Prestar atención a insuficiencia adrenal Inmunosupresores orales – Buena opción coste-efectividad. Práctico. Azatioprina: 50mg c/12h inicio. Aumentar 25-50mg/semana hasta 2-3mg/kg/día. Varias dosis/día reducen efectos gastrointestinales. Micofenolato: En caso de no tolerar azatioprina. LEMS refractario: ciclosporina o IgG i.v.+inmunosupresor oral

ESTRATEGIAS Mejorar la debilidad muscular. Paraneoplásico=No paraneopl. Piridostigmina (30-120mg/6h) sino: + 3,4 DAP (10-25mg/6-8h) ó: + guanidina (5-10mg/kg/día. Máximo 30mg/kg/día. Monitorizar) si refractario: IgG i.v. 2 g/kg en 2-5 días. Repetir en intervalos de 4-12 semanas según síntomas. ó: inmunosupresores orales (prednisona más experiencia y efectos adversos). Reticencia al uso si cáncer. Plasmaferesis

Muchas garcias….