b Talasemia Servicio de Hematología- Oncología Hospital de Pediatría “Prof. Dr. J. P. Garrahan” Buenos Aires Argentina

DEFINICIÓN Síntesis disminuida o ausente de una o más cadenas de globina (b,a,d,g) El tipo de Talasemia dependerá de la o las cadenas afectadas La b Talasemia, sola o asociada a otras variantes estructurales de hemoglobina, es la forma más frecuente de Talasemia. Su control y manejo ocasionan un grave problema de Salud Pública, sobretodo en los países del Tercer Mundo

CLASIFICACIÓN, NOMENCLATURA, RELACIÓN GENOFENOTIPO Clasificación basada en las manifestaciones clínicas: b Talasemia Mayor: forma severa, dependiente de transfusiones, anemia de Cooley b Talasemia Menor: portador asintomático b Talasemia Intermedia: se reserva para describir a un grupo de pacientes cuyas manifestaciones clínicas se encuentran entre b Talasemia Mayor y Talasemia Menor.

CLASIFICACIÓN, NOMENCLATURA, RELACIÓN GENOFENOTIPO Clasificación b Talasemia Menor b Talasemia Menor Hb A2 aumentada b Talasemia Menor Hb A2 normal Morfología típica de Talasemia Sin alteraciones hematológicas “Portadores silentes” b Talasemia Menor Hb F o Hb A2 inusualmente altas b Talasemia con herencia dominante b Talasemia genéticamente no asociada a locus b

b TALASEMIA MAYOR Trastorno de la síntesis de cadenas b, en las cuales la vida sólo puede mante-nerse por transfusiones regulares. Cooley, T B y Lee, P. A Series of Cases of Splenomegaly in Children, with Anemia and Peculiar Bone Changes. Trans Am Pediatric Soc, 37:29-90, 1925. Cooley, T B, Witwer E R, Lee, P. Anemia in Children with Splenomegaly and Peculiar Changes in Bone: Report of Cases. Am J Dis Child, 34:347, 1927.

b TALASEMIA MAYOR DJ Weatherall y JB Clegg (2000) The Thalassaemia Syndromes. Oxford, Blackwell Science Clara diferencia entre pacientes sin / con tratamiento adecuado

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVOLUCIÓN EDAD Y SÍNTOMAS AL DIGNÓSTICO Las cadenas b remplazan a las cadenas g durante los primeros meses de vida Formas severas  1er año de vida 0 3 6 Nac. 3 6

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVOLUCIÓN EDAD Y SÍNTOMAS AL DIGNÓSTICO Kattamis y col. (1975) Promedio 13.1 meses ( 8.1) Cao (1988) Promedio 8.4 meses ( 9.1) transfusión dependientes Promedio 17.4 meses ( 11.8) transfusión no dependientes

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVOLUCIÓN EDAD PRESENTACIÓN Edad (años) Talasemia Mayor Intermedia < 1 62 % 11 % 1 – 2 35 % 30 % > 2 9 % 59 % Total 121 37 Modell, 1984

TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO Mayor Intermedia Clínica Presentación (años) < 2 > 2 Hb (g/dl) < 7 8 - 10 Visceromegalias Severa Moderada - severa

TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO Mayor Intermedia Hematología Hb F (%) > 50 10-50 Hb A2 (%) < 4 > 4

TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO Mayor Intermedia Genético Padres Ambos portadores de b tal Hb A2 aumentada Uno o ambos porta- dores atípicos b tal HbF elevada b tal HbA2 borderline

TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO Mayor Intermedia Molecular Mutación Coherencia a tal PHHF dbTalasemia Polimorf gG XmnI Severa No Leve - Silente Si

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS AL DIAGNÓSTICO Hemoglobina <6 g/dl (6-9) Retardo de crecimiento Palidez progresiva Inapetencia Diarrea Irritabilidad, Sudoración profusa Infecciones Distensión abdominal

DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES Infecciones Leucemias agudas LMC juvenil Anemias diseritropoyéticas Deficiencia de hierro severa Malaria

Destrucción Precursores g a b EXCESO Hb F Desnaturalización Degradación Precursores con sobrevida selectiva Hemólisis Destrucción Precursores eritroides  Hb F en GR Esplenomegalia  Vol. Plasmático Eritropoyesis ineficaz  Afinidad O2 Anemia  Eritropoyetina Transfusión Deformación ósea Déficit fólico Gota “Paciente Consumido” Déficit hormonal Daño hepático Daño cardíaco Expansión MO Sobrecarga Fe

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVOLUCIÓN  DIAGNÓSTICO HEMATOLÓGICO TARDÍO ERROR EN DIAGNÓSTICO FAMILIAR TRATAMIENTO INADECUADO MÚLTIPLES COMPLICACIONES

EVOLUCIÓN SIN TRATAMIENTO ADECUADO Retardo de crecimiento Palidez, tinte ictérico Pigmentación gris-marrón Estado hipermetabólico Musculatura pobre. Genu valgum Pérdida de la grasa corporal. Extremidades delgadas Distensión abdominal (esplenomegalia) Úlceras cutáneas

EVOLUCIÓN SIN TRATAMIENTO ADECUADO Facies particulares Cráneo protuberante Hipertrofia maxilar Exposición de los incisivos superiores Eminencias malares prominentes Depresión del puente nasal Edema palpebral Aspecto mongoloide

EVOLUCIÓN SIN TRATAMIENTO ADECUADO Alteraciones esqueléticas Cráneo  Ribete en cepillo dilatación diploe y crecimiento del hueso subperiostico

EVOLUCIÓN SIN TRATAMIENTO ADECUADO Alteraciones esqueléticas Huesos largos / Manos  Cortical adelgazada con rarefacción porosa

EVOLUCIÓN SIN TRATAMIENTO ADECUADO

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y EVOLUCIÓN  DIAGNÓSTICO HEMATOLÓGICO DEMOSTRAR AMBOS PADRES PORTADORES TRATAMIENTO ADECUADO CRECIMIENTO NORMAL

EVOLUCIÓN CON TRATAMIENTO Tratamiento transfusional sin tratamiento quelante Asintomático 1ra. Década de la vida Complicaciones relacionadas a la sobrecarga de hierro Complicaciones endócrinas Complicaciones hepáticas Complicaciones cardíacas Buen tratamiento quelante Buen crecimiento y desarrollo puberal Madurez sexual

COMPLICACIONES Esplenomegalia Discomfort abdominal Bazo  Hematopoyesis Ineficaz  aumento demanda metabólica Anemia,trombocitopenia,neutropenia Sobrevida acortada GR autólogos Atrapamiento de GRD Expansión del volumen plasmático

COMPLICACIONES Sobrecarga de hierro Whipple y Bradford (1936) detección en autopsias Secundaria a absorción intestinal + transfusiones Modell (1976) 28 g de hierro (11 años) complicaciones hepáticas, cardíacas y endócrinas

COMPLICACIONES Complicaciones Cardíacas Causa de muerte en pacientes con o sin transfusiones Etiología de las Complicaciones Cardíacas Multifactorial Anemia crónica Sobrecarga de hierro Consecuencias de miocarditis, pericarditis, enfermedad pulmonar, otras

COMPLICACIONES CARDÍACAS Anemia  Aumento contractilidad ventrículo izquierdo Aumento gasto cardíaco Hipertrofia ventrículo izquierdo Dilatación ventrículo izquierdo Insuficiencia cadíaca

COMPLICACIONES CARDÍACAS Kremastinos (1996) Predisposición a miocarditis Predisposición a pericarditis Grisaru (1990) Hipertensión pulmonar  sobrecarga VD Hipertensión pulmonar  secundaria a microembolias Wasi (1982) Detección en autopsias Hb E/b Talasemia

COMPLICACIONES CARDÍACAS Anatomía Patología Coloración marrón (herrumbre) miocardio Aumento de peso del órgano Hipertrofia biventricular Dilatación global Pericarditis

COMPLICACIONES CARDÍACAS Anatomía Patológica Contenido de hierro variable (0.9-9.2 mg/g TCS) Distribución de hierro con predominio de zonas Disrupción de fibras de miocardio Fibrosis en grado variable

COMPLICACIONES CARDÍACAS Anatomía Patológica Contenido de hierro variable (0.9-9.2 mg/g TCS) Distribución de hierro con predominio de zonas Disrupción de fibras de miocardio Fibrosis en grado variable

COMPLICACIONES CARDÍACAS Fisiopatología El corazión puede acomodar menor cantidad de hierro que el hígado (menor proteína de depósito) Mayor sensibilidad al daño oxidativo del hierro libre Hierro en miocardio interfiere la función diastólica Relajación inadecuada, despolarización temprana y falla en la contractilidad

COMPLICACIONES CARDÍACAS Fisiopatología Radicales libres  Daño la membrana lisosomal,  Disrupción del sarcolema  Inhibición de la cadena respiratoria mitocondrial La magnitud de la sobrecarga de hierro es el factor más importante en el desarrollo de la enfermedad cardíaca La miocarditis y la enfermedad pulmonar agravan la enfermedad cardíaca inducida por el hierro

COMPLICACIONES CARDÍACAS Clínica Extremadamente variable Pacientes >15 años Regimen con hemoglobinas pre transfusional altas y sin quelación adecuada Hierro hepático >15mg/g TS

COMPLICACIONES CARDÍACAS Descripsión clínica Engle (1964) Primera etapa 10 años, agrandamiento cardíaco progresivo Segunda etapa 11 años pericarditis (no infecciosa), con derrame pericárdico importante Tercera etapa Bloqueo de 1er grado, extrasítoles auricularrres ocasionales y ondas T anormales Cuarta etapa Insuficiencia cardíaca congestiva biventricular con alteraciones graves en la conducción y ritmo. En pacientes con buen tratamiento quelante las alteracions son más sutiles y multifactoriales

COMPLICACIONES CARDÍACAS Diagnóstico Problemático Rx torax ECG,ecocardiograma Holter MRI MRIT2* Tratamiento Quelación intensiva Medicación cardiológica

CONCLUSIÓN Realizar un diagnóstico correcto Consejo genético familiar Tratamiento Multidisciplinario Trabajo conjunto con Asociaciones de Pacientes y Padres

b TALASEMIA INTERMEDIA Anemia moderada, ictericia, esplenomegalia. Nomenclatura: La Malattia di Rietti Greppi Micheli (Bannerman, 1961, Weatherall, 1980) La forma anémica del Trastorno hematológico del Mediterráneo (Chini y col 1949) La microcitosis constitucional (Bianco, 1952) Talasemia Intermedia (Sturgeon, 1955)

b TALASEMIA INTERMEDIA El término es descriptivo de una situación clínica muy amplia caracterizada por: Anemia moderada Hemoglobina 8-10g/dl Anemia severa Esplenomegalia variable a severa. Hiperesplenismo Focos de hematopoyesis extramedular Malformaciones óseas variables. Osteoporosis. Fracturas Crecimiento variable Requerimiento transfusional variable

b TALASEMIA INTERMEDIA Base Molecular La clave es el disbalance entre cadenas a y b que deteremina el daño severo y la muerte de los precursores eritroides. Relación directa entre exceso cadenas alfa y eritropoyesis ineficaz. Por lo tanto: Sintesis subnormal de cadenas b menor disbalance entre cadenas a/b Síntesis aumentada de cadenas g neutralización de cadenas a síntesis disminuida de cadenas a menor disbalance entre cadenas a/b

TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO Mayor Intermedia Clínica Presentación (años) < 2 > 2 Hb (g/dl) < 7 8 - 10 Visceromegalias Severa Moderada - severa

TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO Mayor Intermedia Hematología Hb F (%) > 50 10-50 Hb A2 (%) < 4 > 4

TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO Mayor Intermedia Genético Padres Ambos portadores de b tal Hb A2 aumentada Uno o ambos porta- dores atípicos b tal HbF elevada b tal HbA2 borderline

TALASEMIA AL DIAGNÓSTICO Mayor Intermedia Molecular Mutación Coherencia a tal PHHF dbTalasemia Polimorf gG XmnI Severa No Leve/ Silente SI SI SI SI

b TALASEMIA INTERMEDIA Suplementación de fólico y vitaminas Terapia transfusional Esplenectomía Tratamiento quelante