de Profesionales de Enfermería Biodisponibilidad y Bioequivalencia: Caso INMUNOSUPRESORES. CARLOS BUSTAMANTE ROJAS Químico Médico Farmacoepidemiólogo M.Sc. Director Académico Unidad de Farmacología Clínica Universidad de La Sabana. carlos.bustamante@unisabana.edu.co Leticia, julio 30 de 2010 V Encuentro Nacional de Profesionales de Enfermería en Transplantes

DECLARACION He sido invitado por Novartis Novartis no es una compañía anti-genéricos: Sandoz (marca de genéricos de Novartis) es la segunda compañía de medicamentos genéricos en el mundo Carlos Bustamante Rojas no está en contra de los medicamentos genéricos; su visión es puramente académica y al igual que la gran mayoría de todos Ustedes, defiende la comercialización y utilización de medicamentos genéricos de calidad Los puntos de vista expresados en esta presentación son míos y no necesariamente son respaldados por Novartis

Luego de escuchar esta charla, los asistentes estarán en capacidad de: OBJETIVOS Luego de escuchar esta charla, los asistentes estarán en capacidad de:

Explicar la regulación de los medicamentos genéricos respecto a su proceso de aprobación y a la substitución de genéricos equivalentes. 2. Despejar dudas acerca de la Intercambiabilidad (substitución genérica) de medicamentos. 3. Definir y explicar las palabras clave en el uso de los medicamentos de dosis crítica (“critical dose drugs”). 4. Describir los criterios para determinar la Bioequivalencia y la Equivalencia Terapéutica de todos los medicamentos, incluidos los medicamentos de dosis crítica y los Inmunosupresores.

AGENDA EQUIVALENCIA TERAPEUTICA 2. EL CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD 3. LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA 4. “MEDICAMENTOS DE DOSIS CRITICA” o de “INDICE TERAPEUTICO ESTRECHO” 5. SUSTITUCION GENERICA EN TRASPLANTES

AGENDA EQUIVALENCIA TERAPEUTICA 2. EL CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD 3. LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA 4. “MEDICAMENTOS DE DOSIS CRITICA” o de “INDICE TERAPEUTICO ESTRECHO” 5. SUSTITUCION GENERICA EN TRASPLANTES

 Historia del DESARROLLO de un nuevo fármaco Descubrimiento Fase 0 : Estudios PRE-CLINICOS (Estudios farmacológicos y toxicológicos) Estudios CLINICOS  Fase I Voluntarios SANOS Fase II PACIENTES voluntarios Fase III PACIENTES voluntarios  REGISTRO SANITARIO COMERCIALIZACION NDA ANDA

Requerimientos para una “New Drug Application” (NDA) Versus una “Abbreviated New Drug Application” (ANDA) Medicamento Innovador (NDA) 1. Química 2. Manufactura 3. Controles 4. Etiquetado 5. Ensayos farmacéuticos 6. Estudios Preclínicos/Clínicos 7. Biodisponibilidad Medicamento Genérico (ANDA) 1. Química 2. Manufactura 3. Controles 4. Etiquetado 5. Ensayos farmac. 6. Bioequivalencia

Equivalencia Terapéutica Se considera que dos medicamentos son Equivalentes Terapéuticos (y por tanto, intercambiables) si cumplen con los siguientes criterios: Son Equivalentes Farmacéuticos: Contienen la misma cantidad del mismo principio activo en la misma forma de dosificación. 2. Se espera que tengan el mismo perfil de eficacia y seguridad cuando se administran a pacientes en las indicaciones aprobadas de uso: a. Son Bioequivalentes. b. Son manufacturados en cumplimiento de las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP). “Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability”. Fortieth Report, WHO Technical Report Series, No. 937, Annex 7, Geneva, 2006

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Ahora, el fármaco está disponible para ser absorbido ! C.B.R. Desintegración Disolución Fármaco DISUELTO Ahora, el fármaco está disponible para ser absorbido !

Cp Cmax ABC Tmax

Ka = 0.9 h-1 Liberación normal Ka = 0.1 h-1 Forma RETARD 2 8 12

Equivalentes farmacéuticos FUENTES DE VARIABILIDAD (Innovador vs. Genérico o Genérico1 vs. Genérico2) FUENTES DE VARIABILIDAD Excipientes Tamaño Forma Color Sabor Empaque Fecha de vencimiento Método de fabricación

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BIOEQUIVALENCIA Es la propiedad que muestran algunos medicamentos de presentar un alto grado de similaridad de su Biodisponibilidad, cuando son sometidos a un estudio comparativo.

BIOEQUIVALENCIA “ Dos productos farmacéuticos son bioequivalentes si además de ser equivalentes farmacéuticos , tienen una Biodisponibilidad Comparativa tan similar, que puede esperarse que sus efectos sean esencialmente los mismos” (FDA, EMEA, INVIMA-Resolución 1400 del Ministerio de Salud)

Estudios de BIODISPONIBILIDAD y BIOEQUIVALENCIA NORMAS INTERNACIONALES FDA: Guidance for industry. October 2000 1st revision: march 2003 EMEA: Note for guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence. London,2001 ICH: Normas de GCP. 1997 NORMAS NACIONALES Resolución 1400 del Ministerio de Salud (24 de agosto de 2001)

Estándares corrientes para demostrar BIOEQUIVALENCIA: ABC(IC 90%): 80 - 125% Cmax (IC 90%): 80 - 125% FDA (USP) EMEA (CPMP) INVIMA

(SUPRABIODISPONIBLE) (INFRABIODISPONIBLE) GENERICO 2 F = 1.4 GENERICO 2 F = 1.4 BIOINEQUIVALENTE (SUPRABIODISPONIBLE) INNOVADOR F = 1.0 GENERICO 1 F = 0.9 GENERICO 1 F = 0.9 BIOEQUIVALENTE GENERICO 3 F = 0.6 GENERICO 3 F = 0.6 BIOINEQUIVALENTE (INFRABIODISPONIBLE)

demostrar bioequivalencia SIGNIFICA demostrar que: “ no existen diferencias estadísticamente significativas en relación con la BIODISPONIBILIDAD cuando se administran a la misma dosis y se evalúan bajo condiciones experimentales similares” FDA. Guidance for industry. October 2000, p. 4

cuál es la importancia clínica de la y.... cuál es la importancia clínica de la BIOEQUIVALENCIA?

VENTANA TERAPÉUTICA Concentración Mínima Tóxica Concentración Mínima Efectiva

CMT F = 100% CME

Sustitución Genérica de la prescripción (Intercambiabilidad de medicamentos) Ética Segura Efectiva

SUBSTITUCION POR UN MEDICAMENTO CMT CME OPCION 1 SUBSTITUCION POR UN MEDICAMENTO BIOEQUIVALENTE (GENERICO 1) F = 0.80-1.25

SUBSTITUCION POR UN MEDICAMENTO BIOINEQUIVALENTE – SUPRABIODISPONIBLE CMT CME OPCION 2 SUBSTITUCION POR UN MEDICAMENTO BIOINEQUIVALENTE – SUPRABIODISPONIBLE (GENERICO 2) F > 1.25

SUBSTITUCION POR UN MEDICAMENTO BIOINEQUIVALENTE – INFRABIODISPONIBLE CMT CME OPCION 3 SUBSTITUCION POR UN MEDICAMENTO BIOINEQUIVALENTE – INFRABIODISPONIBLE (GENERICO 3) F < 0.80

Las LIMITACIONES de los estudios de Bioequivalencia

Limitaciones del criterio de Bioequivalencia “Es ampliamente reconocido que los criterios de Bioequivalencia del CPMP y de la FDA son insuficientes para los medicamentos de escaso margen terapéutico.” British Journal of Renal Medicine, 2004, Volume 9 (2)

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Los NTI (Narrow Therapeutic Index): “ son aquellos medicamentos en los que un pequeño cambio en su Cp puede llevar a grandes cambios en su respuesta farmacodinámica.” Vásquez EM, Am J Health Syst Pharm 1999; 56: 615-621 A narrow therapeutic window is one of the criteria for a ‘Critical Dose Drug’. ciclosporin also meets all the other criteria, as shown on this slide. Many of the characteristics of a Critical Dose Drug mean that choice of formulation is a significant clinical decision, for example: Even slight changes in ciclosporin exposure can adversely affect outcome (e.g. risk of graft loss or nephrotoxicity) Pharmacokinetics vary widely between patients, so that a mean pharmacokinetic value can ‘mask’ wide differences Bioavailability of ciclosporin (i.e. extent of exposure) varies according to the formulation chosen. We will see examples of this in later slides

Medicamentos de Dosis Crítica (NTI) (CICLOSPORINA, EVEROLIMUS, IMATINIB, MICOFENOLATO MOFETILO) Escasa Ventana Terapéutica  Indicados en pacientes/condiciones críticas  trasplantes Graves consecuencias de dosis sub- o  ej: fallo terapéutico supra-óptimas nefrotoxicidad Amplia variabilidad farmacocinética  Rango de BD intra e inter-individual entre 2-89% Absorción errática o limitada  bilis-dependiente /lenta Necesidad de monitoreo de niveles Cp  Biodisponibilidad/Disolución dependientes  de la formulación Dosificación por peso corporal o por  superficie corporal A narrow therapeutic window is one of the criteria for a ‘Critical Dose Drug’. ciclosporin also meets all the other criteria, as shown on this slide. Many of the characteristics of a Critical Dose Drug mean that choice of formulation is a significant clinical decision, for example: Even slight changes in ciclosporin exposure can adversely affect outcome (e.g. risk of graft loss or nephrotoxicity) Pharmacokinetics vary widely between patients, so that a mean pharmacokinetic value can ‘mask’ wide differences Bioavailability of ciclosporin (i.e. extent of exposure) varies according to the formulation chosen. We will see examples of this in later slides

Biodisponibilidad y alimentos Pequeños cambios en el método de administración pueden afectar la Biodisponibilidad. Se requiere un cuidadoso análisis de los datos de biodisponibilidad para su licenciamiento. Ejemplo: Retiro de la primera formulación genérica del UK en 1999: Sangstat’s SangCya fué retirado despues de la licencia porque no era bioequivalente a Neoral cuando se mezcla con jugo de manzana Esto no fue detectado por los ensayos estandar de Bioequivalencia Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) 2001; CPMP/EWP/QWP/1401/98

Neoral® vs. Neoral® - con jugo de frutas Kovarik JM et al Clin Transplant. 2002 Aug;16(4):306-9.

Diferencias visuales Ciclosporin en agua Cicloral® Hexal Neoral® Sandimmun®

Porqué son importantes esas diferencias?

1. Pueden requerir un cambio en la dosis. 2. Puede incrementarse el riesgo de rechazo (agudo/crónico). 3. Puede reducir la sobrevida del injerto. 4. Potencial variabilidad en la Biodisponibilidad.

Puede incrementarse el riesgo de Rechazo agudo 39% p<0.05 Incidencia de rechazo agudo probado por biopsia a los 6 meses (% pacientes) 25% Gengraf (n=88) Neoral® (n=100) Incidencia de rechazo agudo significativamente más alta con la formulación genérica de ciclosporina comparada con Neoral® Taber TJ et al. American Transplant Congress 30 May – 5 June 2003, Washington DC. Abstract 1211

Puede reducir la sobrevida del injerto 100 90 80 70 60 50 Sobrevida del injerto (%) Tiempo post-trasplante (meses) Neoral® (n=16 801) Generic CyA (n=397) p<0.01 10% disminución Los datos sugieren que el uso de genéricos produce una reducción del 10% en la sobrevida del injerto. Collaborative Transplant Study Newsletter 1, March 1, 2001. disponible en: http://www.ctstransplant.org/pages/literature/newsletters/2001/gif/2001-1.htm. Accessed 6/28/01

Potencial variabilidad en la Biodisponibilidad Generico A B C D Tiempo Niveles plasmáticos Posibilidad de que un paciente sea dispensado con un genérico diferente cada vez

AGENDA EQUIVALENCIA TERAPEUTICA 2. EL CONCEPTO DE BIODISPONIBILIDAD 3. LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA 4. “MEDICAMENTOS DE DOSIS CRITICA” o de “INDICE TERAPEUTICO ESTRECHO” 5. SUSTITUCION GENERICA EN TRASPLANTES

(American Pharmaceutical Association) APhA (American Pharmaceutical Association) Panel multidisciplinario de expertos convocado para ayudar a los profesionales de la salud en la toma de decisiones en relación con el uso y sustitución de medicamentos de dosis crítica. Substitution of Critical Dose Drugs: Issues, Analysis, and Decision Making. American Pharmaceutical Association, The National Professional Society of Pharmacists. 2000: 1-17

2000: 1-17

Advertencias del British National Formulary para la Ciclosporina “ Debido a diferencias en la biodisponibilidad, la marca a ser dispensada deberá ser especificada por el prescriptor.” BNF 41, Marzo 2001, p 413.

Eficacia y Seguridad de la Prescripción en Trasplantes (ESPRIT) Cambios en la formulación de ciclosporina pueden llevar a riesgos de rechazo del trasplante, pérdida del mismo o toxicidad por el medicamento. Formulaciones diferentes de ciclosporina no son intercambiables sin supervisión y monitoreo. Cyclosporin will have to be prescribed by brand name in order to adhere to this BNF recommendation Unplanned or accidental conversion of transplant patients from one cyclosporin formulation to another may lead to unnecessary risk of graft rejection, graft loss or complications associated with drug toxicity Different cyclosporin preparations are not necessarily interchangeable without strict supervision and monitoring ESPRIT (Efficacy and Safety of PRescribing In Transplantation) advisory panel. ESPRIT recommendations for the prescribing of cyclosporin (CsA) in specialist, tertiary care, and secondary care centres. London, January 2000.

National Kidney Foundation (NKF) Conference En abril de 1998: “Drug Substitution in Transplantation” Participantes: panel multidisciplinario de pacientes y prestadores de servicio de trasplantes. Objetivo: Aclarar dudas a la comunidad de pacientes trasplantados acerca de la insuficiencia en los criterios de bioequivalencia y formulación de recomendaciones para hacer una correcta sustitución genérica de los medicamentos de dosis crítica. Sabatini S et al. Am J Kidney Dis. 1999;33:389-397

Sabatini S et al. Am J Kidney Dis. 1999;33:389-397

NKF White Paper Recomendaciones para el uso de inmunosupresores genéricos No se debería practicar la sustitución genérica de medicamentos de dosis crítica sin la aprobación del paciente y del equipo médico. Los pacientes deberán advertir al equipo de cuidado médico cuando se practique la sustitución. Los eventos adversos deberán ser reportados y documentados. No substitution of a critical-dose drug should be performed by a pharmacist without notification of and approval from the physician or patient Patients should alert the transplant team when unexpected substitution occurs A unique appearance of all medications should be required by the FDA in order to help patients distinguish among drug products Adverse events related to either innovator or generic drugs should be reported and documented in the patient’s records Sabatini S et al. Am J Kidney Dis. 1999;33:389-397

NKF White Paper Recomendaciones para el uso de inmunosupresores genéricos Los médicos deberan obtener información acerca de datos de Bioequivalencia. Las entidades de salud deberían educar a los pacientes en relación con los medicamentos genéricos. Los pacientes deberán ser monitoreados cuando se les practique la sustitución genérica. Physicians should seek information about the bioequivalence data for the agents they prescribe Healthcare providers should educate the patient about generic drugs When informed physicians are concerned about maintenance of consistent drug regimens or about bioequivalence of generic drugs, they should exercise their option to request that substitution not be made Physicians should consider instituting appropriate monitoring (including blood levels if necessary) whenever patients are switched Sabatini S et al. Am J Kidney Dis. 1999;33:389-397

CONCLUSIONES

1. Los ensayos de Bioequivalencia tienen importantes limitaciones en la práctica clínica: Bioequivalencia no significa equivalencia terapéutica. At this point, we’ll summarise the core campaign data. We have shown: Cyclosporin is a critical dose drug. It is important to keep patients within their individual therapeutic window to minimise the risk of underexposure or overexposure, each of which has significant clinical implications Bioequivalence testing has some key limitations, notably no requirement for: evidence of therapeutic equivalence; testing in transplant patients or subpopulations; extended evaluation over time; or testing of factors such as food that can affect absorption of cyclosporin ‘Bioequivalent’ formulations may result in significantly different cyclosporin absorption from Neoral®. Some individuals may exceed the ‘80-125%’ criteria. Also, food can have a major impact on comparative absorption There is clear evidence that choice of cyclosporin formulation can affect clinical outcome

2. Las formulaciones genéricas de farmacos de margen terapeutico estrecho (Ciclosporina, Imatinib, Micofenolato mofetilo, etc.) que han cumplido con criterios de bioequivalencia, pueden no ser equivalentes terapéuticos con el innovador en algunas situaciones clínicas. At this point, we’ll summarise the core campaign data. We have shown: Cyclosporin is a critical dose drug. It is important to keep patients within their individual therapeutic window to minimise the risk of underexposure or overexposure, each of which has significant clinical implications Bioequivalence testing has some key limitations, notably no requirement for: evidence of therapeutic equivalence; testing in transplant patients or subpopulations; extended evaluation over time; or testing of factors such as food that can affect absorption of cyclosporin ‘Bioequivalent’ formulations may result in significantly different cyclosporin absorption from Neoral®. Some individuals may exceed the ‘80-125%’ criteria. Also, food can have a major impact on comparative absorption There is clear evidence that choice of cyclosporin formulation can affect clinical outcome

3. La escogencia de una determinada formulación genérica de estos fármacos puede afectar de una manera importante los desenlaces clínicos. At this point, we’ll summarise the core campaign data. We have shown: Cyclosporin is a critical dose drug. It is important to keep patients within their individual therapeutic window to minimise the risk of underexposure or overexposure, each of which has significant clinical implications Bioequivalence testing has some key limitations, notably no requirement for: evidence of therapeutic equivalence; testing in transplant patients or subpopulations; extended evaluation over time; or testing of factors such as food that can affect absorption of cyclosporin ‘Bioequivalent’ formulations may result in significantly different cyclosporin absorption from Neoral®. Some individuals may exceed the ‘80-125%’ criteria. Also, food can have a major impact on comparative absorption There is clear evidence that choice of cyclosporin formulation can affect clinical outcome

GRACIAS POR SU ATENCION carlos.bustamante@unisabana.edu.co